基于文献计量学分析缺血性脑血管病预后的基因组学研究

目的 分析2017—2022年缺血性脑血管病（ischemic cerebrovascular disease,ICVD）预后的基因组学研究现状、研究热点及前沿领域。方法 在Web of Science核心合集（SCI-EXPANDED）中检索2017年1月1日—2022年10月1日ICVD预后的基因组学相关文献。使用CiteSpace软件分析文献中发文国家、机构、作者间的合作网络;参考文献、参考文献第一作者、期刊的共被引网络;参考文献的聚类结果;关键词的共现网络及其聚类结果,并使用可视化图谱呈现结果。结果 共纳入353篇文献。中国发文144篇,居全球首位,但仅与5个国家建立了合作关系。首都医科大学是发文最多的机构,共20篇。国际卒中遗传学联盟成员在发文量前10位的作者中占据6位,是发文的主力军并形成了主要的合作团簇。研究方法多使用全基因组关联分析和孟德尔随机化。近年来的研究热点是探究卒中预后与其他复杂疾病的共同遗传通路、影响抗血小板药物疗效的遗传变异,以及炎症机制在预后中的影响。结论 ICVD预后的基因组学研究热度逐年上升,已形成多个研究热点,主要探索相关潜在机制来推动新药研发。     

Y染色体嵌合缺失与心脑血管疾病

研究提示,外周血白细胞发生Y染色体嵌合缺失（mosaic loss of chromosome Y,mLOY）增加全因死亡和心脑血管等年龄相关疾病的风险。mLOY是男性特有的遗传变异因素,高龄、吸烟、空气污染等可能是mLOY的危险因素。近年来的全基因组关联分析（genome wide association studies,GWAS）研究发现了不少与mLOY相关的基因位点。基础研究和基于人类基因数据库的分析提示mLOY对心脑血管疾病的发生和复发、预后有不良影响,其可能机制有“免疫监控”假说和“共同土壤”假说。目前针对mLOY的检测方法主要是于单核苷酸多态性基因微阵列测序数据或全基因组测序数据,其中前者的应用更为广泛。     

单细胞测序技术解析动脉粥样硬化巨噬细胞异质性的研究进展

动脉粥样硬化是冠状动脉、脑血管和外周动脉疾病的重要病理基础,动脉血管壁多种类型的细胞（如皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等）共同参与脂质驱动的血管炎症和动脉粥样硬化斑块形成的病理过程。动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞具有高度异质性和复杂性,不同巨噬细胞亚群执行不同的功能,调控血管炎症反应的方向。单细胞技术是全面无偏倚分析细胞异质性的理想工具。最新单细胞研究解析了动脉粥样硬化斑块复杂的细胞和分子组成,证实斑块微环境中细胞的高度适应性和可塑性。通过高通量、高分辨率单细胞测序技术分析斑块内巨噬细胞的状态、来源、动态转化轨迹、细胞间通讯及分子调控机制,有助于全面、深入理解动脉粥样硬化的发生、发展机制,最终实现临床精准靶向治疗。本文综述单细胞测序技术在揭示人和小鼠动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞表型、分布与功能异质性方面的最新研究进展,并讨论其局限性及未来应用前景。     

锌指同源框3基因多态性与不同亚型缺血性卒中结局的特异性关联研究

目的 分析中国卒中人群中锌指同源框3（zinc finger homeobox 3，ZFHX3）基因单核苷酸变异（single nucleotide variant，SNV）位点对卒中结局的影响。 方法 本研究基于全国多中心前瞻性中国国家卒中登记研究Ⅲ，连续纳入2015年8月-2018年3月首 次发生急性缺血性卒中或TIA的患者，收集人口学信息、病史和卒中结局等相关临床资料。卒中结局 包括随访1年内卒中复发（缺血性卒中或出血性卒中）、联合血管事件（卒中、心肌梗死及血管性死亡 事件）及不良功能结局（mRS＞2分）。采用竞争性等位基因特异性PCR技术对3个SNV位点（rs7193343、 rs879324、rs12932445）进行基因分型。对于研究过程中的计量资料和计数资料，分别采用线性回归 或逻辑回归进行关联分析；对于卒中结局，分别采用Cox或逻辑回归进行关联分析。 结果 最终纳入7674例患者，平均年龄61.7±11.5岁，其中女性2438例（31.77%）。关联分析结果 显示，处于高度连锁不平衡状态（相关系数R 2=0.88）的rs879324和rs12932445位点与心房颤动、入 院时NIHSS评分及卒中亚型有关联。在不同卒中亚型中，3个SNV位点均与1年联合血管事件相关，在 校正年龄、性别及心房颤动协变量后关联性仍然显著。在心源性栓塞型卒中患者中，rs7193343位点 的T等位基因与卒中复发、联合血管事件的发生有关联（校正HR 1.92，95%CI 1.21～3.05；校正HR 1.95，95%CI 1.26～3.01）；rs879324位点的A等位基因和rs12932445位点的C等位基因与联合血管事 件有关联（校正HR 1.58，95%CI 1.10～2.27；校正HR 1.66，95%CI 1.16～2.38）。在原因未明型卒中患 者中，rs7193343位点的T等位基因与卒中复发和联合血管事件的发生有关联（校正HR 1.34，95%CI 1.09～1.64；校正HR 1.36，95%CI 1.11～1.66）。校正相关因素后未发现3个SNV位点与不良功能结局之 间存在关联。 结论 ZFHX3基因上的变异位点与特定卒中亚型的卒中复发及联合血管事件的发生风险存在关联， 但未发现与不良功能结局有关。     

