一种简便快速的液相色谱串联质谱法用于人体内血尿样品中奈诺沙星浓度的测定

目的建立一种简便快速高效液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)的方法用于测定人血浆和尿液中奈诺沙星药物浓度。方法色谱柱为Waters Symmetry RP1 8柱(50mm×2.1 mmm,5μm),以加替沙星为内标,血浆和尿液样品测定采用0.1%甲酸乙腈混合溶液为流动相,比例分别为82:1 8和85:1 5,流速均为0.2 mL/min。采用蛋白沉淀法处理血浆样品,以液液萃取法清除尿液样品中杂质。ESI源正离子选择性反应临测(SRM),奈诺沙星检测通道:m/z 372.4→m/z354.1,内标检测通道:m/z376.1→m/z 332.2。结果本方法测定血浆和尿液中的奈诺沙星的线性范围均为5～100ng/mL,最低检测浓度均为5ng/mL血浆和尿液的奈诺沙星提取回收率分别为(98.49±4.69)%和(84.92±6.81)%,且血浆和尿液的RSD)分别小于或等于4.31%和9.76%。奈诺沙星血浆样品的方法日内、日间准确度分别为(99.27～103.75)%和(100.40～106.36)%;而尿液样品的方法日内、日间准确度依次为(103.52～11 5.94)%和(9 9.50～1 10.96)%,且基质效应、精密度、稳定性等均通过方法学验证。并已用于该药的人体药动学研究中药物浓度的测定。结论本方法操作简便、迅速,特异性强,灵敏度高,准确性好,符合奈诺沙星人体药物动力学研究中血尿样测定的方法学要求。     

盐酸克林霉素胶囊剂人体生物等效性研究

目的 :研究盐酸克林霉素胶囊剂的生物等效性。方法 :2 0名男性健康志愿者随机交叉空腹口服普强苏州制药有限公司研制的盐酸克林霉素胶囊剂 (试验品 )和苏州第四制药厂生产的盐酸克林霉素胶囊剂 (对照品 )各 6 0 0mg ,其血浆药物浓度以高效液相色谱法测定。结果 :受试者单剂空腹口服试验品和对照品 6 0 0mg后 ,其平均实测血药高峰浓度分别为 (4 .6 7± 0 .86 )mg/L和 (4 .5 7± 0 .98)mg/L ,实测平均达峰时间分别为 (0 .5 3± 0 .11)h和 (0 .5 5± 0 .15 )h ,平均消除半衰期分别为 (3.12± 1.0 1)h和 (3.2 0± 1.2 6 )h ,实测平均药时曲线下面积分别为 (14.92± 3.2 9)h·mg/L和 (14.41± 3.94)h·mg/L。两制剂的药代动力学参数经方差分析差异均无显著性 (P >0 .0 5 )。试验品与对照品相比 ,其相对生物利用度为 (110 .5 2± 37.2 1) %。对两药品的cmax和AUC等参数以双向单侧t检验法和 (1～ 2α)置信区间法分析 ,结果均表明两药具生物等效性。结论 :盐酸克林霉素胶囊剂体内过程符合血管外二室模型 ,口服后吸收迅速。试验品与对照品具有生物等效性。     

