抗骨质疏松药物的研究进展

骨质疏松(osteoporosis)是一种最为常见的代谢性骨病,主要表现为骨量减少、骨组织微结构破坏从而导致骨痛、骨脆性及骨折危险性增加。目前临床常用抗骨质疏松药物可分为骨吸收抑制剂、骨形成剌激剂及骨矿化药物。选择性雌激素受体调节剂（SERMs)作为一种新型骨吸收抑制剂,于骨骼系统表现为雌激素激动剂作用,于乳腺等组织表现为雌激素拮抗剂作用,从而不增加致癌风险。骨保护素（OPG)及抗RANKL单克隆抗体可与核因子KB受体活化因子（RANK)竞争结合其配体 (RANKL),从而抑制破骨细胞骨重吸收作用。C-src激酶抑制剂可阻断破骨细胞的细胞内信号转导通路从而不能形成完整的细胞骨架,氯离子通道阻滞剂可破坏破骨细胞骨吸收酸性微环境,αVβ3整合素抗体及其受体拮抗剂可减弱破骨细胞与骨组织粘附,组织蛋白酶K抑制剂可减少骨胶原裂解,从而均有待于成为新一代骨吸收抑制剂。新型骨形成剌激剂主要包括PTH 片段制剂、钙离子敏感受体激动剂、骨硬化蛋白中和抗体、他汀类药物等。其中钙离子敏感受体激动剂于成骨细胞可通过促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路来促进成骨细胞的骨形成作用,于破骨细胞可能通过RANKL信号通路以诱导破骨细胞凋亡。骨硬化蛋白中和抗体可抑制骨硬化蛋白与低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP)5/6结合,从而保证Wnt信号通路在骨形成及重建中发挥作用。他汀类药物则通过增强机体内骨形态发生蛋白-2基因表达以增加骨强度,减少骨折发生。本文就目前新型骨吸收抑制剂及新型骨形成剌激剂的研究进展作一综述。     

单味中药及其有效成分组织蛋白酶K抑制剂研究进展

组织蛋白酶K(Cathepsin K,CTSK)属于半胱氨酸蛋白酶,是抗骨质疏松药物研发的重要靶点,在破骨细胞中特异性高表达,对降解骨胶原基质至关重要。与临床常用的抑制骨吸收药物相比,CTSK抑制剂具有在不影响骨形成的情况下有效减少骨吸收的优点。迄今为止,CTSK抑制剂的研发均因安全性不足而失败,原因是对皮肤和血管系统等非骨组织造成副作用。传统中药富含抑制骨吸收的活性物质,一些文献表明中药来源的CTSK抑制剂抗骨质疏松作用明显,且没有明显的不良反应。笔者拟综述近10年中药来源的CTSK抑制剂的研究进展,资料主要来源于中国知网、万方和Web of Science数据库,为开发中药CTSK抑制剂和治疗CTSK相关疾病提供参考。     

双磷酸盐的实验研究与临床应用

骨吸收抑制剂双磷酸盐均含两个磷酸盐基团,与一个碳原子结合,形成“P-C-P”结构。双磷酸盐是天然焦磷酸盐复合物的类似物,性质稳定,这是其既有细胞外,又有细胞内作用的原因。双磷酸盐可吸附于骨盐,从而抑制骨吸收。 早先,人们认为双磷酸盐的作用是对羟     

骨质疏松症防治药物的研究进展

随着世界人口逐渐老龄化,骨质疏松症发病率也呈上升趋势,成为威胁中老年人健康的慢性病之一,是目前越来越被关注的公众健康问题.近来其药物治疗进展迅速,本文分别就骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、兼有抑制骨吸收和促进骨形成药物、骨矿化作用的药物和中药,尤其对新近研发的药物在预防和治疗骨质疏松症中的作用进行介绍.     

骨质疏松症的药物治疗

骨质疏松症是一种无声的流行病（silect epidemic disease），常易致骨折而严重危害人们的健康，对该病的防治是医疗界普遍关注的问题。目前，治疗骨质疏松症的药物可分为骨吸收抑制剂、骨形成刺激剂和骨矿化促进剂等三类。现就国内外有关该病的常用的药物治疗作一综述。     

骨质疏松症药物治疗的进展

随着人类寿命延长和老龄化社会的到来，骨质疏松症已成为影响老年人，尤其是老年妇女生活质量的一种多发病。通过查阅国内外近期文献，除了钙剂和维生素D已列为骨营养补充剂，笔者对现有和在研的常用于骨质疏松症的治疗药物进行了综述，包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐、降钙素、抗RANK配体单克隆抗体、组织蛋白酶k抑制剂等骨吸收抑制剂，氟制剂、甲状旁腺激素等骨形成促进剂，以及锶盐等解偶联剂。     

骨吸收机制的探讨

调节骨代谢的因素很多，如激素，生长因子，血液及营养等，其作用主要是通过两种细胞，即成骨细胞和破骨细胞来实现。成骨细胞主要参与骨骼形成及生长，破骨细胞主要与骨吸收有关，但它们的作用又相互依赖不可分割。本文从分子角度分析骨吸收过程，以探讨骨吸收的可能机制。     

