药物性肾损害的机制及其临床表现

由于大部分药物及其代谢产物经肾脏排出体外，所以许多药物会导致肾损害。研究显示药物导致急性肾小管坏死（ATN）或急性间质性肾炎（AIN）的发生率高达18．3％，抗生素肾损害的发生率达36％。多种药物可能损伤肾脏，如利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），血管紧张素受体拮抗剂（ARB），非类固醇类抗炎药（NSAIDs），免疫抑制剂以及抗肿瘤及抗凝血药物等等，通过影响血流动力学、直接损伤细胞和组织、介导组织炎症反应和影响肾脏排泄功能，导致肾功能和结构的损害。由于不同药物损伤机制不同，损伤肾脏的部位不同，导致肾脏损伤的表现也不相同。本文主要介绍临床常用药物导致肾脏损伤的机制和临床表现。     

Ⅳ型狼疮性肾炎伴血栓性微血管病变的临床特点及预后

目的:回顾性分析Ⅳ型狼疮性肾炎(LN)伴肾间质血管血栓性微血管病变(TMA)患者的临床、病理及预后。方法:33例在解放军肾脏病研究所住院、经肾活检诊断为Ⅳ型LN(参照2003年ISN/RPS分型方案)伴肾间质血管TMA病变的患者,女性27例,男性6例,平均年龄(31.8±10.9)岁,回顾性分析其临床特点(肾脏表现、肾外脏器受累、免疫学异常及病理特征)及预后特征(近期疗效、远期人、肾存活率及终末期肾衰发生的危险因素)。结果:(1)27例(81.8%)入院即表现为肾功能不全[SCr(274.0±176.8)μmol/L],其中14例(42.4%)需要肾脏替代治疗。高血压、肾病范围蛋白尿、肉眼血尿的比例分别为93.9%、57.6%和24.2%。(2)微血管病性溶血性贫血(MHA)比例为60.6%,神经系统损害、心、肺受累及浆膜腔炎的发生率分别为:18.1%、36.3%、15.1%和66.7%。(3)血清ANA、抗ds-DNA及抗心磷脂抗体阳性率分别为90.9%,75.8%和33.3%。96.9%和42.4%的患者伴有低C3及C4血症。(4)肾活检病理分型Ⅳ(G)型25例(75.8%)、Ⅳ Ⅴ型7例(21.2%)、Ⅳ(S)型1例(3.0%)。袢坏死、Fribin阳性的袢内血栓及新月体比例分别为:51.5%,69.7%和60.6%。20例(60.7%)肾间质小动脉有血栓形成。中-重度小管-间质慢性化损害者达78.8%。(5)患者中位随访时间为13月(1～101月),6例(42.9%)摆脱肾脏替代治疗,6月及12月治疗有反应率分别为38.9%和55.2%。死亡3例(感染、不明死因和多器官功能衰竭各1例),10例(38.5%)进展为终末期肾衰。患者1年、3年、5年人生存率分别为96.2%,69.2%和69.2%;肾存活率分别为:62.3%,62.3%和46.7%。结论:伴TMA的Ⅳ型LN患者肾脏损害严重,部分患者可无典型MHA表现,肾小球病理类型以Ⅳ(G)和Ⅳ Ⅴ型多见,Ⅳ(S)型少见,患者预后差。应加强LN伴TMA的早期诊断,探索有效的治疗手段。     