口服西他沙星在中国健康受试者中的药动学及药动学/药效学研究

目的研究中国健康受试者单剂或多剂口服西他沙星(DU-6859a)片剂后的药动学(PK)及PK/药效学(PD)。方法单剂给药组:单中心、开放、3个剂量组平行研究设计。每个剂量组入选12名受试者,分别单剂空腹口服西他沙星片50mg、100mg和200mg;多剂给药组:单中心、开放、单个剂量组研究设计。共入组12名受试者,口服西他沙星片100mg,1次/12h,连续给药10d,其中第1天和第10天仅早晨给药1次。收集受试者给药后的血样和尿样,采用经过方法学验证的超高效液相色谱-串联质谱方法(UPLC-MS/MS)测定血清及尿液样本中西他沙星浓度,并结合西他沙星对社区获得性肺炎(CAP)和尿路感染(UTI)常见病原菌的体外PD结果(MIC)进行PK/PD分析。结果受试者单剂口服西他沙星片50mg、100mg和200mg后,分别于0.92h、1.42h和1.21h达到高峰血清浓度(C_(max)),C_(max)分别为(0.72±0.19)mg/L、(1.39±0.36)mg/L和(2.32±0.78)mg/L,平均药时曲线下面积(AUC_(0-∞))分别为(3.67±0.67)mg·h/L、(8.19±1.15)mg·h/L和(14.20±3.21)mg·h/L,消除半衰期(T_(1/2))分别为(6.55±0.97)h、(6.84±1.17)h和(7.81±0.89)h。给药后48h内平均累积尿排出率在61.4%~70.0%。多剂给药后第1天和第10天血C_(max)分别为(1.01±0.19)mg/L和(1.26±0.20)mg/L,第10天达到稳态后,AUC_(0-12h(ss))为(6.88±0.81)mg·h/L,稳态时总清除率(CL_(ss)/F)、总清除率(CL_r/F)分别为(14.72±1.79)L/h和(10.58±1.40)L/h,达峰时间(T_(max))和表观分布容积V_(dz)/F分别为(2.08±0.76)h和(128.95±24.86)L。蓄积因子(R_(AUC))为1.35。第1天和第10天48h的药物平均累积尿排出率分别为67.64%和99.11%。体外PD结果提示西他沙星抗菌活性可覆盖CAP和UTI的主要病原菌,西他沙星对CAP患者中肺炎链球菌PK/PD参数可达到其靶值,给药后尿药浓度高,即使8~12h尿药浓度仍可维持在大肠埃希菌MIC_(90)至少5倍以上。结论健康受试者单剂和多剂口服西他沙星片后吸收迅速,在50~200mg剂量范围内呈线性PK特征,受试者耐受性良好。西他沙星片100mg2次/d的给药方案对CAP和UTI常见病原菌所致感染预期可达到良好的临床疗效和微生物学疗效。     

去甲万古霉素群体药代动力学与药效学分析及给药方案的优化

目的 了解去甲万古霉素在感染患者中群体药代动力学（PPK）和药效学（PD）。方法药代动力学（PK）分析在诊断或拟诊为革兰阳性菌感染的146例患者中进行，收集患者的临床资料，以NONMEM程序建立并验证去甲万古霉素PK模型。PD分析在同组感染者中进行，收集病原菌，以琼脂对倍稀释法测定去甲万古霉素对细菌最低抑菌浓度（MIC）。根据患者的PK参数和MIC测定结果，计算患者的PK／PD参数，分析其与去甲万古霉素临床和细菌学疗效的关系，制定最佳给药方案。结果去甲万古霉素基础PK模型为线性二房室模型，PK参数个体问变异为指数模型，个体内变异为加法模型。患者内生肌酐清除率（Ccr）的变化对去甲万古霉素清除率（CL）的影响不同，当患者。肾功能减退时（Ccr≤85mL／min），CL-2．54×（Ccr／50）020，Ccr的变化影响该药在体内清除速率，当患者肾功能正常时（Ccr＞85mL／min），CL=5．66×（体质量／60）0.52，患者Ccr的变化并不影响药物的廓清率。患者合并使用利尿剂后，去甲万古霉素周边室分布容积（V2）增大。CL、中央室分布容积（V1）、室间清除率（Q）和V2的患者个体间变异分别为35．92％、11．40％、0和79．75％，残差误差为3．05mg／L。葡萄球菌及肠球菌感染者经去甲万古霉素治疗后治愈组和未治愈组比较，在葡萄球菌感染者中两组间给药剂量、年龄、药时曲线下面积（AUC）24和AUC24／MIC的差异具有统计学意义（P〈0．05）。肠球菌感染者两组间AUC24和AUC24／MIC的差异亦具有统计学意义（P〈0．05）。多因素回归分析显示，仅AUC24／MIC是影响治愈率的因素。当葡萄球菌感染组和肠球菌感染组的AUC24／MIC平均值分别为579．90和637．67时，去甲万古霉素对患者的治愈率可达95％。结论 AUC24／MIC可作为去甲万古霉素治疗耐药革兰阳性菌感染时预测临床和细菌学疗效的指标，据此制定适用于不同感染患者群体的最佳给药方案。     

