16-亚甲基雌酮衍生物的合成和抗辐射损伤研究

本文报道合成了11个标题化合物,其中7个为新化合物.其结构用元素分析及波谱分析证明.对化合物的抗辐射损伤及雌活力进行了评定.药理试验初步结果提示,雌甾D环引入双键或带双键的官能团,一般雌活力降低.这些化合物中16-羟亚甲基雌酮(la和lb)对受照小鼠的抗辐射活性(分别减低133及95rad)比E_2及E_3的抗辐射活性高(降低75和55rad)而1c～f则无抗辐射活性.2a,2b,4和5具有中度抗辐射作用.文中还讨论了构效关系.     

药物-受体作用的相互适应关系

药物-受体相互作用是复杂的,药物和酶的作用也与之类似,任何结构参量与活性之间的线性关系仅仅存在于一定范围之内,每个结构因素的某些微小变化都可能引起药理性质的明显改变。讨论药物构效关系及进行新药物设计时,应该多考虑药物分子的整体统一性,不必过分强调单因素的完美线性关系。提出并讨论了药物-受体之间存在相互适应原理,其中包括:空间效应与几何互补关系、构象调节与构象改变最小原理、范德华力、油水分配系数与生物活性之间的曲线关系、药物-受体分子轨道作用的适宜量值等。     

HPLC法在药物对映体的分离和测定中的应用

由于药物对映体之间的在药理、毒理及吸收等方面存在较大差异,因此,建立分离和测定对映体化合物的方法十分重要。本综述ＨＰＬＣ法在分离和测定药物对映体的常用方法,包括手笥衍生化试剂、手性流动相和手性固定相在药物对映体分离测定中的应用。对对映体化合物的分析鉴定有指导意义。     

多靶分子显像

新药的研究设计经历了3个阶段的演化：非选择性药物→选择性药物→多靶点药物。多靶点药物是药物研究的重要发展方向，药物通过多靶点调节有可能产生更佳治疗效果及更少不良反应。多靶点药物是通过综合分析，合理设计出具有选择性分子结构特征和能同时作用于多靶点的药物，即基于提高疗效和（或）改善安全性的总体目标而合理设计的，可同时作用于与某种疾病相关的多个靶点而产生一种以上药理活性的药物分子，目前已有此类药物进入临床研究。     

浅谈湿润烧伤膏作用机理的微观学说

本文分析了MEBO的主要化学成分,β—谷甾醇和黄柏内酯等分子结构,胶体性质,简述了MEBO治疗烧伤作用的微观理论。MEBO对细菌的选择性吸附作用,对创面的湿润作用,以及主动引流作用,都与其胶体性质有着密切的关系。药物中分子与分子之间的吸附作用,药物与创面物质间分子的吸咐与排斥作用都是分子间力的表现。以各种化学键的强弱来体现药物的具体作用,从而使MEBO以科学的姿态去占领市场,让更多的人理解而应用它,以便为人类造福。     

用从头药物设计方法合理设计HIV-1整合酶抑制剂

目的：合理设计新的HIV-1整合酶抑制剂。方法：采用从头药物设计方法，从苯乙烯基喹啉抑制剂与整合酶的活性位点出发，产生3220个化合物。同时，通过分子对接方法模拟分析这些化合物与整合酶的结合能和结合模式。结果：设计产生的这些化合物能结合于HIV-1整合酶的活性区域中，包含4类在已知苯乙烯基喹啉类抑制剂中没有的新结构：乙烯基萘类、苯乙烯基苯并氮蒽类、苯乙烯基苯并喹噁啉类和杂环类。结论：本研究对进一步进行装乙烯基喹啉类抑制剂的结构改造以及研制新的HIV-1整合酶抑制剂且有一定的指导意义。     

肝癌化疗中药物传导障碍

在化疗药物到达肝癌细胞的过程中，多种因素均可影响药物的传导，通常有压力障碍（影响药物分子的扩散和对流）、肿瘤血管异常（影响药物分子均匀地分布到整个肿瘤）、细胞间质内障碍（间质中的酶可与药物分子结合或将其降解，以及间质内的异常结构影响药物分子进入靶细胞）和肿瘤细胞抗药性（获得性抗药性和多药耐药性）。     

极谱伏安法及其在药物分析中的作用

极谱是由Jaroslar-Heyrovsky和他的学生在布拉格Charles大学发明的，其著作最早发表于1925年。极谱法主要用于分析那些可溶于含有离子的溶液中，并能在滴汞电极（DME）的有效电位内被氧化或还原的药物。对于有机化合物类的药物，则要求该化合物必须带有一个或多个极性键或不饱和键，其半反应常常加H^＋完成。极谱法因其灵敏、准确、快速、简便等特点，在药学领域中得到了越来越广泛的应用和发展。本文主要从极谱法的原理、分类及其在药物分析中的应用进行综述。     

