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1.
《中国药房》2019,(18):2497-2502
建立测定肝微粒体孵育体系中树豆酮酸A(CAA)质量浓度的方法,并比较其在不同种属肝微粒体中的代谢特征。方法:分别将CAA溶解于由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动的大鼠、比格犬、人肝微粒体孵育体系中,置于37℃水浴中进行孵育,分别于孵育的0、5、10、15、30、45、60 min时用乙腈终止反应,以染料木素为内标,采用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)检测各孵育体系中CAA的质量浓度。色谱柱为Waters BEH C_(18),流动相为水(含0.1%甲酸)-乙腈(含0.1%甲酸)(45∶55,V/V),流速为0.25 mL/min,柱温为30℃,进样量为2μL;采用电喷雾离子源,以选择反应监测模式进行负离子扫描,用于定量分析的离子对分别为m/z 353.14→309.11(CAA)、m/z 269.86→224.11(内标)。以孵育0 min时CAA的质量浓度为参照,计算其在不同孵育体系中的剩余百分比和酶动力学参数。结果:CAA检测质量浓度的线性范围为0.05~20μg/mL,定量下限为0.05μg/mL,最低检测限为0.01μg/mL;日内、日间RSD均小于10%,相对误差为-4.83%~8.94%,提取方法和基质效应均不影响待测物的测定。孵育60 min时,CAA在大鼠、比格犬、人肝微粒体中的剩余百分比分别为(62.79±9.99)%、(64.07±11.59)%、(96.66±5.71)%;在大鼠、比格犬肝微粒体中的半衰期(72.19、68.61 min)均显著短于人肝微粒体(364.74 min),清除率[0.019 2、0.020 2 mL/(min·mg)]均显著高于人肝微粒体[0.003 8 mL/(min·mg)](P<0.05)。结论:本研究建立的UPLC-MS/MS法简便、快速、专属性强、灵敏度高,可用于肝微粒体孵育体系中CAA质量浓度的测定及体外代谢稳定性的研究。CAA在大鼠、比格犬肝微粒体中的代谢稳定性均差于人肝微粒体。 相似文献
2.
目的:建立一种UPLC-MS/MS的分析方法,考察PEG400对肝微粒体孵育黄芩素后其代谢转化的影响,并比较其在不同种属肝微粒体中的代谢特征。方法:基于体外肝微粒体孵育体系,分别将不同摩尔浓度(2.5,5,10,20μmol·L-1)的黄芩素于不同摩尔浓度(0,2,4,8μmol·L-1)的PEG400干预下的肝微粒体中进行37℃恒温孵育60 min,再加入含有内标(染料木素)的冰冷乙腈终止反应,以UPLC-MS/MS正离子模式监测孵育体系中黄芩素及其代谢产物的质量浓度,并根据质量浓度求算酶活性剩余百分含量及其参数。用于定量分析的离子对分别为m/z 447~271(黄芩苷和B6G);m/z 271~172(黄芩素);m/z 271~153(内标)。结果:基于肝微粒体体外孵育结果分析,在鼠、人和犬的肝微粒体孵育后B6G的vmax与黄芩苷的vmax都存在不同,表明黄芩素在不同种属肝微粒中的代谢转化存在差异;PEG400共孵育后,B6G与黄芩苷的vmax分别得到提高,表明了黄芩素的葡... 相似文献
3.
目的 采用SD大鼠、人、比格犬的肝微粒体酶,考察新型二芳基衍生物04022a在3个种属肝微粒体中的代谢稳定性,比较代谢的种属差异,并对产生的代谢产物进行筛选与结构表征。方法 将04022a溶解在由NADPH启动的肝微粒体孵育体系中,孵育0 、15 、30 、60 、90 、120 min后,加入等体积的冰甲醇终止反应。采用高效液相色谱法测定04022a的质量浓度,计算各个时间点的剩余药物百分比、体外半衰期(t1/2)和固有清除率(CLint)。采用超高效液相色谱串联飞行时间质谱法对04022a在肝微粒体中的代谢产物进行检测与分析。结果 孵育120 min时,04022a在大鼠、人、比格犬肝微粒体中的剩余药物百分比分别为88.30%、82.15%、98.63%。t1/2分别为770、364、3 465 min,CLint分别为0.001 8、0.003 8、0.000 4 mL•(min•mg)-1。初步判断04022a在3个种属共有5个体外代谢产物。结论 04022a在各种肝微粒体中的代谢稳定性良好,主要代谢转化途径包括脱烷基化、羟基化、脱氢。 相似文献
4.
