转化医学研究对恶性肿瘤转移浸润的探讨

恶性肿瘤治疗失败90％的原因是由于治疗后转移复发。Paget早在1889年就提出了“种子与土壤”的学说：Ewing于1928年又提出了肿瘤转移的“流体动力学”的学术观点：均为肿瘤转移相关的基本理论。分子生物学技术的不断发展和转化医学研究的逐渐深入,为临床研究提供了可供筛检、易致肿瘤转移复发的“种子”——肿瘤干细胞或具干性细胞。近些年对肿瘤细胞产生的外排囊泡（tumor derived exosome）的研究,提出了形成前转移壁龛（premetastatic niche）及转移的趋向性的概念。建立了识别这类外排囊泡的方法,均为临床筛检、临床预测与个体诊治提供了可行的手段,并已有临床的报道,是转化医学研究领域进一步干预阻断肿瘤复发转移的新课题。     

微生物与结直肠癌的发病机制、早期诊断和治疗的研究进展

结直肠癌是威胁人类健康的重大疾病之一，随着近年来微生物组学技术的发展，很多研究报道了微生物与结直肠癌发生发展的关系，发现了具核梭杆菌、脆弱拟杆菌等微生物促进结直肠癌发生的分子机制以及短链脂肪酸等细菌代谢产物抑制结直肠癌发生发展的作用。利用结直肠癌患者与健康人群之间的差异微生物，可以建立基于微生物标志物的结直肠癌诊断模型，使结直肠癌的早发现、早诊断成为可能。在结直肠癌的治疗领域，微生物可能成为抑制结直肠癌发生发展的药物靶点，并且能够影响化疗药物的疗效与不良反应。本文以微生物与结直肠癌的关系为切入点，结合近年的相关文献及自身研究，对微生物与结直肠癌的发病机制、早期诊断和治疗的研究进展作一综述。     

千红万紫报春光

千里莺歌春泛绿,九州鸡唱日初红。值此辞旧迎新之际,我谨代表《实用肿瘤杂志》编辑部向致力于国内外抗癌事业的同道,向对期刊发展倾注满腔热血的编委及审稿专家,以及一直给予关心与支持的广大读者与作者,致以最诚挚的新年祝福！     

结直肠癌转移复发的转化医学研究

结直肠癌复发转移是患者死亡的主因,早期发现肿瘤转移的证据能提高复发肿瘤的疗效。寻找结直肠癌复发转移的分子标志物是结直肠癌转化医学研究的重要内容之一。结直肠癌复发转移分子标志物转化研究的一般过程包括高通量数据处理基础上的分子标志物发掘,分子功能的鉴定,单中心小样本验证和多中心大样本的确认等四个关键步骤。     

结直肠癌pT4期诊断的难点及辅助诊断方案的研究进展

结直肠癌在国内外均是最常见的恶性肿瘤之一.其治疗策略的选择依赖于TNM分期.目前,T分期在预后预测中的权重正越来越得到重视.在多项研究中,肿瘤侵犯浆膜或邻近脏器(pT4期)被认为与其不良预后相关,且这类患者需要接受更强的辅助化疗.然而,对结直肠癌pT4期的准确诊断是一个全球共性难题,临床实际工作中,存在pT4期诊断不足...     

结直肠癌腹膜转移伴卵巢转移的治疗现状与挑战

腹膜是结直肠癌转移的好发部位。出现腹膜转移的女性结直肠癌患者常伴有卵巢转移。通常认为出现腹膜转移和卵巢转移的女性结直肠癌进展迅速且预后极差,目前仍无有效的治疗手段。虽然结直肠癌患者接受化疗及靶向药物后可显著改善预后,但同时伴有腹膜转移和卵巢转移的女性结直肠癌患者却无法明显获益。许多研究证实肿瘤细胞减灭术（CRS） 联合腹腔内热灌注化疗（HIPEC）可延长这类患者的生存期,改善生活质量。本文综述了结直肠癌腹膜转移和卵巢转移患者的诊治现状和相关进展。     

起始年龄对结直肠癌高危人群进展期病变检出的影响研究

目的 比较不同筛查起始年龄对结直肠癌高危人群的进展期病变检出的影响。方法 基于浙江省嘉善县结直肠癌早诊早治筛查项目,以2007年1月至2020年12月两轮筛查中初筛阳性的结直肠癌高危人群为研究对象,剔除信息不全者后,最终分别纳入27 130例和31 205例。采用基于广义加性模型的样条分析拟合高危人群进展期病变检出率的年龄变化趋势。进一步计算50、45和40岁3种不同起始年龄的进展期病变检出率和需镜检人数,并采用χ²拟合优度检验比较检出率差异。结果 两轮筛查分别有21 077例（77.69%）和25 249例（80.91%）参与了肠镜检查,分别检出结直肠进展期病变（癌与进展期腺瘤）1 097例（52.05‰）和1 151例（45.59‰）。结直肠癌和进展期腺瘤的检出率均随年龄增长而显著增加（趋势检验P<0.05）,且第一轮检出率显著高于第二轮（P<0.05）。分别以50、45和40岁为起始年龄的结直肠进展期病变检出率在第一轮筛查中依次为61.11‰、56.14‰和52.05‰,在第二轮中依次为49.10‰、46.75‰和45.59‰。χ²拟合优度检验表明,以40岁为起始年龄的进展期病变检出率显著低于以50岁为起始年龄的进展期病变检出率（P<0.05）。相应地,50、45和40岁3种起始年龄每检出1例进展期病变的需镜检人数在第一和第二轮筛查中分别为17、18、20人和21、22、22人。结论 结直肠进展期病变检出率随年龄增长而增大。因此,筛查起始年龄提前会使进展期病变检出率减小,但实际差异有限。     