生物标志物指导下的抗肿瘤药物研发

生物标志物已成为抗肿瘤药物研究与开发的关键要素,越来越多的信号分子和通路被确证为抗肿瘤药物的治疗靶点,寻找和发现有价值的抗肿瘤药物活性预测生物标志物已经成为目前抗肿瘤药物研发的热点。生物标志物作为一种探针能够指示抗肿瘤药物的生物药理活性,对精准研发抗肿瘤药物活性与临床试验具有很好的预测性,生物标志物指导下的抗肿瘤药物研发能够降低药物研发失败的风险。作者综述了基于生物标志物的抗肿瘤药物导向预测研究,旨在抗肿瘤药物研发过程中,合理的选择生物标志物,提高抗肿瘤药物研发的精准性。     

分子成像技术在小分子酪氨酸激酶抑制剂开发中的应用

分子影像学是指活体状态下在细胞和分子水平上应用影像学方法对人或动物体内的生物学过程进行成像,进而开展定性和定量研究的一门学科,是传统医学影像技术与分子生物等学科相结合的新方法。借助靶向性分子成像探针,分子成像技术能够特异性地揭示药物治疗关键分子靶点的表达状态及功能,并建立直观、高通量的影像定性、定量分析系统用于药物在体活性的评价,从而有益于我们对临床前应用药物的研发以及对临床阶段的药物活性分析。本文主要阐述分子影像技术在小分子酪氨酸激酶抑制剂开发中的应用。     

可释放一氧化氮化合物的研究进展与临床前景

通过将可释放一氧化氮（ＮＯ）的功能基连接到载体分子合成可释放ＮＯ的化合物Ｄｉａｚｅｎｉｕｍｄｉｏｌａｔｅｓ,该化合物进入体内后释放出ＮＯ,可用作阐明ＮＯ生理功能的工具,以及研制新的临床药物。本介绍了Ｄｉａｚｅｎｉｕｍｄｉｏｌａｔｅｓ的结构、全成、基础研究、临床前景,并展望了未来的发展前景。     

药物分子构象对药理活性的影响——分子轨道方法的应用

本文简要叙述了药物分子构象对药物分子药理作用的影响,讨论了非平衡药物分子构象在药物分子活性中的作用。同时也介绍了分子轨道方法在研究药物分子构象中主要优点和限制,并展望分子轨道计算方法的应用前景。     

黄酮类化合物的结构表征及其抑制黄嘌呤-氧化酶活性的定量预测

目的 预测黄酮类化合物抑制黄嘌呤氧化酶的活性。方法 以一种新的结构描述——按度分类的分子电距矢量（MEDV—d），利用多元线性回归（MLR）技术建立了MEDV与活性之间的6参数相关预测模型，继以留一法（Leave-one-out，LOO）进行交互检验。结果 预测模型的r=0．925；交互检验的相关系数与之较接近，r=0．843。结论 此定量结构活性相关模型具有很好的稳定性和预测能力，可用于设计和开发高效的黄嘌呤氧化酶抑制剂。     

知母皂苷抑制血小板聚集的活性成分筛选及构效关系分析

目的 筛选从知母中分离的甾体皂苷抑制血小板聚集的活性成分并对其进行构效关系分析.方法 雄性Wistar大鼠心脏取血,离心分离获得富血小板血浆,分别加入呋甾烷型或螺甾烷型甾体皂苷化合物孵育3min后,以二磷酸腺苷(ADP)诱导大鼠血小板聚集,采用比浊法检测血小板聚集情况,通过比较不同甾体皂苷化合物对ADP诱导血小板聚集的抑制作用分析化合物的构效关系.结果 8个呋甾烷型甾体皂苷均无抑制血小板聚集的活性;4个螺甾烷型甾体皂苷在不同程度上抑制了血小板聚集,其中知母皂苷AⅢ作用最强,随后依次是知母皂苷AⅠ、知母皂苷AⅢ异构体和知母皂苷Ⅲ,而萨尔萨皂苷元没有活性;在苷元结构C-3位连接不同类型糖基的甾体皂苷抑制血小板聚集的作用不同,其中C-3位糖基为葡萄糖(D-Glc)时能完全抑制血小板聚集,而连接其他糖基如半乳糖(D-Gal)、阿拉伯糖(D-Ara)、核糖(D-Rib)、鼠李糖(L-Rha)或甘露糖(D-Man)时,抑制活性有不同程度的减弱.结论 知母皂苷AⅢ是知母抑制血小板聚集的主要有效活性成分之一;甾体皂苷抑制血小板聚集的活性与其结构密切相关;第3、15、22位上的基团类型可影响甾体皂苷抑制血小板聚集的生物活性.     