微粒体是细胞活化、凋亡过程中形成的微小颗粒。微粒体目前被认为是炎症反应的主要介质,可能在动脉粥样硬化斑块形成和随后导致急性冠脉综合征的发生、发展、形成中起作用。微粒体参与了动脉粥样硬化斑块的形成及破裂、凝血的启动以及血栓的形成,通过对微粒体的研究,可以增加对冠状动脉粥样硬化性心脏病发病机制的认识。 相似文献
5.
目的观察成人肝细胞微粒体乙基吗啡N-脱甲基酶(EDM)的活性水平、酶动力学特征及乙醇和头孢噻肟对酶动力学的影响。方法肝组织除去筋膜和血红蛋白,加磷酸盐缓冲液4℃下匀浆,12 000×g离心15 min,取上清100 000×g超速离心60 min,沉淀加PBS/甘油缓冲液制成微粒体悬液,终点法测EDM酶活性。观察不同浓度乙醇和头孢噻肟对EDM酶活性及酶动力学参数最大反应速度Vm和米氏常数Km的影响。结果48例成人肝细胞微粒体EDM活性为(0.89±0.18) U,女性组(0.96±0.22)U明显高于男性组(0.81±0.16)U(P<0.05)。乙醇和头孢噻肟对EDM酶活性均有抑制作用,底物浓度为1.0 mmol/L时,抑制常数Ki分别为474 mg/L(1.04 mmol/L)和3.6%(0.62 mmol/L);头孢噻肟终浓度分别为0、200、400 mg/L时,米氏常数Km分别为0.80、0.86和0.96 mmol/L,Vm分别为1.46、1.39和1.35 mmol甲醛/g微粒体蛋白/min;乙醇终浓度分别为0%、2.0%、4.0%时,Km分别为0.80、0.94、和1.1 mmol/L,Vm分别为1.46、1.36和1.22 mmol甲醛/g微粒体蛋白/min。结论成人肝细胞微粒体EDM酶活性水平女性组高于男性组;乙醇和头孢噻肟对EDM酶活性的抑制作用是竞争性抑制为主的混合性抑制。 相似文献
6.
鼠双微粒体2在脑胶质瘤中的表达及其意义 总被引:1,自引:0,他引:1
目的:探讨鼠双微粒体2(MDM2)在脑胶质瘤中的表达及其在肿瘤发生发展中的作用:方法:应用免疫组化技术检测35例胶质瘤组织中MDM2的表达。结果:MDM2在胶质瘤中的表达率为17%(6/35).MDM2表达与突变型p53表达呈负相关,Pearson相关系数r=-0.531。两者均与胶质瘤病理分型相关,标准回归系数(Beta)值分别为MDM2 0.443,p53 0.74。结论:MDM2的表达与p53的表达存在负相关关系,是肿瘤高度恶性的生物学标志。 相似文献
7.
目的研究己烯雌酚对大鼠肝微粒体中细胞色素P450同工酶2C6(CYP2C6)和2D2(CYP2D2)的抑制作用。方法采用探针底物法,使用液相色谱-串联质谱检测在不同浓度的己烯雌酚孵育体系中,CYP2C6和CYP2D2的特征性底物双氯芬酸与右美沙芬产生的代谢产物4’-羟基双氯芬酸与右啡烷的浓度。计算得到己烯雌酚对CYP2C6与CYP2D2的半数抑制浓度(IC50)。结果己烯雌酚对大鼠CYP2C6与CYP2D2的IC50值分别为(5.31±0.06)μmol/L,(7.03±0.01)μmol/L。结论己烯雌酚对大鼠CYP2C6与CYP2D2具有中等抑制作用,有必要进一步在体外人体水平对其进行评价以预防潜在的临床药物相互作用。 相似文献
8.