他汀类药物防治骨质疏松症

骨质疏松症是以减少骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易于发生骨折。目前防治骨质疏松症的药物主要有骨吸收抑制剂(包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、双膦酸盐、钙剂、维生素D及其衍生物等)和骨形成刺激剂(包括氟化物、小剂量的甲状旁     

白细胞介素-6在骨吸收中的作用及其调控

白细胞介素－６在骨吸收中的作用及其调控童安莉，陈璐璐骨不断地进行着旧骨的吸收和新骨的形成的骨转化过程。首先，破骨细胞被激活，粘附于骨表面，通过分泌酸和蛋白酶，使骨质溶解、吸收；继而成骨细胞被吸引到吸收陷窝形成新骨，骨吸收和骨形成相互偶联，处于动态平衡...     

组织蛋白酶K与骨质疏松的研究进展

骨质疏松是以骨量减少，骨组织显微结构退化（松质骨骨小梁变细、断裂、数量减少，皮质骨多孔、变薄）为特征，以致骨的脆性增高及骨折危险性明显增加的一种全身性疾病。骨量的丢失是由于骨吸收对骨的破坏作用超过了骨形成，由此造成骨破坏活动绝对或相对增加，从而破坏了骨重建的动态平衡过程。组织蛋白酶K是一种半胱氨酸蛋白酶，当破骨细胞施行骨吸收时会大量表达，该酶具有分解多种骨基质的作用：     

白细胞介素─1刺激骨吸收的体外实验研究

作者采用新生纯系小鼠颅骨体外培养模型，综合利用钙转换率和组织形态学观察等指标，客观地评价了白细胞介素－１（ＩＬ－１）调节骨吸收的作用。结果表明，ＩＬ－１具有强烈的刺激骨吸收的活性，其两种不同形式ＩＬ－１α和ＩＬ－１β的活性接近。２００～４０００ｎｇ／ｍｌ的白细胞介素－１受体拮抗剂（ＩＬ－ｌｒａ）能完全阻断２０ｎｇ／ｍｌＩＬ－１α刺激骨吸收的作用，即使是在加入ＩＬ－１α４小时后，再加入ＩＬ－ｌｒａ同样能阻断ＩＬ－１α诱导的骨吸收作用。此外发现，ＩＬ－１在其作用最初２４小时内，未能增加培养颅骨骨吸收活性；培养７２小时后组织学观察颅骨破骨细胞数量增多。揭示ＩＬ－１刺激骨吸收的作用机制是：刺激破骨细胞前体增殖分化成熟，增加破骨细胞数量，而对成熟破骨细胞缺乏直接作用。     

骨吸收分子酶学机制进展

骨吸收是骨代谢的重要过程，在骨塑形和改建，机体钙磷代谢调节，骨生物材料降解，人工关节松动，肿瘤及炎症性骨破坏过程中起重要作用，并与一些骨代谢疾病如骨骨质疏症的发生密切相关。本文综述了近年来骨吸收分子机其酶学研究进展，阐述了这方面研究意义和展望。     

甲旁亢的药物治疗

甲旁亢的药物治疗天津医科大学总医院内分泌科（３０００５２）邝晨钟邱明才甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素（ＰＴＨ）是调节人体钙磷平衡的主要激素之一。它有激活骨再建的作用，使骨吸收和骨形成过程均活跃；在骨吸收过程中骨盐溶解，释放出钙和磷；ＰＴＨ促进肾回吸收钙，...     

类胰岛素生长因子对骨代谢的调节作用

骨是有生命的组织，其吸收与形成的骨转化过程周而复始贯穿于人或动物的生命全过程。简单的讲，骨吸收是破骨细胞活性增强或数量增加的结果，继而发生的骨形成则由成骨细胞完成。这种破骨细胞的骨吸收与成骨细胞的骨形成作用是一种偶联关系。研究证实，幼年及青壮年时期成骨活动占优势，表现出随增龄而骨骼长度与重量增加。成年后，女性约40岁、男性约50岁起逐渐出现破骨活动占优势的现象，表现为虽无明显骨骼大体结构的变化，但骨量减少，骨密度明显减低及骨显微结构受损(骨小粱变细小或连续性中断)。     

降钙素对大鼠骨关节炎关节软骨和软骨下骨的影响

目的 观察骨吸收抑制剂降钙素对大鼠前交叉韧带切断术后膝关节软骨和软骨下骨的影响,探讨软骨下骨在骨关节炎发病中的作用.方法 建立大鼠右膝前交叉韧带切断的骨关节炎模型,术后第二天隔日皮下注射降钙素,模型组和Sham 组注射等量的生理盐水,持续6 w,并于术后10 w取材.切片后作甲苯胺蓝染色和Ⅱ型胶原免疫组化染色,并测量平均灰度值,用于评估关节软骨中蛋白多糖和Ⅱ型胶原的含量,行HE染色用于软骨下骨组织形态计量分析.结果 甲苯胺蓝、Ⅱ型胶原免疫组化染色平均灰度值和骨组织形态计量学参数测量显示与Sham 组相比模型组关节软骨中蛋白多糖和Ⅱ型胶原丢失,软骨下骨骨形成增加,骨质硬化.早期皮下注射降钙素可抑制大鼠骨关节炎后期软骨下骨骨形成的增加,减少关节软骨中蛋白多糖和Ⅱ型胶原的丢失.结论 软骨下骨在骨关节炎发病中发挥重要作用,骨吸收抑制剂降钙素可作为治疗骨关节炎的有潜力的药物.     

