应用非线性混合效应模型法考察儿童疾病因素对环孢素药动学的影响

目的:考察疾病因素对于环孢素A(CsA)在儿童体内药动学的影响,促进个体化用药。方法:收集150例包括再生障碍性贫血(AA)、嗜血细胞综合征(HPS)和难治性肾病综合征(RNS)不同病种患儿的CsA血药浓度数据和临床资料。采用非线性混合效应模型法考察疾病种类因素对于CsA药动学的影响。采用Bayesian最大后验概率法获取并比较CsA在不同病种患者中药动学参数的差异。用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(bootstrap)、直观预测检验法(VPC)、正态化预测分布误差(NPDE)对最终模型的预测性能进行验证。结果:最终模型药动学参数的群体典型值分别为:吸收速率常数(k_a)1.22 h^-1,吸收时滞时间(T_lag)0.45 h,表观分布容积(V_d)218.18 L,口服清除率(CL)14.45 L·h^-1。拟合优度、自举验证、VPC和NPDE结果表明最终模型稳定,预测结果可靠。模型结构显示只有患者的体质量和AST值是影响CsA清除率的显著性因素。CsA在AA、HPS和RNS患者中的药动学参数差异无显著性(P>0.05)。结论:本研究成功获取了CsA在儿童AA、HPS和RNS患者中的药动学参数,上述疾病因素不会显著影响CsA在儿童体内的药动学过程。     

肾移植患者西罗莫司的群体药动学研究

目的:建立中国肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,为实施个体化用药提供理论支持。方法:选择47名肾移植术后采用西罗莫司+泼尼松+环孢素或他克莫司或霉酚酸酯(MMF)三联免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集47名患者服药后的101个西罗莫司稳态血药浓度及相应的试验室检查数据,运用Winnonmix药动学软件,采用非线性混合效应模型(NONMEM)分析体重、年龄、性别、给药剂量、合并用药、肌酐清除率等对药动学参数的影响。最终模型的验证采用Jackknife法进行内部验证。结果:西罗莫司符合无滞后时间的一级消除动力学一室模型。固定效应结果量子,合用MMF和体重可影响药物清除率。最终模型公式为:CL/F(L·h-1)=11.01×0.14MMF+0.089×W。CL/F和Vd/F的群体典型值分别是11.01L·h-1和3616L,个体间变异分别为62.82%和85.07%。观测值和预测值间的残差(SD)和相关系数(r)分别是1.0ng·mL-1和0.94。结论:所建立的群体药动学模型能较好地估算服用西罗莫司的肾移植患者的个体及群体药动学参数,对指导临床个体化用药具有重要意义。     

喹硫平在中国精神分裂症及情感性障碍患者中的群体药代动力学研究

目的：用非线性混合效应模型（NONMEM）方法建立喹硫平在中国精神分裂症及情感性障碍患者中的群体药代动力学（PPK）模型并研究其影响因素。方法：回顾性收集304例患者的485份血药浓度数据及临床资料,血药浓度为临床常规监测采集的稳态谷浓度。采用NONMEM 软件建立中国精神分裂症及情感性障碍患者的群体药代动力学模型,并考察生理指标以及实验室指标等对喹硫平药代动力学参数的影响。采用拟合优度诊断图、自举法（bootstrap）和正态化预测分布误差法（NPDE）进行模型评估。结果：最终模型中喹硫平的表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）的群体典型值分别为 83 L·h-1和 1350 L。协变量分析结果显示年龄对喹硫平的CL/F具有显著性影响,建立的最终模型CL/F参数公式如下：CL/F（L·h-1）= 83 × (AGE /43.1)-0.301。CL/F的个体间变异和残差变异分别为20.8%和11.1%。结论：本研究为首次在中国精神分裂症及情感性障碍患者中开展的喹硫平的群体药代动力学研究,模型验证显示最终模型具有较好的稳定性和可靠性,可为其临床个体化给药提供参考依据。     

中国健康受试者口服法罗培南钠片的群体药代动力学

目的:建立中国健康受试者口服法罗培南钠片的群体药代动力学(PPK)模型,研究法罗培南在中国健康人体内的药动学特点,评价法罗培南药动学的影响因素。方法:基于两个临床研究中心的健康受试者的临床研究资料,利用Phoenix NLME软件建立法罗培南的群体药代动力学模型,并用VPC验证法和自举法进行验证。结果:法罗培南在健康志愿者体内的药代动力学符合有滞后时间的一级消除动力学一房室模型,个体间变异符合指数模型。法罗培南清除率(CL/F)和分布容积(V/F)的群体典型值分别为650.68mL·h-1·kg-1和594.24mL/kg。结论:饮食、性别对法罗培南的群体药代动力学参数有显著影响。所建立的PPK模型可以较好地估算服用法罗培南的的个体及群体药动学参数,为指导临床合理用药提供药动学参考。     