目的 研究异丙酚在人肝微粒体中的代谢。方法 采用高效液相方法测定孵育液中异丙酚的浓度。研究异丙酚的酶促动力学,推导出药物米氏常数(Km)和最大反应速度(Vmax);并计算体外酶对药物的清除率(CLint)。同时观察不同种类的CYP酶特异性抑制剂对异丙酚代谢的影响。结果 异丙酚在人肝微粒体中Km和Vmax分别为777.43μuM和172.413μM?h ?1?mg ?1?protein,Clint为0.22h?1?mg?1?protein。CYP2B6特异性抑制剂氯吡格雷能够显著抑制异丙酚的代谢,而CYP2C9和CYP2C19特异性抑制剂对异丙酚代谢无显著影响CYP2B6抑制剂能够减少异丙酚的代谢。结论 CYP2B6主要参与异丙酚的代谢, CYP2B6酶抑制剂可能会抑制异丙酚的代谢,造成药物药效或毒性的增加。 相似文献
9.
冰片是传统中药,近年来许多文献报道冰片能提高其他药物的生物利用度,促进其他药物进入血脑屏障,因而冰片与其他药物合用可能产生的药物相互作用受到高度重视,但冰片对肝脏细胞色素P450酶的影响却鲜有报道。本文研究了雄性Wistar大鼠连续灌胃冰片一周对大鼠肝脏CYP2D表达与活性以及对CYP2D探针底物右美沙芬大鼠体内药代动力学的影响。结果表明,冰片(33、100和300 mg·kg-1·d-1)给药一周对大鼠肝脏CYP2D1 m RNA和蛋白表达无明显影响,但却显著诱导了CYP2D活性(P<0.05),分别达到1.71、1.97和2.89倍。此外,与对照组相比,冰片(300 mg·kg-1·d-1)预给药一周组右美沙芬的达峰浓度Cmax降低了10.6%(P>0.05),曲线下面积AUC0-∞减少了27.5%(P<0.01),清除率CL/F增大了41.1%(P<0.01),表观分布容积Vz/F增大了23.1%(P>0.05),表明冰片预给药一周能明显加速CYP2D探针底物右美沙芬的体内清除。由于冰片对大鼠肝脏CYP2D活性的诱导作用,提示当冰片与CYP2D底物药物共用时,可能存在发生代谢性相互作用的风险。 相似文献
10.
《中国药理学通报》2015,(8)
目的考察头花蓼水提取物对人肝微粒体CYP450 5种亚型酶的体外抑制作用和对小鼠的体内诱导作用,从而预测发生药物相互作用的可能性,为临床合理用药提供科学依据。方法以探针底物代谢物生成法,考察头花蓼水提取物体外对人肝微粒体主要I相代谢酶CYP1A2、CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4活性的影响;采用微粒体体外孵育法,考察小鼠经高、低剂量(1.16、0.58 g·kg-1)头花蓼水提取物分别连续灌胃7 d和14 d后,小鼠肝微粒体中主要I相代谢酶活性的变化,以评价头花蓼水提取物对小鼠肝微粒体主要CYP450酶是否有诱导作用。结果头花蓼水提取物对人肝微粒体中主要的CYP450 I相代谢酶的抑制作用均不强,IC50值在849.6~2 287 mg·L-1;与空白对照组比较,1.16 g·kg-17 d组小鼠CYP2C9和CYP3A4活性分别增加了49.9%和21.1%(P<0.01和P<0.05),0.58 g·kg-114 d组小鼠CYP2C9和CYP3A4活性分别增加了27.6%和15.5%(P<0.01和P<0.05),1.16 g·kg-114 d组小鼠CYP2C9和CYP3A4活性分别增加了67.5%和32.1%(P<0.01),头花蓼提取物对其余CYP亚型活性未见明显影响。结论在临床剂量下,头花蓼水提取物对人肝微粒体CYP1A2、CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4无明显抑制作用,对小鼠肝微粒体CYP2C9和CYP3A4显示诱导作用。 相似文献