晚期非小细胞肺癌多信号通路靶向治疗新进展

近年来,晚期肺癌的信号通路相关研究取得了重大进展,各种针对信号通路的靶向药物的问世,大大改善了部分晚期肺癌患者的预后。2011年,美国国家癌症研究所肺癌突变联盟对超过500例肺癌患者的肿瘤标本进行了基因检测（10个驱动基因）,发现54％的肺腺癌患者存在KRAS、EGFR、EML-ALK等基因的突变。     

生物信息学分析筛选肺腺癌关键基因及通路

目的 利用生物信息学分析方法对基因芯片数据进行分析,筛选出肺腺癌相关靶基因并进行验证。方法 从美国国立生物技术信息中心创建并维护的基因表达数据库（Gene Expression Omnibus,GEO）中下载编号为GSE10072的基因芯片,得到49例正常肺组织样本和58例肺腺癌组织样本,应用R软件读取原始数据并进行预处理,分析差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs),接着对这些DEGs进行聚类分析和功能富集分析,构建蛋白质互作网络,进一步从网络中筛选出核心基因,最后从转录水平和预后来验证分析结果。结果 肺腺癌组织和正常肺组织DEGs共888个,其中上调基因有317个,下调基因有571个。根据功能富集分析,细胞粘附、药物反应以及细胞外基质的组成是其较突出的生物学功能,细胞外基质受体相互作用通路以及补体和凝血级联反应通路是其突出的信号通路。得到8个核心基因进一步验证发现,GAPDH, TOP2A, BIRC5和CCNB1 4个基因的表达量与肺腺癌患者的预后相关。结论筛选出的核心基因可能在肺腺癌发展中具有重要作用,并有可能成为肺腺癌的治疗靶点和诊断靶标。     

肺腺癌细胞表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药相关上皮间质转化基因筛选及其调控通路分析

目的基于生物信息学方法,在肺腺癌细胞中筛选出与表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药、与上皮间质转化(EMT)相关的差异基因,构建蛋白互作网络,进一步筛选出枢纽基因,分析枢纽基因在肺腺癌与正常组织之间的差异表达。方法用GEO数据库中的肺腺癌细胞EGFR-TKI耐药基因表达谱芯片和EMT基因表达谱芯片共同筛选,STRING构建蛋白互作网络,MCODE分析蛋白互作网络的功能模块与枢纽基因,Oncomine分析枢纽基因在肺腺癌与正常组织之间的差异表达。结果细胞周期依赖性激酶阻滞基因1B(CDKN1B)、肌微管素相关蛋白3(MTMR3)是网络枢纽基因。CDKN1B参与有丝分裂细胞周期、苏氨酸激酶、酶复合物、P53信号通路、PI3K/AKT信号通路等调控过程; MTMR3参与磷脂酰肌醇信号通路、磷脂醇激酶、肌酸肌醇代谢等调控过程。与正常组织比较,CDKN1B在肺腺癌组织的表达降低,MTMR3在肺腺癌组织的表达升高,差异均有统计学意义(P <0. 05)。结论本研究发现了与肺腺癌细胞EGFR-TKI耐药与EMT相关的枢纽基因CDKN1B、MTMR3及其调控通路,这有助于分析肺腺癌EGFR-TKI耐药机制,寻找靶向治疗的分子标记物。     

肺腺癌预后甲基化基因生物标志物鉴定

目的 寻找一种有效的甲基化基因生物标志物,用于肺腺癌的预后预测。方法 从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库下载219例肺腺癌和29例正常肺组织样本DNA甲基化数据及临床信息,采用Cox比例风险回归模型进行DNA甲基化生物标志物的鉴定,使用时间依赖性受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估该模型的性能,通过基因本体论（Gene Ontology,GO）进行功能注释,探讨DNA甲基化标志物的生物学功能。结果 基因差异甲基化分析,鉴定了160个差异甲基化基因。通过Cox回归分析,筛选出生存相关的4个DNA甲基化基因(AF131215.8、AL021918.1、RP11.386G11.3和ZNF382)作为肺腺癌预后生物标志物。Kaplan-Meier和ROC分析显示,患者总生存期比较低风险组（1.97年）明显高于高风险组（0.54年）,差异比较具有统计学意义（P<0.001）,并且具有很好的预测能力(AUCSignature=0.793)。多因素Cox回归分析结果表明筛选出生存相关的生物标志物是独立预后因子。GO功能注释显示,这些基因主要参与转录激活活性、RNA聚合酶Ⅱ启动子转录、蛋白质异源二聚体活性和RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控等。结论 鉴定出4个DNA甲基化基因作为预测肺腺癌预后的生物标志物并且是独立预后因子。     

