SN-38缓释系统的制作及其抗胶质瘤作用的体外实验研究

目的以聚己内酯/外消旋聚乳酸(PCL/PDLLA)为载体材料,制作安全有效的载有7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的缓释系统,评价对U-251胶质瘤细胞的抗肿瘤效果。方法通过电纺丝方法制作SN-38-PCL/PDLLA纺丝膜,采用差示扫描热分析法(DSC)及傅立叶转换红外线光谱(FTIR)分析SN-38在载药聚合物纤维中的状态;采用接触角测量评价载药纤维的亲疏水性;在体外观察不同材料纤维的药物释放速率及对U-251胶质瘤细胞的抑制作用。结果载药纺丝膜形态均一,在体外实验中均表现出一定的持续抑制胶质瘤细胞的能力,由于载药量的不同,表现出不同的释放时间。其中2%载药的静电纺丝膜表现出稳定、持续的抗肿瘤活性,突释不明显。结论应用PCL/PDLLA制备搭载SN-38的缓释系统是可行的,适当提高载药量可以增加药物释放时间。     

药动学/药效学模型研究抗CD3/EpCAM双特异性抗体M701在人结肠癌异种移植小鼠中的抗肿瘤作用

M701为抗分化簇3/表面上皮细胞黏附因子(cluster of differentiation 3/epithelial cell adhesion molecule,CD3/EpCAM)的双特异性抗体,拟用于治疗癌细胞腹腔转移引起的恶性腹水。本研究应用群体模型方法,构建M701在人结肠癌异种移植小鼠中的药动学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamics,PK/PD)模型,定量描述和预测M701在人结肠癌异种移植小鼠中的抗肿瘤作用。基于人结肠癌异种移植小鼠单次给药后不同时间点血浆药物浓度,构建PK模型。基于人结肠癌异种移植小鼠(32只)在33天的肿瘤体积随时间变化曲线,构建对照组及给药组结肠癌小鼠的肿瘤生长模型。所有动物实验均严格遵守武汉友芝友公司动物实验福利规定。使用非线性混合效应模型(nonlinear mixed-effect modeling,NONMEM)构建M701药动学和肿瘤生长模型,并且进行模型验证评价。基于PK/PD模型,仿真不同给药方案下M701对肿瘤体积生长的抑制效果。选择二室模型描述M701静脉给药后人结肠癌异种移植小鼠体内的PK特征。使用Simeoni串联转移隔室模型描述在人结肠癌异种移植小鼠中M701药物浓度与肿瘤生长抑制之间的关系。肿瘤生长模型预测参数包括肿瘤生长特征参数λ0(0.212 d^-1)、λ1(0.0447 cm3·d^-1)、药物效应参数k2(0.0715 mL·ng^-1·d^-1)及肿瘤凋亡动力学参数k1(2×10^-5d^-1)。可视化预测检测(visual predictive check,VPC)结果显示,PK模型及肿瘤生长模型的预测结果均能很好地拟合观测数据。PK/PD模型仿真结果显示,每6日静脉注射0.5 mg·kg^-1及每3日静脉注射0.25 mg·kg^-1可有效抑制小鼠肿瘤体积生长。本研究成功构建了M701在人结肠癌异种移植小鼠中的PK/PD模型,定量研究了M701在人结肠癌异种移植小鼠的抗肿瘤效果,为新化合物M701的进一步药物研发提供参考。