环丙沙星的临床药物动力学研究

研究健康志愿者口眼和静脉滴注环丙沙星的药物动力学，并比较不同剂量、空腹与进餐、单剂与多剂给药的体内过程。单剂空腹口服环丙沙星５００ｍｇ后，Ｃｍａｘ为３．４８ｍｇ·Ｌ－１、为３．０１ｈ、ＡＵＣ为１４．１４ｈ．ｍｇ·Ｌ－１，静脉滴注环丙沙星２００ｍｇ后Ｃｍａｘ为６．５６ｍｇ·Ｌ－１、为３．７３ｈ，口服环丙沙星绝对生物利用度为６８．８９％。单剂空腹口服２５０、５００和１０００ｍｇ环丙沙星后，Ｃｍａｘ为１．８２～７．７２ｍｇ·Ｌ－１，为２．４７～３．１５ｎ，ＡＵＣ与剂量呈比例增加，进餐与空腹口服环丙沙星５００ｍｇ后的体内过程显示进食可使该药的吸收轻度减少。与单剂口服５００ｍｇ相比，５００ｍｇ日２次×７ｄ多剂给药后的Ｃｍａｘ和ＡＵＣ均较单剂者略增高，草剂口服２５０、５００、１０００和５００ｍｇ多剂量后２４ｈ尿排出率为给药量的４７％～５５％，静滴２００ｍｇ者为７１．０６％，基于上述药动学资料，拟订了环丙沙星对各种感染的治疗方案。     

左氧氟沙星片剂绝对生物利用度研究

目的 在中国健康志愿者中进行左氧氟沙星(可乐必妥)500mg片剂药代动力学研究,并以左氧氟沙星500mg(100ml)注射液为对照,研究口服片剂的绝对生物利用度.方法 10名受试者分别单剂空腹口服左氧氟沙星500mg片剂和单次静脉滴注500mg(100ml)注射液.以高效液相色谱(HPLC)-荧光法测定血、尿样中左氧氟沙星药物浓度.结果 受试者单剂空腹口服左氧氟沙星500mg片剂后平均C_(max)实测值为(6.20±2.51)mg/L,T_(max)为(0.91±0.54)h,t_(1/2)为(6.71±0.88)h,AUC_(0-∞)为(41.88±5.72)mg·h/L,24h内尿中平均累积排出率为(69.40±7.27)%,其与注射液相比绝对生物利用度几何均数比为107.5%(以AUC_(0-∞)计),90%可信区间为(97.72～118.25)%.结论 左氧氟沙星500mg片剂单次口服给药后吸收迅速,且吸收完全.提示临床可以每日一次,500mg顿服,用于左氧氟沙星先静脉给药,继以口服的序贯疗法.     

国产妥舒沙星临床药物动力学

目的研究国产妥舒沙星在健康志愿者中的体内过程。方法8名受试者随机交叉空腹口服国产和进口妥舒沙星片剂300mg,以HPLC法测定血、尿药物浓度。结果受试者单次空腹口服妥舒沙星片后体内过程均符合一室模型,平均cmax分别为0.626和0.627mg/L,tmax分别为1.12和1.30h,t1/2ke分别为4.42和4.37h,AUC分别为4.47和4.65h*mg/L,原药24h尿累积排出率分别为22.18%和22.34%。结论受试者单剂空腹口服国产妥舒沙星片剂后体内过程和进口品相仿。     

国产罗红霉素胶囊剂的药代动力学及相对生物利用度测定

目的研究健康志愿者单剂口服罗红霉素胶囊剂后药代动力学及其与进口品种比较的相对生物利用度.方法10例受试者分别交叉空腹口服单剂国产罗红霉素胶囊剂和进口罗红霉素片剂各300mg,留取72h内血、尿标本,以微生物琼脂弥散法测定其血、尿药物浓度,以3P87程序计算药代动力学参数.结果受试者口服国产罗红霉素胶囊剂后体内过程符合血管外二室模型,其血药峰浓度(Cmax)为(10.26±2.75)mg·L     

青霉素V钾胶囊与片剂的药物动力学及相对生物利用度比较

目的比较青霉素V钾胶囊与片剂的药物动力学及相对生物利用度.方法以微生物法测定10名健康受试者单次空腹po青霉素V钾胶囊和片剂500mg后血、尿药浓度.结果po青霉素V钾胶囊和片剂后的体内过程符合二室模型.其平均cniax分别为(8.22±1.21)和(7.71±1.09)mg/L,tniax为(0.55±0.11)和(0.58±0.17)h,T1/2ka为(0.21±0.09)和(0.20±0.06)h,T1/2β为(0.81±0.21)和(0.72±0.08)h,AUC为(9.51±1.06)和(9.50±1.82)h@mg/L,24h累积尿排出率分别为给药量的(35.33±7.45)%和(37.80±5.45)%.青霉素V钾胶囊与片剂的药物动力学参数间差异无统计学意义(P＞0.05).结论青霉素V钾胶囊的相对生物利用度为(101.44士9.59)%,与片剂具生物等效性.