基于加权基因共表达网络的膀胱尿路上皮癌预后及疗效相关基因筛选

目的构建加权基因共表达网络分析（weighed gene co-expression network analysis,WGCNA）,鉴定出膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma,BLCA）中与预后及治疗效果相关的基因,并分析其在肿瘤相关通路中的活性。方法在癌症基因组图谱数据库获取膀胱尿路上皮癌的转录组测序及相应临床数据;选择年龄、性别、身高、体重、人种、生存时间、吸烟年数、治疗效果、病理分级、TNM分期及淋巴结浸润为临床表型进行加权基因共表达网络分析;利用R语言进行生存分析;利用GSCALite工具进行肿瘤相关的通路活性分析;利用基因表达汇编数据库中的GSE13507和GSE3167数据集进行验证。结果本研究鉴定出与预后及治疗效果均显著相关的基因模块及模块关键基因GPHN、CPSF2、PRMT5、EIF2S1、KLC1、SLC39A9、SRP54及CNIH,上述8个基因在肿瘤相关通路中有一定活性。结论GPHN、CPSF2、PRMT5、EIF2S1、KLC1、SLC39A9、SRP54及CNIH基因在BLCA中与预后及治疗效果均显著相关,并且参与了肿瘤相关通路,可能成为BLCA的生物标志物或潜在治疗靶点。     

m6A调节因子在肺腺癌和肺鳞癌中的生物学差异

目的 探讨m6A调节因子在肺腺癌(LUAD)和肺鳞癌(LUSC)中的生物学差异。方法 在癌症基因组图谱(TCGA)数据库中获取LUAD和LUSC相关表达谱数据，并利用R分析26个m6A调节因子的潜在靶基因在LUAD和LUSC的肿瘤组织与正常组织之间的表达差异；利用癌症蛋白质组图谱(TCPA)的反相蛋白微阵列(RPPA)数据计算26个m6A调节因子在10个肿瘤相关通路的通路活性评分(PAS)与差异；利用TCGA数据库采用单因素Cox回归分析(Univariate COX analysis)和Kaplan-Meier生存分析方法分析m6A调节因子的潜在靶基因对LUAD和LUSC患者预后的影响及差异。结果 在26个m6A调节因子中，ZCCHC4、ALKBH1和YTHDF2仅在LUAD的肿瘤组织和正常组织中表达水平差异具有统计学意义，IGF2BP2和YTHDC2仅在LUSC的肿瘤组织和正常组织中表达水平差异具有统计学意义。m6A调节因子在LUAD和LUSC中，参与调控的通路活性存在明显的差异，METTL3、METTL5、METTL14、ZC3H13、RBMX和FTO仅在LUAD中的Apopto...     

2例肺腺癌EGFR-TKIs耐药后转化小细胞肺癌的病例报道及文献回顾

目的 为探究肺腺癌耐药后转化为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的机制,报道2例肺腺癌患者经表皮生长因子受体酪氨酸酶激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)治疗耐药后,转化为SCLC的治疗过程,同时复习肺腺癌耐药转化SCLC的相关文献.方法 采集2例患者基线时与疾病进展时的组织或血液,进行二代基因测序(next generation sequencing,NGS),根据基因检测结果 ,进行临床治疗.结果 经EGFR-TKIs治疗后,肺腺癌可向SCLC转化;2例患者均伴有TP53突变,其中一位患者在SCLC转化后存在TP53和RB1共突变;血清神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)的波动对治疗反应和肿瘤进展是一致的.结论 SCLC转化是EGFR-TKIs耐药机制之一;TP53和RB1基因同时突变提示SCLC转化的风险提高;NGS和NSE的动态监测有助于预测SCLC转化.     