阿伦膦酸钠对骨髓生成破骨细胞及骨吸收作用的影响

[目的]研究阿伦膦酸钠对体外培养的小鼠骨髓生成破骨细胞及其骨吸收作用的影响。[方法]收集小鼠骨髓细胞于含有10^-8mol／L的1，25二羟基维生素D3[1，25-（OH）2D3]的α-MEM完全培养基中体外培养，设置不同浓度的阿伦膦酸钠给药，并于培养的第6、9、12d观察记录抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acidphosphatase，TRAP）阳性多核巨细胞[破骨样细胞（osteoclast-like cell，OLC）]生成数，反映破骨细胞生成情况。记数培养12d骨磨片上骨吸收陷窝数及吸收面积，反映骨吸收情况。[结果]随着阿伦膦酸钠浓度的增高，TRAP阳性的细胞数减少，骨吸收陷窝数及面积均减少。[结论]阿伦膦酸钠可抑制骨髓细胞体外培养中破骨样细胞的形成，体外可抑制破骨细胞骨吸收作用。     

辛伐他汀对PTHrP诱导的破骨细胞性骨吸收及小鼠颅盖骨代谢的影响

[目的]探讨辛伐他汀对体外甲状旁腺素相关肽（PTHrP）诱导小鼠的破骨细胞骨吸收功能的作用及其小鼠骨代谢的影响。[方法]采用PTHrP诱导小鼠骨髓细胞培养破骨细胞和小鼠颅盖骨培养体系，检测辛伐他汀作用8d后破骨细胞骨吸收陷窝和培养上清钙的变化；检测小鼠颅盖骨培养上清碱性磷酸酶和钙含量，组织学观察小鼠颅盖骨形态学变化。[结果]辛伐他汀体外可明显抑制PTHrP诱导小鼠的破骨细胞骨吸收陷窝的形成及培养上清钙的释放，辛伐他汀体外可增强小鼠颅盖骨培养上清碱性磷酸酶的活性，组织学观察到辛伐他汀使小鼠颅盖骨矿化增强。[结论]辛伐他汀体外不仅可促进小鼠颅盖骨的成骨活性，并且可明显抑制PTHrP诱导小鼠的破骨细胞骨吸收功能，对骨吸收性疾病有着重要的防治作用。     

肿瘤坏死因子-α调控骨质疏松症作用机制研究

成骨细胞(osteoblast, OB)与破骨细胞(osteoclast, OC)动态平衡调控着骨重塑稳态,其平衡被打破将介导系列骨疾病发生与发展,如骨质疏松症(osteoporosis, OP)、类风湿关节炎(RA)和骨硬化症等。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)是一种由活化的巨噬细胞/单核细胞产生的炎性细胞因子,是骨吸收增强剂和骨形成抑制剂,可调控骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stemcells, BMSCs)、OB和OC相关信号通路、蛋白及基因表达而减弱BMSCs成骨分化、抑制OB矿化和促进OC活化、增殖与成熟,导致骨形成和吸收之间动态失衡扰乱骨重建而促进OP的进展。因此,笔者通过查阅国内外相关文献资料总结TNF-α在OP中的相关作用机制以期为进一步临床研究提供一定理论依据。     

Tibolone和骨骼

骨组织时刻都在进行骨重建。首先是破骨细胞形成吸收陷窝，然后由成骨细胞分泌新的骨基质填补吸收陷窝。在年轻的成年人，骨吸收和骨形成保持平衡，骨量维持恒定。绝经早期，骨丢失速度加快，可达到3～6%／a．这是由于骨吸收增加，而骨形成代偿不足所致，其原因在于雌激素缺乏。在老年男性和女性，骨吸收常有加强，而骨形成不平衡，导致每年丢失骨量约0．5％。     

应用胃蛋白酶消化的牛腱胶原作为骨形态发生蛋白的缓释载体（动物…

胃蛋白酶消化牛腱胶原的提取纯化以及作为ＢＭＰ的载体复合后注射入小鼠肌肉，术后７天组织学检查可见异位成骨，并有新生血管，胶原部分吸收。２８天时软骨被吸收并被有红骨髓的正常骨组织替代，大部分胶原被吸收，未见排斥反应，钙含量测定显示成骨量大于单纯植入ＢＭＰ组。单纯注射胶原组未见成骨。实验结果表明牛腿胶原经胃蛋白酶消化等提取纯化处理后，抗原性很弱，对部分纯化的ＢＭＰ有助溶助悬作用，吸收快，利于成骨，是ＢＭ