青藤碱的身体依赖性和精神依赖性实验研究

目的:观察青藤碱是否具有身体依赖性及精神依赖性,评价其安全性.方法:采用大、小鼠催促戒断模型、大鼠自然戒断模型及小鼠条件性位置偏爱模型检测青藤碱的药物依赖性.结果:在催促戒断试验中,受试的大、小鼠连续注射青藤碱10天后经纳洛酮催促,均未出现戒断症状及体重下降现象.在大鼠自然戒断试验中,青藤碱低(总给药剂量为1.05 g·kg1)、高(总给药剂量为2.1 g·kg1)两个剂量连续使用28天,停药后大鼠没有出现戒断反应及体重下降现象.在小鼠条件性位置偏爱试验中,青藤碱低、中、高三个剂量组分别连续用药6天后,小鼠在伴药盒的逗留时间均无明显延长,不形成条件性位置偏爱.结论:青藤碱不具有身体依赖性及精神依赖性,无成瘾性,使用该药安全性大.     

正通宁与可乐定对阿片类戒断症状的实验研究

目的　比较正通宁和可乐定对动物阿片类戒断症状的抑制作用。方法　以吗啡依赖性和海洛因依赖性小鼠和大鼠的催促戒断模型、猴自然戒断模型 ,给予不同剂量正通宁片和可乐定 7d ,观察结果。结果　①正通宁 2个剂量 (0 75、1 5 g/kg)能显著减轻吗啡和海洛因依赖性小鼠在纳洛酮催促下引起的跳跃反应和体重丧失 (P <0 0 5～ 0 0 1) ;②正通宁 2个剂量 (0 75、0 5 g/kg)能显著抑制吗啡和海洛因依赖性大鼠在纳洛酮催促下引起的戒断症状和体重下降 (P <0 0 5～ 0 0 1)。③在吗啡依赖性猴模型上 ,正通宁 3个剂量 (0 2、0 6、1 0 g/kg)给灌胃每天 3次 ,连续 7d ,均能不同程度地抑制吗啡依赖性猴的戒断症状 ,其中以高剂量组的效果最好。在停吗啡后的头 3d ,高剂量组猴的戒断症状得到了明显的控制 ,戒断症状分低于NS组 ,7d戒断总平均分明显低于NS组 ,统计学处理差异有显著性 (P <0 0 5～ 0 0 1) ,疗效似比可乐定好。结论　正通宁对阿片类依赖动物戒断症状的脱毒治疗效果肯定 ,效能优于可乐定     

维药方剂尿通卡克乃其的躯体依赖性评价

目的研究尿通卡克乃其的躯体依赖性作用,评价其安全性。方法采用大鼠自然戒断和催促戒断实验进行躯体依赖性实验。大鼠自然戒断实验,恒量给药30d,观察给药期间和停药后大鼠的一般状况和体质量变化;大鼠催促戒断实验,递增给药14d,给药第13天采用自主活动实验,测定大鼠的活动性,末次给药后2h,腹腔注射盐酸纳洛酮,评价躯体戒断症状。结果在大鼠自然戒断实验中,尿通卡克乃其低、中、高剂量组给药期间以及停药后大鼠未出现明显戒断反应和体质量下降现象;催促戒断实验中尿通卡克乃其低、中、高剂量组给药期间以及停药后大鼠未出现体质量明显下降现象,递增给药13d时,尿通卡克乃其高剂量组明显降低大鼠活动次数、活动总时间、修饰次数以及增加排便粒数,腹腔注射盐酸纳洛酮戒断后,尿通卡克乃其高剂量组的120min总评分明显升高,大鼠出现显著性催促戒断反应症状。结论尿通卡克乃其在正常口服剂量范围内,致依赖性风险低,临床应用较安全。     

新复方甘草口服液身体依赖性研究

目的 评价新复方甘草口服液的身体依赖性潜力。方法 采用小鼠催促戒断、大鼠催促戒断和自然戒断模型对新复方甘草口服液进行身体依赖性实验。结果 小鼠催促跳跃试验中,新复方甘草口服液三个剂量组均没有产生身体依赖性;在大鼠催促戒断试验中,新复方甘草口服液大剂量组出现明显的戒断反应;在大鼠自然戒断试验中,新复方甘草口服液没有产生身体依赖性。结论 新复方甘草口服液具有产生身体依赖性的潜力,但其产生身体依赖性的潜力很小,只有在比较敏感的模型中、使用较大的剂量才能表现出来,其在临床剂量下使用比较安全。     