中国健康人群口服米格列奈钙片的群体药动学研究

摘 要 目的：通过建立米格列奈在健康人群体内群体药动学模型（PPK）,探究米格列奈在中国健康人体内的药动学特点,评价米格列奈的临床药动学影响因素。方法: 收集22名健康受试者的临床资料,进行单剂量给药试验,受试者口服米格列奈钙片10 mg后,利用LC MS/MS法测定米格列奈血药浓度,用非线性混合效应模型 ( NONMEM) 程序中的条件一级评估算法(FOCE) 对数据进行分析,定量评价人口统计学指标、生化指标等固定效应因素对药动学参数的影响,建立米格列奈群体药动学模型,并用Bootstrap和VPC法验证。结果:米格列奈在健康人体内药动学可用一室模型描述,个体间变异符合指数模型。米格列奈最终的群体药动学参数 CL/F、表观分布容积( V/F ) 和吸收常数(Ka )的群体典型值分别为2.4 L·h^-1( 24% )、9.82 L( 4% ) 和6.46h^-1 (14% )。肌酐清除率（Ccr）因素对 CL/F 有显著影响,丙氨酸氨基转移酶（ALT）因素对 Ka 有显著影响。结论:肌酐清除率CCr和丙氨酸氨基转移酶ALT对米格列奈的群体药动学参数有显著影响。所建立的PPK模型可以较好地估算服用米格列奈的个体及群体药动学参数,为指导临床合理用药提供药动学参考。     

异基因造血干细胞移植术后患者静脉用环孢素A群体药动学研究

目的：研究并建立环孢素A（cyclosporine,CsA）静脉持续滴注方式在中国异基因造血干细胞移植术后患者中的群体药动学模型,为临床制定个体化给药方案提供依据。方法：回顾性统计了62例行异基因造血干细胞移植术的患者CsA静脉持续滴注期间的血药浓度监测结果共571例次,同时收集患者的人口学资料、临床指标及合并用药等,运用非线性混合效应模型程序建立群体药动学模型。结果：红细胞压积、术后时间以及唑类抗真菌药物的使用是影响清除率的主要协变量。最终模型为CL=θ₁·θ₂^（POD/15）·θ₃^{（HCT/0.26）}·θ₄^ⅠNHⅠ,V=θ₅。CsA清除率（CL）和分布容积（V）的群体典型值分别为28.4 L·h^-1,586.7 L,个体间变异分别为15.8%,52.3%,个体内变异系数为16.2%。Bootstrap法验证模型有效稳定,外部验证结果模型预测值与观察值有较好的相关性。贝叶斯反馈法计算患者CsA的AUC_0-24值为5.17±1.19（2.58~9.94）g·L^-1·h。结论：本研究建立的群体药动学模型可用于异基因造血干细胞移植术后患者CsA的血药浓度预测及个体参数的估算,为个体化治疗提供有效依据。     

成人肝移植术后他克莫司群体药动学研究

目的：应用非线性混和效应模型考察中国肝移植患者他克莫司群体药动学特征。方法：回顾收集天津市第一中心医院成人肝移患者57例,1 094个他克莫司谷浓度点,验证组患者10例,183个谷浓度点。采用一房室模型,分析处理数据,采用NPDE、Bootstrap和外部验证的方法对模型进行评估。结果：最终模型显示血红蛋白（HGB）和术后时间（POD）为影响清除率的主要因素。药动学参数的群体典型值：清除率（CL/F）估算值为19.8 L·h^-1,表观分布容积估算值为597 L。模型评价显示该模型及所估算参数稳定。结论：本研究所建立的成人肝移植受者口服他克莫司的群体药动学模型能较好地估算患者的个体及群体药动学参数,为今后肝移植患者个体化给药方案的制订提供相关参考。     