多组学研究助力卒中新药研发

作为日益严峻的全球健康挑战,卒中已成为世界范围内获得性成人身体残疾的主要原因,同时也是中、高收入国家的第二大死亡原因.2018年,中国居民脑血管病死亡率为149.49/10万,死亡人数约157万,占总死亡人数的22.33％[1].以卒中为首的脑血管疾病同时也是老年癫痫的主要诱导因素,是痴呆的第二大原因[2].随着卒中带...     

面向临床研究的基因测序项目的设计原则、管理流程与质量控制标准

目的 开发并搭建适用于临床研究的基因测序项目管理和数据质量控制流程,为基于队列的组学分析、疾病机制探索、药物靶标开发等提供技术保障.方法 基于生物医学研究中小样本的测序流程,参考国际大规模测序队列,形成面向临床研究的基因测序项目框架.从样本处理、测序数据生成、生物信息学分析、项目的质量保证、数据安全与生物样本安全等多个...     

既往卒中病史对缺血性脑血管病患者卒中结局的影响研究

目的 探讨中国人群中首发和复发缺血性脑血管病患者的临床特征和卒中结局差异。 方法 本研究基于全国多中心前瞻性中国国家卒中登记研究Ⅲ（the third China national stroke regi stry,CNSR-Ⅲ）,连续纳入2015年8月-2018年3月急性缺血性卒中或TIA患者,收集人口学信息、血 管危险因素、既往用药史及病因分型系统（causative classification system,CCS）等临床资料,记录随 访3个月和1年时卒中结局。卒中结局包括卒中复发（缺血性卒中或出血性卒中）、联合血管事件（卒中、 心肌梗死及血管性死亡事件）、脑血管病源性死亡及不良功能结局（mRS＞2分）。依据患者既往是否 有卒中病史分为有卒中病史组和无卒中病史组,比较两组的临床特征及卒中结局差异,并分析卒中病 史与卒中结局间的关系。 结果 最终纳入15 166例患者,平均年龄62.2±11.3岁,其中女性4802例（31.7%）;有卒中病史患者 3355例,无卒中病史患者11 811例。有卒中病史组患者年龄,冠心病、高血压、脂代谢紊乱、糖尿病、心 房颤动比例,既往用药史比例、入院NIHSS评分、住院期间降糖和降压治疗比例均高于无卒中病史组, 目前吸烟和重度饮酒比例、入院时LDL-C水平及住院期间抗血小板治疗比例低于无卒中病史组,差 异均有统计学意义。两组CCS分型的分布差异有统计学意义,其中有卒中病史组大动脉粥样硬化型和 心源性栓塞型卒中比例高于无卒中病史组。多因素分析结果显示,卒中病史是随访3个月不良功能结 局（校正OR 1.25,95%CI 1.09～1.44,P =0.002）,随访1年卒中复发（校正HR 1.44,95%CI 1.25～1.67, P＜0.001）、联合血管事件（校正HR 1.43,95%CI 1.24～1.64,P＜0.001）、脑血管病源性死亡（校正 HR 1.42,95%CI 1.12～1.80,P =0.004）、不良功能结局（校正OR 1.63,95%CI 1.42～1.88,P＜0.001）的 危险因素。 结论 有无卒中病史的缺血性卒中患者的临床特征及随访结局差异较大,尽管患者进行卒中二级 预防治疗,卒中病史仍然是患者1年卒中复发、联合血管事件、脑血管病源性死亡及不良功能结局的 危险因素。     

脑血管病基因组学数据分析流程建设

目的 建立并优化适合于脑血管病基因组学数据分析的生物信息流程,促进脑血管病多组学和精 准医学研究的开展。      

基于单细胞转录组的围产期卒中性别差异原因探究

目的 通过对人脑胚胎发育中期的血管组成细胞进行分析,探索围产期卒中性别差异的可能原因。方法 对公开发表的性别相关全基因组关联分析（genome-wide association study,GWAS）结果和血管单细胞转录组进行联合分析,确定性别差异相关的细胞类型。通过基因差异表达分析和功能富集分析,确定性别对细胞功能的影响,分析围产期卒中性别差异产生的潜在原因。结果 经过判定,在胚胎发育中期血管单细胞转录组数据集的7例样本中,有4例男性和3例女性。典型的周细胞（P=0.018）和处于分裂状态的壁细胞（P=0.011）的表达谱与生物学性别的GWAS关联基因显著相关,而平滑肌细胞、成纤维细胞和全部5种内皮细胞类型与性别GWAS关联基因无明显相关性。总计345个基因在男性周细胞中显著高表达、619个基因在女性周细胞中显著高表达,这些差异表达基因分别富集在独特的生物学通路中,也同时富集在细胞能量代谢相关通路中。结论 周细胞具有很强的性别差异性,可能是围产期卒中性别差异产生的原因。