消旋酶法DL-丙氨酸的遗传毒性研究

目的 评价消旋酶法DL-丙氨酸的遗传毒性。方法 小鼠骨髓细胞微核实验设阴性对照组（纯水）、阳性对照组（环磷酰胺40 mg/kg）和消旋酶法DL-丙氨酸3个剂量组（10 000、5 000和2 500 mg/kg）,观察各组小鼠胸骨骨髓细胞微核发生率;小鼠精原细胞染色体畸变实验设阴性对照组（纯水）、阳性对照组（环磷酰胺40 mg/kg）和消旋酶法DL-丙氨酸3个剂量组（10 000、5 000和2 500 mg/kg）,观察各组小鼠睾丸精原细胞染色体畸变类型并计算畸变率。细菌回复突变实验（Ames实验）设空白对照组、溶剂对照组、阳性对照组和消旋酶法DL-丙氨酸5个剂量组（50、158、500、1 580、5 000 μg/皿和8、40、200、1 000、5 000 μg/皿）,计数各组回复突变菌落数。结果 小鼠骨髓细胞微核实验结果显示,各剂量组消旋酶法DL-丙氨酸微核细胞率与对照组的差异无统计学意义（P>0.05）;小鼠精原细胞染色体畸变实验结果显示,各剂量组消旋酶法DL-丙氨酸动物睾丸精原细胞染色体畸变率与对照组的差异无统计学意义（P>0.05）;细菌回复突变实验结果显示,在加或不加S9的情况下,各剂量组消旋酶法DL-丙氨酸对TA97a、TA98、TA100、TA102、TA1535菌株均无致突变作用,差异无统计学意义（P>0.05）。结论 消旋酶法DL-丙氨酸未见明显遗传毒性。     

胆酸偶联喜树碱衍生物E2、G2的稳定性研究

目的考察胆酸偶联喜树碱衍生物20(S)-O-甘氨酸-脱氧胆酸喜树碱(E2)、20(S)-O-醋酸-脱氧胆酸喜树碱(G2)在大鼠血浆和人工胃肠液中的稳定性。方法建立并优化高效液相色谱法,测定并比较E2、G2和喜树碱在大鼠血浆和人工胃肠液中的稳定性。结果在血浆和人工胃肠液中三者均有不同程度的减少,但E2、G2减少量均低于喜树碱。相对于人工胃肠液,三者在大鼠血浆中减少最为明显。三者在3种生物基质中发生了相似的降解,E2、G2主要发生水解生成喜树碱,而喜树碱则主要发生了内酯环开环。结论通过偶联胆酸合成得到的喜树碱衍生物在生物基质中具有明显高于喜树碱的稳定性,有助于维持喜树碱药效团内酯环的稳定。     

(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的单晶制备及其表征

目的制备(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的单晶,并对其进行结构表征和均浆稳定性研究。方法通过溶剂挥发法和气相扩散法制备(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺晶型。利用差示扫描量热仪(DSC)、热重分析仪(TGA),红外光谱仪(IR),粉末X射线衍射仪(PXRD)和单晶X射线衍射仪(SXRD)分别对制备得到的晶体样品进行表征。结果制备得到的(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺晶体样品,其DSC、TGA、IR和PXRD图谱均一致,即晶型一致;DSC结合TGA分析结果显示,(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺熔点为100.56℃,分解温度为128.2℃。单晶X射线衍射结果表明该晶胞属于单斜晶系,P2_1空间群,结构偏离因子R=0.04,分子式为C_(11)H_9NO_3,相对分子质量为203.19,立体构型与预测构型一致。均浆稳定性实验结果表明,不同极性溶剂中得到的晶体粉末X射线未发生变化,即晶型稳定性良好。结论实验确证了(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的立体结构,且晶型稳定性良好。     

活性天然产物合成策略：基于色胺炔酰胺环化合成吲哚生物碱类天然产物

自然界中种类丰富、骨架多样、作用机制各异的活性天然产物是新药研发的重要源头,然而许多天然来源的有效成分存在含量低、纯化工艺复杂、难以大量获得的问题,成为靶标确证及成药性研究的重要障碍。因此,天然产物合成成为高效、大量、靶向获得活性成分的重要手段。吲哚生物碱类天然产物具有结构复杂、生物活性优良等特点,是药物发现的重要来源之一。色胺炔酰胺作为理想的合成砌块,可以简洁高效地构建各种吲哚生物碱母核,进而合成相关天然产物。富电炔酰胺的碳碳三键可被酸、金、银、铜等催化剂活化,从而被吲哚C-3位进攻发生环化反应。色胺炔酰胺环化过程的进攻方式一般分为2类:一种是电性效应主导的进攻α位的类型,另一种是以配位效应主导的进攻β位的类型。色胺炔酰胺发生环化后级联分子内捕获、分子间捕获以及重排等过程,可以快速构建出四环吲哚、β-咔啉吲哚、螺环吲哚和氮杂?并吲哚等重要的吲哚生物碱核心骨架。详细介绍了基于色胺炔酰胺高效合成吲哚生物碱的天然产物合成策略,并总结其一般反应活性规律和特点,为吲哚生物碱类天然产物的合成、开发和利用提供参考。     