用NONMEM法建立癫痫患者丙戊酸群体药代动力学模型

目的建立丙戊酸（VPA）在癫痫患者中的群体药代动力学（PPK）模型,考察固定效应因素对VPA清除率（CL/F）的影响。方法回顾性收集贵州省人民医院111名癫痫患者VPA稳态血药浓度数据及相应的人口学、合并用药及CYP2A6基因型等资料,随机将患者分成建模组（74名）及验证组（37名）,使用建模组数据通过非线性混合效应模型（NONMEM）程序建立VPA的PPK模型。使用验证组数据来验证模型的准确度和精密度,比较基础模型和最终模型的平均预测误差（MPE）、平均绝对误差（MAE）、平均根方差（RMSE）。结果建立的最终模型包含了日用药剂量（DDO）及CYP2A6基因型,模型方程为：CL/F=0.363.DDO0.525.1.29GENECYP2A6。最终模型有更好的精密度及准确度,基础模型MPE、MAE、RMSE值为-10.631、4.40、22.55,最终模型相应值为-6.11、9.06、14.17。结论本研究初步建立癫痫患者VPA的PPK模型,VPA清除率随日给药剂量的增大而增大,CYP2A6野生型（CYP2A6＊1/＊1）组患者较CYP2A6突变型（CYP2A6＊1/＊4、CYP2A6＊4/＊4）组患者有更高的VPA清除率。     

术中植入缓释氟尿嘧啶在直肠癌患者中的群体药动学研究

目的:建立并考察直肠癌患者术中植入氟尿嘧啶的群体药动学（PPK）模型,为直肠癌患者的临床用药提供个体化指导。方法:通过完整的药动学（PK）采样法收集20名直肠癌患者的血药浓度120个。一室模型为基础,通过使用非线性效应模型拟合法（NONMEM）建立群体药动学模型,考察固定效应（身高、体质量、年龄、性别、肝肾功能、联合用药等）对氟尿嘧啶PK参数的影响。结果:氟尿嘧啶植入剂PPK参数为:Ke（0.005 44±0.002 89）h^-1,Ka（0.748±0.602）h^-1,V/F（1.06±0.343）L·kg^-1,Ke（0.005 7±0.541）h^-1,CL/F（262±0.194）L·kg^-1。模拟1 000个受试者的数据,结果显示血药浓度的90%可信区间基本涵盖实测值,证实了模拟结果的可靠性。结论:本研究成功建立氟尿嘧啶植入剂的群体药动学模型,可以估算个体药动学参数预测血药浓度,满足优化个体化给药的需要。     

拉氧头孢对映异构体在儿童群体中的药动学研究和剂量优化

目的:建立拉氧头孢对映异构体在儿童患者中的群体药动学模型,研究拉氧头孢在儿童患者体内的药动学特点,为拉氧头孢在儿童患者中的个体化用药提供依据。方法:检测145例静脉滴注拉氧头孢患儿的血药浓度,收集患儿临床资料。采用非线性混合效应模型法建立拉氧头孢对映异构体在儿童患者群体中药动学模型,并用自举法、拟合优度图和正态化预测分布误差进行验证。采用蒙特卡洛模拟评价不同给药方案的合理性。结果:四房室模型可以较好描述拉氧头孢对映异构体在儿童患者体内的药动学特征。最终模型稳定,预测结果可靠。拉氧头孢R和S对映异构体的表观分布容积(V_d)分别为5.57 L和4.15 L,清除率(CL)分别为0.78 L·h^-1和1.32 L·h^-1。体质量对拉氧头孢异构体药动学参数有显著影响。结论:该研究成功建立了拉氧头孢对映异构体在儿童患者群体中的药动学模型,可为拉氧头孢的个体化用药提供参考。     

马来酸咪达唑仑片在汉族健康人体内的药动学研究

目的:研究马来酸咪达唑仑片在汉族健康人体内的药动学。方法:10名汉族健康受试者口服马来酸咪达唑仑片15mg后,用高效液相色谱法测定咪达唑仑血药浓度,用DAS2.0药动学软件拟合药动学参数。结果:受试者单剂量口服马来酸咪达唑仑片后的主要药动学参数分别为Cma(x103.11±26.37)ng·mL-1、tma(x1.52±0.75)h、t1/(22.96±0.77)h、Vz/F(170.08±50.97)L、CL/F(41.05±12.33)L·h-1、AUC0～1(2368.80±103.37)ng·h·mL-1、AUC0～∞(397.29±124.06)ng·h·mL-1。部分受试者的药-时曲线存在双峰现象。结论:咪达唑仑片的药动学参数个体差异较大,临床应用时应注意个体化给药。     