1352例狼疮性肾炎的临床与免疫学特征

目的:单中心分析1352例狼疮性肾炎(LN)的流行病学特点、肾脏病理类型与临床表现和免疫学异常的联系。方法:1986至2005年间在解放军肾脏病研究所住院并行肾活检的LN患者1352例。肾活检病理类型按照2003年ISN/RPS分型方案,Ⅴ型与Ⅳ型或Ⅲ型并存的类型记录为Ⅴ+Ⅳ型或Ⅴ+Ⅲ型。临床资料来自病史记载,实验室指标取自首次肾活检时的检查结果。回顾性分析患者一般资料、病理类型分布、各病理类型的临床和免疫学特征。结果:1352例患者均为汉族,女性1193例(占88·2%),男性159例(11·8%),年龄8~60岁平均(27·3±9·2)岁,18~50岁者占80%。各病理类型比例分别为Ⅳ型49·1%,Ⅴ型14·4%、Ⅱ型14·2%、Ⅴ+Ⅳ型11·7%、Ⅲ型5·6%和Ⅴ+Ⅲ型5·0%。女性Ⅱ型和Ⅲ型比例显著高于男性,男性Ⅳ型比例高于女性(59·7%vs47·6%,P<0·01)。各类型肾脏和肾外脏器损害的临床及免疫学特征:Ⅱ型以蛋白尿,面部红斑、发热、关节损害为特征,血清抗-dsDNA抗体和低补体血症比例低;Ⅲ型患者主要表现为血尿,关节炎、皮肤血管炎和血清抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性率高(10·3%)。Ⅳ型患者肉眼血尿和急性肾衰发生率最高,浆膜腔炎、血清抗-dsDNA抗体和低C4血症比例显著高于其它类型。Ⅴ型患者主要表现为蛋白尿或伴少量血尿,肾外脏器损害、血清抗-dsDNA抗体阳性和低C4血症比例低。Ⅴ+Ⅳ型临床和免疫学特点与Ⅳ型类似,但肾病性蛋白尿比例显著增高(52·6%vs31·6%),ANCA阳性率低(5·7%vs0)。Ⅴ+Ⅲ型肾病性蛋白尿比例与Ⅴ型相似,血尿程度与Ⅲ型相同,ANCA阳性和低C4血症比例低于Ⅲ型。抗心磷脂抗体可见于各型LN,但Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅴ型阳性率较高(分别为34·1%,34·8%,32·6%)。结论:本组LN病理类型以Ⅳ型为主,Ⅴ型与Ⅳ或Ⅲ型并存者并不少见。且尿蛋白较单一病变者更重。Ⅲ型和Ⅱ型主要见于女性,男性狼疮Ⅳ和Ⅴ+Ⅳ型比例高于女性。LN不同病理类型具有一定的临床和免疫学特征,反映了不同的免疫发病机制,从而影响免疫抑制治疗方案。     

来氟米特维持治疗狼疮性肾炎的临床疗效

目的:探讨来氟米特(LEF)在狼疮性肾炎(LN)维持治疗中的疗效及安全性,并与雷公藤多苷(TW)进行比较. 方法:2004年6月至2005年8月经诱导治疗获得临床完全缓解的122例LN患者(WHO分型Ⅱ型24例、Ⅲ型9例、Ⅳ型65例、Ⅴ型24例),女性116例,男性6例,平均年龄(29.6±8.3)岁,按病理类型随机分为LEF组(nL=61)和TW(n=61),LEF组治疗方案为泼尼松(10 mg/d)和LEF(20 mg/d),TW组治疗方案为泼尼松(10 mg/d)和TW(60 mg/d).两组患者的性别、年龄、病理类型分布、诱导治疗方案等尤差异.完成24个月随访期的患者进入疗效分析,观察两组的复发率和不良反应发生率. 结果:(1)LEF组14例(23.0%)退出,TW组5例(8.2%)退出,共103例(LEF组47例,TW组56例)完成24个月随访期.(2)LEF组7例(14.9%)在治疗(9.9±5.5)月时复发(4例肾脏复发,3例肾外复发);TW组9例(16.1%)在治疗(12.4±4.3)月时复发(6例肾脏复发,3例肾外复发).(3)LEF组血清抗-dsDNA抗体阳性率显著降低(46.8%vs 23.4%,P<0.05),Tw组下降但不显著(35.7%vs26.8%,P>0.05).尿蛋白、血清白蛋白和补体水平试验前后及组间均无显著差异.(4)不良反应:LEF组主要为脱发(13.1%)、皮疹(14.8%)、肝功能异常(6.6%)、停经(5.6%)、白细胞下降(4.9%)、腹泻(4.9%)、肌痛(3.3%)和感染(3.3%);TW组主要为停经(58.1%)、肝酶升高(6.6%)、感染(3.3%)和白细胞减少(1.6%). 结论:LEF维持治疗LN 24月的疗效与TW相当,抑制血清抗-dsDNA产生的作用强于TW,主要不良反应为皮疹而影响患者继续使用,但对女性月经影响明显小于TW.     

尿酸对大鼠血管平滑肌细胞增殖的影响

目的:观察尿酸（uricacid,UA）对动脉粥样硬化关键环节———血管平滑肌细胞增殖的影响。方法:以体外培养的大鼠血管平滑肌细胞为实验对象,分为对照组、尿酸组和洛沙坦+尿酸组,每组处理后用MTT法分析细胞增殖活力,流式细胞仪（flowcytometry,FCM）检测细胞增殖周期。结果:尿酸作用后培养细胞的MTT值明显高于对照组（40mg/LUA:0.65±0.06;对照:0.37±0.07,P<0.01）,并且存在剂量依赖效应;尿酸所致上述效应还存在时间依赖性;洛沙坦能部分阻断尿酸刺激血管平滑肌细胞增殖作用。流式细胞分析显示尿酸作用使血管平滑肌细胞G1期细胞比例减少,S期细胞比例增加。结论:尿酸能够促进血管平滑肌细胞增殖,存在剂量及时间依赖效应;该作用可能部分通过血管紧张素Ⅱ的受体介导。     