复方阿胶浆质量标准提升研究

目的提升复方阿胶浆质量标准。方法基于中药复方制剂"整体鉴别"新模式,对复方阿胶浆中植物来源中药采用一板多鉴法,红参、党参使用同一供试品溶液、同一展开剂,采用对照品和对照药材双对照(红参使用人参皂苷Rg_1对照品和红参对照药材;党参使用党参炔苷对照品和党参对照药材)进行鉴别;熟地黄、山楂使用2种供试品溶液、同一展开剂,采用对照品和对照药材双对照(熟地黄使用毛蕊花糖苷对照品和熟地黄对照药材;山楂使用牡荆素鼠李糖苷对照品和山楂对照药材)进行鉴别。对复方阿胶浆中动物药阿胶建立L-羟脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸4种氨基酸含量测定。并采用一测多评法,以L-羟脯氨酸为内标,确定甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸的相对校正因子并计算含量。结果建立了复方阿胶浆中植物药鉴别的"4-3-2-2"模式,即4味中药,3种供试品溶液制备方法、2种展开剂,2种对照物的双对照方法,斑点清晰且专属性强。建立了复方阿胶浆中动物药阿胶一测多评法含量测定,15批样品中L-羟脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸的质量浓度分别为2.73～3.37、4.61～6.99、2.64～3.97、3.58～4.46 mg/mL。以L-羟脯氨酸为内标建立的甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸的相对校正因子分别为0.651、0.958、0.857。采用t检验、相对偏差法和Pearson相关系数法对2种方法的含量测定结果进行比较分析,15批复方阿胶浆一测多评法计算值与外标法实测含量值无显著差异。结论建立了复方阿胶浆中植物药来源中药鉴别的"4-3-2-2"模式。对处方中动物来源中药阿胶建立了4种氨基酸的一测多评法含量测定。通过"一板、一测",达到"多鉴、多评"整体药味质量控制的目的,科学合理地提升复方阿胶浆的质量标准。     

制备蛋白质微阵列的玻璃表面修饰方法比较

目的 探讨用于制备蛋白质微阵列的5种不同修饰方法的玻片对蛋白质的固定能力，通过对荧光信号强度的大小以及蛋白芯片检测的灵敏度的比较确定一种蛋白质固定效果好、信噪比高的玻片。方法 将系列稀释的人IgG分别点在5种不同修饰方法[包括氨基、多聚赖氨酸、3-氨丙基三乙氧基硅烷（APES）、醛基-磷酸盐缓冲液、醛基-H2O]修饰的玻片上制备蛋白质微阵列，比较不同玻片修饰方法荧光信号强度的大小以及蛋白芯片检测的灵敏度。结果 5种玻片中APES修饰的玻片蛋白质固定效果最好，信噪比最高。结论 APES修饰的玻片比较适合制备蛋白质微阵列。     

丙基硫氧嘧啶对妊娠合并甲亢孕妇甲状腺功能及妊娠结局的影响

目的探讨丙基硫氧嘧啶对妊娠合并甲亢孕妇甲状腺功能及妊娠结局的影响。方法分别选取43例妊娠合并甲亢患者作为本研究的观察组与对照组,其中对照组确诊病情后未按医嘱定期接受甲状腺功能检查,或是自行停药以及拒绝采用PTU药物治疗;观察组在分娩前均能按医嘱接受定期的甲状腺功能检查,同时接受丙基硫氧嘧啶药物治疗。结果观察组治疗后的甲状腺功能与妊娠结局情况均显著优于对照组(P<0.05)。结论经PTU治疗不仅可显著改善妊娠合并甲亢患者的孕期甲状腺功能,同时还能明显减少胎儿窘迫与畸形的发生,对妊娠结局有益,值得临床推广应用。     

细菌内毒素检查法在注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯应用方法的建立

目的建立注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯细菌内毒素检查法。方法按照《中国药典））2010年版二部XIE细菌内毒素检查法进行试验。结果2．5mg／ml盐酸甲砜霉素甘氨酸酯对内毒素无干扰作用。其Es均在0．5h～2入之间,Et均在0．5Es-2Es之间。结论本品可用细菌内毒素检查法代替家兔法检测热原,其细菌内毒素限值可定为：每1mg盐酸甲砜霉素甘氨酸酯中含内毒素的量应小于0．25EU。该方法操作简单,影响因素少,不使用动物,更符合减少、优化、替代的原则,是目前各国药典检查热原的重要方法。     

4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-1-甲氧基-2-[(反式-4-正丙基环己基)甲基]苯的合成及其晶型研究

目的寻找一条合成目标化合物4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-1-甲氧基-2-[(反式-4-正丙基环己基)甲基]苯的简易路线,并研究其晶型。方法利用苯基溴化物片段和6-脱氧葡萄糖酸内酯片段作为起始原料合成目标化合物;采用有机混合溶剂和含水混合溶剂结晶的方式制备目标化合物的晶型,采用粉末X射线衍射分析和热重–差热分析技术对其进行表征,并对其进行了初步稳定性研究。结果目标化合物的总收率为74%,通过上述制备方法获得了同一种晶型,该晶型对光、热和湿均是稳定的。结论设计了一条合成目标化合物的简易路线,该路线操作简便、路线短、收率高,并制备了一种具有良好稳定性的目标化合物的晶型。