泮托拉唑对CYP2C19强代谢型消化性溃疡药动学的影响研究

目的探讨不同剂量泮托拉唑(PAN)治疗CYP2C19强代谢型(Ems)消化性溃疡(PU)患者体内药动学的影响。方法聚合酶链限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)分析,高效液相色谱法检测泮托拉唑的药代动力学情况。结果 40mg组和60mg组药物浓度-时间曲线下面积(AUC)为(5116.49±784.27)μg·h-1·L-1和(8052.87±507.43)μg·h-1·L-1;峰浓度(Cmax)为(1242.04±122.51)μg/L和(1674.70±67.34)μg/L;组间比较差异有统计学意义(P<0.05),血浆清除率(CL)为(12.05±0.51)ml/h和(16.18±0.17)ml/h,组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论进行CYP2C19基因分型可为PU个体化抑酸治疗方案提供依据;CYP2C19EmsPU个体口服PAN60mg/d比40mg/d能获得更好的预期治疗效果。     

非线性混合效应模型法估算注意缺陷多动障碍患者哌甲酯缓释片的清除率

目的建立注意缺陷多动障碍患者（ADHD）哌甲酯缓释片清除率的群体药动学模型。方法前瞻性收集闽南地区服用哌甲酯缓释片治疗的78例ADHD患者的消除相血药浓度（n=165）,采用非线性混合效应模型（NONMEM）法分析数据。结果最终模型为CL（L·h^-1）=254·（WT／34．7）^0.663·0．884（如果合用丙戌酸钠,否则为1）·EXP（ETA（CL））,WT为体质量（kg）。结论成功建立ADHD患者哌甲酯缓释片治疗的群体药动学模型,根据患者的生理用药资料,可估算其清除率,为制定给药方案提供依据。     

Population pharmacokinetics of ciclosporin in Chinese children with aplastic anemia: effects of weight,renal function and stanozolol administration

Aim:

To develop a population pharmacokinetic model for the immunosuppressant ciclosporin in Chinese children with aplastic anemia and to identify covariates influencing ciclosporin pharmacokinetics.

Methods:

A total of 102 children with either acquired or congenital aplastic anemia aged 8.8±3.6 years (range 0.9–17.6 years) were included. Therapeutic drug monitoring (TDM) data for ciclosporin were collected. The population pharmacokinetic model of ciclosporin was described using the nonlinear mixed-effects modeling (NONMEM) VI software. The final model was validated using bootstrap and normalized prediction distribution errors.

Results:

A one-compartment model with first-order absorption and elimination was developed. The estimated CL/F was 15.1, which was lower than those of children receiving stem cell or kidney transplant reported in the West (16.9–29.3). The weight normalized CL/F was 0.45 (range: 0.27–0.70) Lh⁻¹·kg⁻¹. The covariate analysis identified body weight, serum creatinine and concomitant administration of the anabolic steroid stanozolol as individual factors influencing the CL/F of ciclosporin.

Conclusion:

Our model could be used to optimize the ciclosporin dosing regimen in Chinese children with aplastic anemia.     

大鼠灌胃给予维血宁颗粒后虎杖苷血药浓度测定及药动学研究

目的:建立大鼠血浆中虎杖苷浓度的反相高效液相色谱(RP-HPLC)测定方法。方法:色谱柱为Diamonsil C18(200mm×4.6mm,5μm),流动相为乙腈-水(20∶80,V/V),流速为1.0mL·min-1,柱温为35℃,检测波长为303nm。大鼠ig维血宁颗粒后,测定不同时间血药浓度。采用DAS2.0药动学软件对血药浓度-时间数据进行拟合,计算相应药动学参数。结果:大鼠灌胃给予维血宁颗粒后,虎杖苷在大鼠体内药动学主要参数为:tmax=(0.403±0.063)h,Cmax=(1.715±0.097)mg·L-1,Ka=(6.894±3.275)h-1,t1/2α=(0.202±0.142)h,t1/2β=(2.484±1.624)h,CL/F=(32.229±22.027)L·h-1·kg-1,V1/F=(14.447±12.013)L·kg-1,AUC(0～t)=(1.511±0.550)mg·h·L-1,AUC(0～∞)=(1.955±0.765)mg·h·L-1。结论:虎杖苷在大鼠体内的药动学过程符合二室模型,进入体内分布迅速,代谢消除速度也较快。     