弥漫增生型狼疮性肾炎的远期预后

目的:回顾性分析弥漫增生型狼疮性肾炎(DPLN)的远期预后及影响预后的因素。方法:临床符合SLE,经肾活检存在弥漫增生性病变的狼疮性肾炎(Ⅳ/Ⅳ V,ISN/RPS2003肾脏病理分型标准)患者441例[女性377例,男性64例,平均年龄(29.6±9.85)岁]。通过Kaplan-Meier法估算人肾存活率,并建立COX风险模型,分析影响预后的危险因素。结果:(1)人、肾存活率:441例平均随访(60.8±43.3)个月(中位时间61个月)。共15例(3.4%)死亡(感染11例,脑血管意外2例,肺出血1例,猝死1例),5年、10年人存活率分别为96.5%和92%;共28例(6%)在随访期间进展至终末期肾病(endstageranaldisease,ESRD),5年、10年肾存活率分别为94.5%和86.4%。随访初SCr≥132.6μmol/L(HR6.54)、慢性化指数(CI)≥3(HR3.52)、伴有血管病变(HR10.37)及V型病变(HR2.80)、治疗未获缓解(HR10.22)及复发(HR6.13)是肾脏进入ESRD的独立危险因素。(2)1999至2003年DPLN患者5年人、肾存活率均高于1993至1998年(分别为96.3%vs93.6%;95.7%vs90%,P>0.05),但未达统计学差异;(3)复发及转型:323例(73.2%)在随访(7.6±8.5)月(中位时间5月)时达缓解,139例(31.5%)平均随访(35.4±28.2)月(中位时间26月)时复发,5年累积复发率达34.7%。71例因治疗未缓解或复发行重复肾活检,其中17例(23.9%)发生转型(Ⅳ型转为Ⅳ V型)。(4)并发症:共发生并发症270例次(61.2%),主要包括感染(21.3%),月经紊乱(20.2%),股骨头坏死(5.4%),肝酶升高(4.5%)等,5年累积无并发症发生率56.7%。结论:本组DPLN5年人肾存活率可达90%,但复发率及并发症发生率高。随访初合并血管病变、肾功能不全、肾组织慢性化损伤严重、治疗未缓解及复发进入ESRD风险增大。感染仍为主要死因。提高缓解率、降低复发率及减少并发症仍是重型LN临床研究重点。     

糖尿病脑病

糖尿病脑病指的是糖尿病引起的认知障碍和大脑的神经生理及结构的改变。文中讨论了糖尿病脑病的临床特征及神经生理(海马趾的突触可塑性)改变。糖尿病脑病的发病机制比较复杂,包括脑血管改变、氧化应激、非酶性蛋白糖基化、胰岛素副作用及钙稳态的破坏等,最终导致神经元的损害,继而认知功能障碍。其诊断、治疗及预防目前还没有达成一致的观点。     

糖尿病脑病

糖尿病脑病指的是糖尿病引起的认知障碍和大脑的神经生理及结构的改变。文中讨论了糖尿病脑病的临床特征及神经生理(海马趾的突触可塑性)改变。糖尿病脑病的发病机制比较复杂，包括脑血管改变、氧化应激、非酶性蛋白糖基化、胰岛素副作用及钙稳态的破坏等，最终导致神经元的损害，继而认知功能障碍。其诊断、治疗及预防目前还没有达成一致的观点。     

Ⅴ型狼疮性肾炎的远期预后

目的:回顾性分析Ⅴ型狼疮性肾炎(LN)的远期预后及影响预后的因素。方法:临床符合系统性红斑狼疮,经肾活检诊断为Ⅴ型LN(ISN/RPS2003肾脏病理分型标准)的患者100例[女性90例,男性10例,平均年龄(32±9)岁]。通过Kaplan-Meier法估算人肾存活率,并建立COX风险模型,分析影响预后的危险因素。结果:100例平均随访(77.6±56)个月(中位时间59.5个月)。共2例死亡,5年、10年人存活率均为98%,5年、10年肾存活率分别为96.1%、92.7%。肾小管间质严重损害(RR66.514)、治疗初大量蛋白尿(RR19.159)和持续不缓解(RR9.834)是影响肾存活率的独立危险因素。进入终末期肾衰6例中3例治疗初即有严重肾小管间质病变,2例随访中发生转型(1例转为Ⅴ型伴Ⅳ型,1例转为Ⅴ型伴Ⅲ型),1例CSA中毒。并发症:包括感染(13%),血栓(3%),股骨头坏死(3%),糖尿病(4%)和肿瘤(1%)。结论:Ⅴ型LN10年人肾存活率达98%和93%,严重肾小管间质病变、大量蛋白尿和持续不缓解是Ⅴ型LN进展为ESRF的危险因素。