新碳青霉烯类抗生素百纳培南的小鼠泌尿道感染药效学研究

目的评价新碳青霉烯类抗生素百纳培南对小鼠大肠埃希菌泌尿道上行性感染的体内疗效。方法通过泌尿道钝针头插管法,向小鼠膀胱内注入0.05 ml浓度为1010cfu/ml的大肠埃希菌9612菌液,建立小鼠泌尿道感染模型。于感染后6、24和30 h皮下给药,感染后48 h处死动物,取肾剖面盖印并研磨计数,对百纳培南进行体内药效学评价,并与对照药美罗培南、厄他培南进行比较。结果对大肠埃希菌9612泌尿道上行性感染小鼠,百纳培南8、2和0.5 mg/kg剂量组小鼠肾组织匀浆菌落计数明显低于对照组(P0.01);8、2、0.5和0.125 mg/kg剂量组肾剖面盖印结果均与对照组有显著差异(P0.01或P0.05)。百纳培南与相同剂量美罗培南、厄他培南组相比,除0.125 mg/kg剂量组肾剖面盖印结果与厄他培南组有显著性差异(P0.01)外,其他剂量组肾组织匀浆菌落计数和肾剖面盖印结果均无显著性差异(P0.05)。结论对于小鼠泌尿道大肠埃希菌9612上行性感染,百纳培南可显著降低小鼠的肾组织菌落计数和肾剖面盖印阳性率,疗效与美罗培南、厄他培南相近。     

注射用头孢拉宗钠的体内外抗菌活性研究

目的评价注射用头孢拉宗钠的体内外抗菌活性。方法选取663株临床分离致病菌为实验菌,以头孢美唑、头孢西丁、头孢替坦、头孢米诺、头孢唑啉、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢吡肟为对照药物,分别采用平皿二倍稀释法测定药物最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度（MBC）、绘制杀菌曲线（KCs）并行诱导耐药实验,观察头孢拉宗的体外抗菌作用;建立小鼠腹腔感染模型,评价头孢拉宗皮下给药对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌感染小鼠的体内疗效。结果头孢拉宗对多种革兰阴性菌具有较高的抗菌活性,尤以对大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌的抗菌活性更为突出,其MIC50、MIC90分别为0.5、8μg/ml,对产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌的抗菌活性也较强,其MIC50、MIC90分别为4、8μg/ml;头孢拉宗对革兰阴性菌的抗菌作用大多优于头孢西丁、头孢美唑、头孢唑啉、头孢哌酮、头孢替坦和头孢呋辛,而对革兰阳性菌的抗菌活性较弱,与头孢替坦和头孢米诺相近。MBC和KCs测定结果表明,头孢拉宗对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌均具有杀菌作用。以1/4MIC剂量诱导20d后,头孢拉宗对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌的抗菌活性无明显改变。头孢拉宗皮下给药对大肠埃希菌ATCC25922、大肠埃希菌1515、肺炎克雷伯杆菌7、肺炎克雷伯杆菌9613感染小鼠的体内疗效明显优于头孢美唑和头孢唑啉（均P〈0.01）;对金黄色葡萄球菌感染小鼠的体内疗效与头孢美唑相近（P〉0.05）,但弱于头孢唑啉（P〈0.01）。结论注射用头孢拉宗钠对多数革兰阴性菌,特别是大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌具有较强的体外抗菌活性;同时对大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌腹腔感染小鼠的体内疗效也较好。     

结核分枝杆菌铁氧还蛋白还原酶FdrA和FprA在CYP125A1的电子传递链中的作用分析

目的体外评价结核分枝杆菌(Mtb)铁氧还蛋白还原酶FdrA和FprA的活性,探索它们分别与两种铁氧还蛋白的偶联作用,并分析它们在CYP125A1的电子传递链中的作用。方法采用大肠杆菌作为宿主克隆结核分枝杆菌FdrA、FprA和CYP125A1编码基因并进行蛋白外源表达;以NADH或NADPH为电子供体,2,6-二氯酚靛酚(DCPIP)为电子受体评价FdrA及FprA的活性;应用细胞色素C为电子受体研究FdrA或FprA与不同铁氧还蛋白的偶联作用;分析CYP125A1对4-胆甾烯-3-酮的代谢作用进而研究FdrA和FprA在CYP125A1的电子传递链中的作用。结果 FdrA对NADH亲和力较高,Fdx对FdrA活性有明显提升作用,菠菜铁氧还蛋白(spFDX)对其活性没有提升作用,FdrA/Fdx和FdrA/spFDX均不能支持CYP125A1的活性。FprA对NAPDH亲和力较高,Fdx和spFDX均对FprA活性有明显提升作用,Fdx尤甚,FprA/spFDX可以支持CYP125A1的活性,FprA/Fdx不能支持CYP125A1的活性。结论 FprA是结核分枝杆菌CYP125A1的电子传递链蛋白,FdrA可能不是CYP125A1的电子传递链蛋白。     