TMPO基因表达对肺癌患者临床预后的影响

 目的 探讨TMPO基因对肺癌患者预后的影响。方法 检索并下载NCBI的肿瘤公共数据集,分析肺癌基因表达谱资料及临床信息,明确TMPO基因在正常肺组织和肺癌组织中的表达差异,并利用基因集富集分析方法(GSEA)进一步探讨TMPO基因对肺癌细胞的具体作用机制。结果 TMPO基因在肺癌组织中的相对表达值为0.254 ±0.594,明显高于在正常肺组织中的相对表达值-0.332 ±0.285(P<0.0001 )。TMPO基因高表达肺癌患者的TNM分期明显高于TMPO低表达的肺癌患者(P<0.0001, P<0.0001, P=0.031), TMPO低表达组肺癌患者的无进展生存期(P<0.0001)、总生存期(P<0.0001)结果均优于TMPO高表达组的肺癌患者。TMPO高表达样本富集了与DNA修复、MYC信号通路1、有丝分裂、细胞周期G2M检查点、精子发生、E2F信号通路、MYC信号通路2、mTORC1信号通路相关的基因集。结论 TMPO基因在多种肿瘤中高表达,其通过多种途径来促使肿瘤细胞增殖,进而影响肿瘤患者的临床预后,因此TMPO基因可以作为诊疗肺癌的标志物和潜在靶点。     

高+Gz应激致脑损伤的分子机制与低+Gz预适应的保护作用

目的：筛选与高+Gz暴露和低+Gz预适应相关的差异表达基因,并进行生物信息学分析,加深对加速度应激致脑损伤分子机制的认识。方法将大鼠分为对照组、+10 Gz应激组和低+Gz预适应组,在+10 Gz暴露后24 h分别提取大鼠海马组织总RNA,利用基因芯片技术进行差异基因筛选,基于京都基因与基因组百科全书（kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）数据库进行Pathway分析。结果与对照组比较,+10 Gz应激组筛选出差异基因846个,涉及56个KEGG信号通路;低+Gz预适应组筛选出差异基因992个,涉及49个KEGG信号通路。结论对高+Gz应激和低+Gz预适应组的差异基因表达的分析发现,差异基因表达涉及多条信号通路,可为深入研究高+Gz应激致脑损伤的分子机制和探讨有关防护措施的效果提供实验依据。     

基于多平台数据胆管癌关键差异基因筛选研究

目的识别胆管癌致病的关键基因及信号通路,为寻找治疗靶点提供数据支持。方法利用GEO数据库的两个基因芯片数据集GSE26566和GSE76297进行差异基因的筛选,并通过DAVID数据库对其进行功能富集分析。采用STRING数据库构建了基因编码蛋白之间蛋白质-蛋白质相互作用网络,随后导入Cytoscape软件进行可视化分析。通过TCGA和The Human Protein Atlas数据库验证所筛选出的基因在转录组和蛋白表达水平上的差异。结果共筛选出5个关键差异表达基因,分别是AHSG、SERPINC1、CYP2E1、FGG及TTR,其主要的生物学过程富集在氧化还原反应、药物反应和跨膜转运等方面;信号通路富集在代谢途径、抗生素生物合成、补体途径和细胞色素P450系统等方面。结论利用生物信息学方法,通过不同数据平台的比较和验证,筛选出胆管癌差异表达的5个核心基因,并在转录和蛋白表达水平进行了验证,为胆管癌临床治疗提供了新的候选分子靶点。     

肺腺癌CT征象与常见基因突变相关性的研究进展

临床上针对基因突变的分子靶向药物在改善肺癌病人的疗效及生存预后方面取得明确成效,筛选阳性突变基因的病人对于实施个体化治疗至关重要。传统基因检测方式存在局限性,近年来基于肿瘤CT征象预测有效基因突变已成为肺癌影像学的研究热点。就肺腺癌CT征象与表皮生长因子受体（EGFR）、间变型淋巴瘤激酶（ALK）、鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）等常见基因突变相关性的研究进展进行综述。     

精准医学下的非小细胞肺癌靶向药物及诊断标志物的研究进展

肺癌发病率与致死率在恶性肿瘤中居于首位,且肺癌患者生存期短,复发率高。目前精准医疗对肺癌治疗的影响越来越大,常见精准医疗有靶向驱动突变的制剂、靶向参与信号通路相关基因的治疗以及利用microRNAs（miRNA）作为潜在的治疗药物及诊断标志物。作者综述了近年来非小细胞肺癌精准治疗的现状与进展。     

PET/CT appearance of appendiceal adenocarcinoma

Appendiceal cancer is rare and is associated with a poor prognosis because it is usually found at an advanced stage. We report the case of a 58-year-old man with appendiceal adenocarcinoma, who complained of right lower abdominal malaise for a couple of months. The tumor was detected early on contrast-enhanced computed tomography and F-18 FDG PET/CT. It appeared as an obvious enhancement and intense abnormal tracer uptake focus in front of the right psoas major, which was easily misinterpreted as an enlarged lymph node.     