K-ras基因突变与结直肠癌临床病理因素的关系

目的 建立K-ras基因简单、快捷、经济的检测方法,并将检测结果与临床病理因素进行相关性分析.方法 采用PCR-直接测序法和聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性测序法(PCR-RFLP)同时检测40例结直肠癌肿瘤组织标本K-ras基因第12、13密码子突变情况;另113例患者仅用PCR-RFLP-测序法检测K-ras基因第12、13密码子突变情况.将K-ras基因突变检测结果与临床病理因素进行相关性分析.结果 40例结直肠癌患者的肿瘤组织经常规PCR扩增后直接测序无一例发现K-ras基因第12、13密码子的突变;而这40例标本经PCR-RFLP-测序法检测发现:8例含有K-ras基因第12密码子突变,3例含有K-ras基因第13密码子突变,总突变检出率为27.5%(11/40).153例结直肠癌肿瘤组织标本经PCR-RFLP-测序法检测共发现突变58例,突变率为37.9%(58/153),其中第12密码子突变46例,第13密码子突变12例.G→A是K-ras基因突变最常见的突变形式(25/58,43.1%).K-ras基因第12和13密码子突变与患者性别、肿瘤浸润深度、分化程度、与淋巴结转移、远处转移及分期无明显相关性(P＞0.05),与年龄、肿瘤发生部位密切相关(P＜0.05),年龄越大突变概率越低,突变最常发生的肿瘤部位为升结肠.结论 PCR-RFLP-测序法能够快捷、灵敏地检测出肿瘤组织中K-ras基因的突变,适合作为K-ras基因突变常规检测方法.K-ras基因第12和13密码子突变是结直肠癌中一个常见的分子事件,与患者年龄、肿瘤发生部位有相关性.     

胞黏蛋白对结直肠癌细胞增殖的影响及作用机制的初步探讨

目的:探讨胞黏蛋白在人结直肠癌细胞增殖中的作用及可能的作用机制.方法:分别采用RT-PCR法和免疫荧光法检测结直肠癌HT-29、HCT-116、SW620和SW480细胞中胞黏蛋白的表达情况.MTT法检测阻断剂SecinH3阻断胞黏蛋白,或小分子干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)干扰胞黏蛋白-2(ARNO)表达后对HT-29细胞增殖的影响.蛋白质印迹法检测SecinH3阻断或ARNO-siRNA干扰对HT-29细胞中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)通路分子激活情况的影响,对HCT-116细胞中胰岛素样生长因子Ⅰ型受体(insulin-like growth factor type Ⅰ receptor,IGF-IR)通路分子激活情况的影响.结果:胞黏蛋白的4个亚型在HT-29、HCT-116、SW620和SW480细胞中均有表达:其中以ARNO的表达量较高;SecinH3处理HT-29细胞后使细胞生长受到抑制,作用72 h后细胞增殖抑制率达(57.22±1.01)％,ARNO- siRNA干扰ARNO蛋白的表达亦能使该肿瘤细胞的增殖受到抑制,ARNO- siRNA转染HT-29细胞48 h后,其细胞增殖抑制率为(58.95±3.42)％.蛋白质印迹法检测结果提示,阻断剂SecinH3及ARNO-siRNA均能下调结直肠癌细胞中ARNO蛋白的表达,使HT-29细胞中EGFR信号通路、HCT-116细胞中的IGF-IR信号通路受到抑制,其相应的下游信号通路因子亦出现明显的下调.结论:胞黏蛋白与EGFR或IGF-IR信号通路的活化具有相关性,其有可能成为结直肠癌治疗的一个新的靶点.     

基于中国人Lynch综合征临床标准的家族性结直肠癌胚系突变谱多中心研究

  目的  Lynch综合征作为一种常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征,基于肿瘤家族史对患者进行初筛是目前Lynch综合征筛查的主要手段。本研究旨在明确符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者最终确诊为Lynch综合征的比例,以及二代测序在Lynch综合征临床诊断中的应用。  方法  2017年2月至2019年10月纳入85例就诊于国内7家医院（浙江大学医学院附属第二医院、北京协和医院、江苏省人民医院、北京大学第一医院、辽宁省肿瘤医院、四川大学华西医院和温州市中心医院）无血缘关系的符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者,利用含61个已报道与遗传性肿瘤相关基因的二代测序平台检测入组先证者的胚系突变。对于检出的临床意义不明的基因变异,通过一代测序、多重荧光PCR毛细管电泳检测肿瘤组织微卫星状态等手段判读该变异的致病意义。  结果  符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者中,28.2%检测出Lynch综合征关键基因已知致病性或疑似致病性胚系突变,另外15.3%患者携带上述基因的临床意义不明的变异。通过对这些变异进行分析,本研究认为MLH1基因c.2240_2255 delCTGATCTATACAAAGT通读突变为遗传性结直肠癌的致病性突变;然而目前尚缺乏充足证据证明MLH3 基因第2～11号外显子大片段重复与遗传性结直肠癌的发生存在密切联系。  结论  本研究发现同样基于符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者,与既往利用一代测序的研究报道相比,二代测序并未提高Lynch综合征的确诊率。但是,二代测序会带来大量临床意义不明的突变。需要谨慎对待尚未明确的基因突变检测结果,必要时应该进行更深入的家系研究和更全面的分子检测以明确这些突变的致病意义。