产blaNDM-1肺炎克雷伯菌的高水平多黏菌素耐药株制备及耐药机制研究

摘要：目的 研究产blaNDM-1肺炎克雷伯菌产生多黏菌素耐药的可能性,并对相关机制进行分析。方法 通过黏菌素肉汤 传代培养研究携带blaNDM-1菌株产生多黏菌素耐药的可能性,并对分离出的耐药株通过PCR、Real-time PCR、脉冲场凝胶电泳等 方法进行耐药分子机制研究。结果 通过黏菌素肉汤传代培养,产blaNDM-1肺炎克雷伯菌可进一步表现高水平多黏菌素耐药表 型。检测发现耐药株中膜孔蛋白基因及双组分调节系统中多黏菌素耐药相关基因发生表达水平变化,可能导致菌株对多黏菌素 高水平耐药。结论 产blaNDM-1肺炎克雷伯菌经黏菌素传代诱导培养后可进一步发展多黏菌素耐药,需要引起临床注意。     

“十五”期间NSFC资助的药物代谢与药物动力学研究项目简析

该文总结了"十五"期间国家自然科学基金对药物代谢与药物动力学领域研究项目的资助情况,分析了这些项目的主要研究内容和特点,简单地总结了不足,并进行了展望。     

肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产超广谱β-内酰胺酶的耐药表型和基因型研究

目的 检测临床分离的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的情况，了解产超广谱β-内酰胺酶临床分离菌的耐药特性，并探讨耐药性产生的基因背景。方法 通过对近两年（2004～2005）北京地区医院收集到的共295株大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌，进行产ESBEs菌株表型鉴定、PCR检测基因型、等电聚焦电泳鉴定等电点，并对这些菌株耐药的特性和基因型进行了探讨。结果 ESBLs的检出率为18．6％，其中大肠埃希菌的检出率为27．7％，肺炎克雷伯杆菌的检出率为8．57％。引起耐药的基因型主要为TEN型81．8％（45／55），其次CTX—M型74．5％（41／55），然后是SHV型20％（11／55）。大肠埃希菌以TEN型为主（88．4％），肺炎克雷伯杆菌以CTX—M为主（91．7％）。经等电聚焦电泳验证，少数菌株的耐药由TEN、SHV、CTX型酶之外的ESBLs引起。结论 产ESBLs菌在临床上较为普遍，大肠埃希菌以TEN型为主，肺炎克雷伯菌以CTX—M型为主，CTX—M型酶对肺炎克雷伯杆菌的头孢噻肟耐药性起重要作用。     

注射用帕珠沙星的药理研究和临床应用

注射用帕珠沙星为日本富山化学公司研制的一种新型喹诺酮类抗菌药制剂，属Ⅲ型喹诺酮类药，作用靶位为细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶VI。体内外研究表明帕珠沙星抗菌谱广，与受试的环丙沙星、头孢他啶、亚胺培南、庆大霉素等相比，对MRSA抗菌活性突出，抗革兰氏阴性菌活性优于头孢他啶、亚胺培南及庆大霉素，与环丙沙星相似，对部分厌氧菌亦有很强抗菌活性。对机体呼吸、循环、消化及神经各系统功能无明显影响，帕珠沙星对受试小鼠、大鼠、狗及猴的LD50大于260mg/kg体重，研究中所采用剂量下无长期毒性及生殖毒性表现。实验动物及人体内代谢研究表明帕珠沙星具有分布迅速，组织穿刺力强，肾代谢为主，无蓄积作用等特点。临床研究表明，帕珠沙星对接受治疗的各科感染共1002例总有效率为82．75％，总细菌清除率为77．68％。不良反应及实验室检测异常发生率低，停药后恢复正常。     

索西沙星在小鼠体内的药物代谢动力学研究

目的研究索西沙星在小鼠体内的药物代谢动力学,分析索西沙星的药物代谢动力学/药物效应动力学(PK/PD)参数。方法使用HPLC-MS/MS法,以莫西沙星为内标,以梯度甲醇-水为流动相,测定灌胃5 mg.kg-1后小鼠血液中索西沙星的含量。以WinNonlin软件计算动力学参数。结果小鼠血液中索西沙星Cmax为1.085μg.mL-1,Tmax为10 min,T1/2为1.425 h,AUC0～24为1.101μg.mL-1.h,对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌和化脓链球菌的Cmax/MIC50均大于8。结论索西沙星在小鼠体内的吸收、分布及代谢较快,对多种细菌具有较好的活性。     

Plazomicin的药理学研究及临床应用进展

Plazomicin是美国Achaogen公司开发的新一代氨基糖苷类药物，商品名Zemdri®，近期在美国经FDA批准用于肠杆菌科细菌引起，且其他药物治疗无效的尿路感染及急性肾盂肾炎成人患者的治疗。研究显示，plazomicin抗菌谱广，对多数病原菌中携带的氨基糖苷类修饰酶有良好稳定性，血浆蛋白结合率低，与人体主要肝药酶无相互作用。治疗剂量下，plazomicin对受治感染病例的临床疗效不劣于美罗培南、黏菌素。常见不良反应为轻、中度恶心、呕吐、头晕、腹泻，停药后可恢复。     

奥玛环素研究进展

奥玛环素(omadacycline),别名PTK 0796,是美国Paratek制药公司开发的新型半合成四环素,由Honeyman等[1-3]通过两步法从米诺环素衍生化获得,为首个成功进入临床应用的氨甲基四环素品种。其化学结构如图1所示,分子式为C29H40N4O7,相对分子量为556.65。有别于替加环素(tigecycline)、eravacycline等甘氨酰四环素,其主要结构特点是在米诺环素结构基础上进行C9位氨甲基修饰,该修饰可帮助奥玛环素克服细菌耐药性、扩大抗菌谱、改善药代动力学特性[3]。