聚合酶链反应单链构象多态性分析对人非小细胞肺癌p53基因突变的检测

目的：探讨ｐ５３ 基因突变在中国人非小细胞肺癌发生中的作用。方法：利用聚合酶链反应单链构象多态性分析（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）方法,对４８ 例临床肺癌标本（以相应远离肺癌的正常肺组织为对照）进行ｐ５３ 基因突变检测。结果：（１）ｐ５３ 基因突变频率为５６．２５％ （２７／４８）;（２） ｐ５３ 基因突变频率与肿瘤组织类型、淋巴结转移、年龄及性别无统计学相关;（３） ｐ５３ 基因突变频率与肿瘤分化程度存在明显负相关（Ｐ＜ ０．０５）;（４）吸烟者ｐ５３ 突变频率高于非吸烟者（分别为５８．３％ 和３３．３％ ）,但无统计学差异;（５） ６／７ 具有组织浸润及远处转移的肿瘤标本存在ｐ５３ 突变。结论：ｐ５３ 基因突变在中国人肺癌发生过程中发挥重要作用,在肺癌中存在ｐ５３ 基因突变提示患者预后不良;而且ｐ５３基因突变与吸咽及肺癌高转移性相关。     

Classification and staging of pancreatic nonendocrine tumors

Pancreatic nonendocrine tumors are classified according to their histogenetic origin. This results in tumor entities that differ in biology and prognosis. Ductal adenocarcinoma is the dominating pancreatic tumor. Although its morphology is well known, our knowledge of its biology is limited. A grading system is presented for a better individual characterization of ductal adenocarcinoma. The tumor's poor prognosis is due to an early spread to retroperitoneal tissues. This most likely accounts for tumor recurrence so frequently seen after "curative" resection. Tumors other than ductal adenocarcinoma comprise only a minority of pancreatic neoplasms but must not be neglected because of their particular biological features.     

Comparison of thin-section CT and pathological findings in small solid-density type pulmonary adenocarcinoma: Prognostic factors from CT findings

Objective

We divided pulmonary adenocarcinoma of ≤20 mm into air-containing and solid-density types based on a percentage reduction of the maximum tumor diameter in the mediastinal window image compared to the area in the lung window image on thin-section (TS) CT of ≥50% (air-containing type) and <50% (solid-density type). No relapse occurred in patients with air-containing type. The prognosis of solid-density type may be poor even when the tumor size is 20 mm or smaller. We investigated whether CT findings for these tumors could serve as prognostic factors.

Methods

The subjects were 105 patients with solid-density type pulmonary adenocarcinoma that was identified on TSCT and found to have a diameter of 20 mm or smaller after surgical resection during the period from April 1997 to November 2004. Notches, air bronchogram, pleural retraction, spiculation, venous involvement, and ground glass opacity were examined on TSCT, and their associations with pathological findings (i.e., pleural invasion, lymphatic permeation, vascular invasion, lymph node metastasis, and Noguchi's classification) and relapse were investigated using chi-square test and Cox proportional hazards model.

Results

The incidence of relapse was significantly higher in cases with notches. The incidence of notches increased with tumor growth and notches were frequent in Noguchi type D tumors, reflecting poorly differentiated adenocarcinoma. Lymphatic permeation and type D cases were independent factors associated with a poor prognosis using Cox proportional hazards model.

Conclusions

TSCT findings may be useful for prediction of the prognosis of solid-density type pulmonary adenocarcinoma.     

Mucinous colloid adenocarcinoma of the lung with lymph node metastasis showing numerous punctate calcifications

Mucinous colloid adenocarcinoma (MC) of the lung represents a rare but distinctive variant of primary pulmonary adenocarcinoma, which usually shows favorable prognosis. We describe the case of a 70-year-old man who had a well-demarcated mass with numerous punctuate calcifications in the right middle lobe. Four months after surgery, multiple bone metastases were found and the poor prognosis was suggested. This is the first case of primary pulmonary MC with the characteristic imaging findings and the rare aggressive clinical feature.     