免疫介导再生障碍性贫血小鼠模型外周血单个核细胞及脾脏干扰素-γ的表达

目的研究免疫介导再生障碍性贫血(AA)小鼠模型外周血单个核细胞(PBMC)及脾脏干扰素-γ(IFN-γ)表达,探讨免疫介导AA小鼠模型的免疫发病机制。方法①采用免疫介导方法建立(60Co-γ射线照射后输入淋巴细胞)AA小鼠模型。②用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测AA小鼠PBMC中IFN-γmRNA的表达,对结果进行半定量分析。③用免疫组织化学方法检测AA小鼠脾脏组织石蜡切片中IFN-γ蛋白表达水平,以每个视野内的阳性细胞数量作为IFN-γ蛋白的量化指标,进行阳性细胞率分析。结果①AA小鼠外周血常规及网织红细胞检测显示全血细胞减少,骨髓活检显示骨髓造血细胞明显减少,非造血细胞增多。造模成功。②RT-PCR结果显示AA小鼠PBMC中IFN-γmRNA表达(1.14±0.06)高于正常小鼠(0.73±0.11),P<0.05。③免疫组织化学结果显示AA小鼠脾脏组织中IFN-γ蛋白阳性率(4.55±0.60)%高于正常小鼠(0.82±0.25)%,P<0.01。结论 AA小鼠PBMC中IFN-γmRNA和脾脏组织中IFN-γ蛋白表达水平增高,提示IFN-γ可能参与AA动物模型免疫发病机制。     

环孢素A在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究

目的：建立异基因造血干细胞移植患者术后服用环孢素A（CsA）的群体药动学（PPK）模型,为临床个体化用药提供参考。方法：回顾性收集119例异基因造血干细胞移植术患者484份常规监测的CsA血药浓度数据。用非线性混合效应模型（NONMEM）法建立PPK模型,并考察性别、年龄、体质量（WT）、术后时间（POD）、肝肾功能和联合用药等固定效应对药动学参数的影响。最终模型采用Bootstrap法进行内部验证。结果：患者红细胞比容（HCT）、WT、POD、合并使用伊曲康唑（ITR）对CsA体内清除率有显著性影响。最终模型公式为：CL=24．1×[1-0．0296×（HCT-25．65）]×[1＋0．0123×（WT-55．01）]×[1-0．225×ITR]×[1-0．00221×（POD-42．09）]（L／h）;Vd=1010L;Ka=1．28h^-1;F=0．65。用Bootstrap法对模型进行内部验证。结果显示模型稳定可靠。结论：用NONMEM拟合可获得异基因造血干细胞移植术后患者应用CsA的PPK最终模型,该模型可为该类患者合理使用CsA提供参考依据。     

盐酸莫西沙星片的人体药动学研究

目的:研究盐酸莫西沙星片在我国健康人体内的药动学。方法:12名健康受试者单剂量口服盐酸莫西沙星片400mg后,采用高效液相色谱-紫外(HPLC-UV)法检测人血浆中莫西沙星的浓度,用DAS软件进行数据处理,采用非房室模型法评估药动学参数。结果:单剂量口服莫西沙星片400mg后,主要药动学参数分别为:AUC0～2(432.57±6.94)mg·h·L-1,AUC0～∞(40.55±8.71)mg·h·L-1,Cmax(3.06±0.42)mg·L-1,tmax(1.75±0.76)h,t1/(210.32±1.98)h,MRT0～2(48.55±0.30)h,MRT0～∞(14.59±2.32)h,V(d150.62±34.00)L,CLz/F(10.20±1.77)L·h-1。除2例有可耐受的胃肠道不适外,无明显不良反应发生。结论:建立的HPLC-UV法可用于莫西沙星药动学研究。我国健康志愿者口服莫西沙星具血药峰浓度高、半衰期长、耐受性好的特点,与国外人体药动学参数基本一致。     

CYP2D6*10基因多态性与泮托拉唑药动学关系研究

目的:研究泮托拉唑在不同CYP2D6*10基因型健康志愿者体内的药动学。方法:24名健康志愿者分为CC组、CT组、TT组;应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析CYP2D6*10基因型。受试者均口服泮托拉唑肠溶胶囊(40mg)后,采用高效液相色谱法测定血药浓度。结果:CC组、CT组、TT组的t1/2分别为(1.78±0.34)、(1.51±0.64)、(2.05±0.37)h,cmax分别为(3.20±0.82)、(3.29±0.74)、(3.13±0.79)mg/L,AUC0-12h分别为(11.18±3.94)、(11.37±4.66)、(14.31±4.77)mg·h/L。通过t检验,t1/2、cmax、AUC0-12h3种基因型之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:泮托拉唑药动学在个体间的差异与CYP2D6*10基因型可能不相关。