苯甲酰胺组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及抗肿瘤活性

目的 设计合成苯甲酰胺嘧啶衍生物,并初步评价其抗肿瘤活性.方法 以4-氨甲基苯甲酸为原料经过4步反应,合成了12个苯甲酰胺衍生物,结构经过,HNMR和MS鉴定,采用MTT法筛选了目标化合物的抗肿瘤活性并进行初步评价.结果 合成了12个目标化合物,均未见文献报道.5个化合物显示较好的肿瘤细胞增殖抑制活性.结论 化合物5a...     

新型核苷膦酸酯类化合物的合成及其抗乙肝病毒活性研究

目的设计合成新型核苷膦酸酯类化合物,并进行体外抗乙肝病毒活性评价。方法以不同取代的硫酚与2-氨基-9-[2-[二(2,2,2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-氯嘌呤进行烃化反应合成目标化合物,化合物结构经1H-NMR和FAB-MS谱确证。采用HepG2.2215细胞进行体外抗乙肝病毒活性评价。结果与结论设计合成了9个核苷膦酸酯类新化合物,这些化合物均有一定的抗乙肝病毒活性。化合物4a、4b的活性强于拉米夫定、阿德福韦酯。苯环上取代基的类型显著影响核苷膦酸酯类化合物抗乙肝病毒活性。     

烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤细胞增殖活性

目的寻找新的烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）抑制剂,为进一步药物设计提供依据。方法以进入临床研究的APO866为先导化合物,设计合成一系列Nampt抑制剂。以哌嗪为原料,经取代、SN2反应、Gabriel反应、成胍、环合等多步反应得到关键中间体（7a7,b）,该中间体再与酰氯衍生物反应,最终合成目标化合物。结果与结论合成了8个全新的Nampt抑制剂,化合物的结构经质谱和核磁共振氢谱确证;初步体外抗肿瘤实验结果表明,其中3个化合物（H1、H5、H7）具有一定的抗肿瘤活性,其活性与阳性对照APO866相当。     

靶向组蛋白去乙酰化酶新型化合物的体外抗肿瘤活性筛选

目的针对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）,自行设计合成系列化合物,着重对其体外抗肿瘤活性进行筛选,为进一步优化设计提供借鉴。方法首先利用MTT法测定各化合物对不同肿瘤细胞株增殖能力的影响,再对重点化合物进行组蛋白去乙酰化酶抑制活性测定。结果MTT结果显示,化合物H6和H99均显示出较好的肿瘤细胞增殖抑制效应;相应的HDAC活性检测表明,二者亦具有肯定的HDAC抑制效应。结论化合物H6和H99具有明显的体外抗瘤活性,值得深入研究。     

苯丙烯酰胺类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计并合成一系列苯丙烯酰胺衍生物并考察其抗肿瘤活性。方法以4-氨甲基苯甲酸为原料合成一系列苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。目标化合物经过1H-NMR、MS鉴定,且采用MTT法对其抗肿瘤活性进行了初步评价。结果与结论设计并合成了8个新化合物,其中3个化合物显示出良好的抗肿瘤活性,为进一步对抗肿瘤药物的结构优化奠定了一定的基础。     

新型喹啉类蛋白酪氨酸激酶抑制剂的合成

目的 设计合成一系列新型喹啉双芳基脲类化合物作为潜在的蛋白酪氨酸激酶抑制剂.方法 以2-甲基-2苯基丙酸为原料经过9步反应,合成了12个喹啉衍生物,结构经过1H-NMR鉴定.结果 合成的12个目标化合物,均未见文献报道.结论 该合成方法简单易行,可作为一系列喹啉类蛋白酪氨酸激酶抑制剂的合成通法.     

MGCD0103的合成工艺改进

目的改进MGCD0103的合成工艺。方法以3-乙酰吡啶为原料,与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合后,与4-胍基甲基-苯甲酸环合,再与邻苯二胺缩合得到MGCD0103。结果与结论目标化合物经1H-NMR和MS鉴定,改进后的工艺合成路线缩短、反应条件温和,总收率为42%(以3-乙酰吡啶计,提高了16%),生产成本显著降低,更适合工业化生产。     

含吡嗪环的苯甲酰胺类HDAC抑制剂的合成及其抗肿瘤活性

目的设计合成具有抗肿瘤活性的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。方法 4-氨甲基苯甲酸酯化后与2,6-二氯吡嗪反应得到中间体,再经过Suzuki反应后与相应的取代苯硼酸偶联,在CDI的作用下与相应的苯胺反应得到目标化合物。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经MS、1H-NMR谱确证。化合物4a、4b、4d、4i和4k对人急性白血病细胞(HL60)和人乳腺癌细胞(M CF-7)的抑制活性与阳性对照物MS-275相比,活性相当或有较为显著的提高,可进行进一步研究。     

甘氨酸类化合物对PPARα及γ亚型的激活作用

目的利用适于PPAR转录激活效应检测的细胞模型,分析系列化合物对PPARα及γ亚型的活化作用。方法将PPARα(或PPARγ)表达质粒、报告基因质粒和内参照质粒共转染HepG2细胞,并以仅转染报告基因质粒和内参照质粒的细胞作为对照。5个化合物(LTD-1,3,4,6,7)分别以不同浓度作用于转染细胞24h,然后裂解细胞,测定细胞内报告基因质粒的荧光素酶活性,后者表示化合物对PPARα(或PPARγ)的激活强度。结果细胞模型稳定可靠,能够灵敏反映PPAR的特异激活效应。甘氨酸类化合物的检测表明,LTD-4、LTD-6、LTD-7均具有激活PPARα和PPARγ的双重效应,LTD-1则仅能激活PPARγ,而LTD-3对PPARα和PPARγ均无明显的激活作用。结论所建细胞模型适于PPARα和PPARγ转录激活作用的分析,化合物LTD-4,6,7具有激活PPARα和PPARγ的双重作用,为作为双激动剂先导化合物的深入研发提供了依据。     

(E)-5-(2-溴乙烯基)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖尿嘧啶的合成

目的研究（E）-5-（2-溴乙烯基）-1-β-D-阿拉伯呋喃糖尿嘧啶的合成。方法以四乙酰核糖为原料与2，4-二甲硅烷基尿嘧啶偶联得2’，3’，5＇-三-O-乙酰核糖尿嘧啶（2），经醇解、脱水环合、开环得1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）尿嘧啶（5），碘化得化合物6，再与丙烯酸甲酯偶联得化合物7，经碱水解得8，最后经Hunsdfiecker反应合成目标化合物1。结果与结论目标化合物1及各产物结构经MS、1H-NMR、元素分析等确证。该工艺路线原料易得，反应无α-异构体副产物生成，无需色谱分离操作，可用于规模制备。