哥纳香醇甲类似物对KB瘤株的抑制作用的构效关系研究

 目的研究哥纳香醇甲的抗肿瘤活性构效关系.方法经MTT法筛选了55个哥纳香醇甲类似物及中间体对KB瘤株的抑制作用.研究了以a-D-葡庚糖酸-δ-内酯为原料经9～10步合成的55个哥纳香醇甲类似物的抗KB瘤株活性与结构的关系.结果化合物9、11、21、25、34、38、49、KB对KB瘤株的抑制作用强于哥纳香醇甲.结论哥纳香醇甲类似物8R构型、不饱和内酯及8位芳香酯为其活性的关键构型和基团.5,7-位的环状结构有利于增强活性.     

酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤活性评价方法研究进展

目的酪氨酸激酶的突变和过表达在肿瘤无限制生长、抗凋亡、侵袭和转移中具有重要作用。筛选和评估酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤活性已经成为靶向抗肿瘤药物研究的热点和关键点,多种评价酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤活性的方法在抗肿瘤药物研究中各有优势,自动化、规模化的高通量靶向酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤活性评价方法将可为恶性肿瘤的治疗筛选出大量候选化合物,而分子影像学的应用将有助于尽早提供大量更有效、经济和安全的肿瘤靶向治疗武器。     

新型氨荒酸类配体稀土配合物的抗癌活性

氨荒酸类配体稀土配合物是分子中含有过渡金属和三价稀土元素的配合物,因含有NC-SS~-或COO~-功能基而具有抗癌活性。一种新型无机化合物—氨荒酸配体的镍(Ⅱ)—稀土(Ⅲ)双核配合物同时具有NCSS~-和COO~-双功能基团,为了解其是否仍有抗癌活性,进行了杀瘤活性的研究。实验表明,单核配合物和双核配合物对肿瘤细胞均有明显的抑制生长作用,而由各配体形成的双核配合物均较各自对应的单核配合物的肿瘤抑制作用有所下降,表明配合物的抗癌性与其组成及结构密切相关,稀土离子的药物作用会随着化合物组成的微小变化而显著改变。     

取代2H-苯并吡喃-3-甲酰苯胺化合物的合成及抗辐射活性评价

目的 发现新结构的活性分子,为抗辐射药物研究提供候选化合物。方法 使用构象固定和官能团转换策略对Ex-RAD进行结构改造,设计并合成取代2H-苯并吡喃-3-甲酰苯胺化合物。通过照射细胞存活模型进行抗辐射活性筛选,并考察活性化合物的细胞毒性。优选活性化合物进行Western印迹实验,考察对照射细胞凋亡相关蛋白表达的影响,并通过照射小鼠模型评价其抗辐射活性。结果 合成目标化合物21个,通过筛选发现8个化合物可以显著提高照射细胞的存活,选择4个化合物进行复筛和细胞毒性评价。优选化合物D19进行Western印迹实验,发现D19可以影响照射AHH-1细胞凋亡相关蛋白的表达。与辐射组相比,D19可以使全身8.6 Gy照射小鼠30 d存活率提高70%。D19对非致死剂量照射小鼠的血液系统具有保护作用。结论 新结构的化合物D19具有明确的抗辐射活性,值得进一步深入研究。     

基于树状大分子材料构建的纳米载药体系用于肿瘤靶向治疗的研究进展

近年来兴起的树状大分子材料的结构可控,且其与细胞膜和各种活性药物分子具有独特的相互作用,因此成为构建纳米载药体系的优良材料,并在肿瘤靶向治疗领域得到了广泛研究。树状大分子作为具有良好生物相容性的纳米分子,可与肿瘤靶向分子偶联,从而将活性药物分子特异性递送到肿瘤组织,如此可最大限度地提高药物的靶向性,并减少其对非靶组织的毒性作用。笔者就近年来基于树状大分子材料构建的纳米载药体系用于肿瘤靶向治疗的研究进展进行综述。     

新型二氢吡啶类化合物的合成及其抗乙型肝炎病毒活性研究

目的合成全新的二氢吡啶类化合物,并对其抗乙型肝炎病毒（HBV）复制活性进行研究,以获得新型的抗病毒药物先导物。方法以芳杂环取代的二氢嘧啶类化合物为模板,通过比较分子场分析,设计全新的二氢吡啶类化合物。以乙酰乙酸乙酯,芳香酸为起始原料,分别经胺化、烷基化反应,再与芳香醛缩合关环得到最终目标化合物,并对其体外抑制HBV的活性进行试验。结果合成了未见文献报道的全新二氢吡啶类化合物13个,经1HNMR和MS确定了结构,部分化合物显示了对HBV DNA复制的抑制作用。化合物6f表现出较强的抑制病毒复制活性,体外活性优于阳性对照药拉米夫定。结论二氢吡啶类化合物做为一类全新结构的抗HBV化合物,值得进行深入研究。