高尔基体磷蛋白 3及蛋白激酶D2在肺腺癌中的表达及其临床意义

 目的 探讨蛋白激酶D2(PKD2)与高尔基体磷蛋白 3(GOLPH3)在肺腺癌中的表达及其临床意义。方法 收集联勤保障部队第904医院2014-06至2018-06进行肺癌根治术、术后病理诊断为肺腺癌的106例患者的临床资料。免疫组化检测肺腺癌组织与相应癌旁组织中的GOLPH3及PKD2表达情况。通过log-rank检验以及多因素COX风险回归模型分析肺腺癌患者GOLPH3与PKD2的表达水平以及对患者预后的影响。结果 GOLPH3及PKD2在肺腺癌组织中的表达水平明显高于对应癌旁组织(P＜0.05)。并且,肺腺癌组织中GOLPH3及PKD2表达水平存在正相关(V=0.363,P＜0.05)。单因素分析结果显示GOLPH3及PKD2的表达水平、肿块直径、TNM分期、淋巴转移、组织分化程度会影响患者的预后(P＜0.05),多因素分析提示GOLPH3高表达(HR=2.879,95%CI=1.590~5.212,P＜0.05),PKD2高表达(HR=1.922,95%CI=1.078~3.427,P＜0.05)及TNM分期(HR=2.022,95%CI=1.144~3.573,P＜0.05)是影响患者生存的独立危险因素。结论 GOLPH3与PKD2在肺腺癌中高表达,并且是影响肺腺癌患者预后的独立危险因素。     

18F-FDG PET/CT代谢参数联合肿瘤标志物对肺腺癌EGFR基因突变的预测价值

 

目的 探讨¹⁸F-FDG正电子发射断层显像计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)代谢参数联合肿瘤标志物对肺腺癌EGFR基因突变的预测价值。方法 选取2010-01至2018-08于武警特色医学中心PET/CT检查诊断为原发性肺癌并经组织病理学证实为肺腺癌的患者,提取患者的基本临床资料、PET/CT影像学特征、PET/CT代谢参数、肿瘤标志物水平及EGFR基因突变数据,根据EGFR是否突变将所有患者分为突变型组与野生型组。通过单因素logistic回归分析,将对EGFR基因突变有预测价值的相关参数纳入预测模型,绘制ROC受试者工作曲线,计算其Cutoff值,对比各个模型的AUC值,建立可预测EGFR基因突变的模型,并分析该模型的预测效能。结果 共纳入肺腺癌105例,EGFR突变型32例(30.5%),EGFR野生型73例(69.5%),多因素分析显示两组之间的基本临床资料(性别χ²=5.74,P=0.017)、吸烟(χ²=4.60,P=0.032)、CT影像特征[密度χ²=5.77,P=0.016)、毛刺征χ²=2.06,P=0.015)、肺内转移(χ²=2.91,P=0.088)]、PET/CT代谢参数[SUVmean(t=2.82,P=0.015)]、肿瘤标志物[CEA(t=-2.48,P=0.016)]具有统计学意义(P<0.05),是影响EGFR基因突变的独立影响因素,并以该独立影响因素建立了4种EGFR基因突变预测模型,相应的预测准确度分别为78.1%、81.0%、78.1%和81.9%,4种预测模型均具有预测的统计学意义(P<0.05)。结论 与EGFR基因突变有关的单因素影响因子包括吸烟、性别、SUVmean、密度、毛刺征、肺内转移、CEA,而根据这些影响因子建立的预测模型4将有助于临床分析肺癌患者是否发生EGFR基因的突变,从而指导临床进行靶向药物的个体化治疗。

     

c-Met与食管癌放疗敏感性的相关性研究进展

食管癌是我国常见的消化道肿瘤,预后差。放疗是食管癌的主要治疗方式,肿瘤的放射敏感性是影响放疗疗效的一个重要原因。肝细胞生长因子受体c-Met及其信号通路在肿瘤发生、发展、侵袭、转移以及治疗抵抗等过程中具有重要作用。本文就c-Met与食管癌放疗敏感性的相关性研究进展进行了综述。