莲子心总生物碱的毒性试验研究

摘要 目的： 探讨莲子心总生物碱的毒副作用,以对莲子心总生物碱作出安全性评价。方法 ：小鼠急性毒性试验中一次性给予最大灌胃量5000mg/kg莲子心总生物碱,观察小鼠中毒症状。长期口服毒性实验,Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分为四组,分别按照400mg/kg?d、200 mg/kg?d、100 mg/kg?d的剂量给予SD大鼠灌胃实验室自制莲子心总生物碱,对照组给予等量体积0.3%羧甲基纤维素钠,连续服用30天。结果 ：在急性毒性试验中给予5000mg/kg莲子心总生物碱对小鼠不产生毒性作用。在长期毒性试验中,除不同剂量给药组SD大鼠血清尿素氮与对照组具有显著性差异(P<0.05),高、中剂量组SD大鼠血糖含量与对照组有明显差异(P<0.05)外余下指标与对照组相比均无明显差异。高、中、低剂量组大鼠肝组织病理切片与对照组相比均明显异常,表现为肝小叶结构正常。结论 ： 莲子心总生物碱对小鼠最大耐受剂量为5000mg/kg,同时灌胃给药400mg/kg/天莲子心总生物碱对大鼠无毒副作用。     

盐酸氢吗啡酮身体依赖性潜力

目的:评价盐酸氢吗啡酮产生身体依赖性的潜力。方法:采用小鼠催促戒断跳跃、大鼠催促戒断和大鼠自然戒断3种实验模型。结果:(1)在小鼠催促戒断实验中,氢吗啡酮3个剂量组(sc,累积剂量分别为7、70和480mg·kg-1)和吗啡组(sc,累积剂量为480mg·kg-1)小鼠出现跳跃的百分率和跳跃次数及体重下降百分率都明显高于对照组(P<0.01);(2)在大鼠ig给药的催促戒断实验中,氢吗啡酮3个剂量组(累积剂量分别为77.25、154.5和309.0mg·kg-1)及吗啡组(累积剂量为1030mg·kg-1)的大鼠和sc给药的催促戒断实验中氢吗啡酮3个剂量组(累积剂量分别为14.4、48和51.75mg·kg-1)及吗啡组(累积剂量为345mg·kg-1)大鼠的戒断症状分值和体重下降百分率均明显高于对照组(P<0.01);(3)在大鼠sc给药的自然戒断实验中,氢吗啡酮3个剂量组(累积剂量分别为207、310.5和621mg·kg-1)和吗啡组(累积剂量为2070mg·kg-1)大鼠在停用吗啡后体重均明显下降(P<0.05或P<0.01)。结论:盐酸氢吗啡酮与盐酸吗啡相似,对实验动物无论是ig给药还是sc给药,戒断后都可使动物出现戒断反应,都具有产生身体依赖性的潜力。     

盐酸替利定的依赖性评价

目的:评价阿片类镇痛药盐酸替利定的身体依赖性和精神依赖性潜力。方法:采用小鼠、大鼠催促戒断试验、大鼠自然戒断试验、大鼠条件性位置偏爱试验和大鼠药物辨别试验对盐酸替利定进行评价,并与吗啡进行比较。结果:在小鼠、大鼠催促戒断试验中,ig替利定后有不同程度的催促戒断反应。长期给予大剂量的替利定(30d),大鼠体重明显下降(P<0·01)。在大鼠条件性位置偏爱试验中,替利定表现有明显的强化效应。在大鼠药物辨别试验中,吗啡和替利定(ig)可分别替代2·5mg·kg-1吗啡(sc)的辨别效应,其完全替代的ED50值为8·4mg·kg-1和5·6mg·kg-1。结论:盐酸替利定具有产生身体依赖性和精神依赖性的潜力,但其产生身体依赖性的潜力比等剂量的吗啡小。     

戒毒康胶囊对吗啡依赖性大鼠戒断症状的治疗作用评价

目的：评价戒毒康胶囊对吗啡依赖性大鼠戒断症状的治疗作用。方法：采用吗啡依赖性大鼠催促戒断模型和自然戒断模型。结果：（1）在吗啡依赖性大鼠催促戒断治疗试验中,戒毒康胶囊0．25、0．5和1．0g／kg剂量均可显著降低吗啡依赖性大鼠的催促戒断症状分值（P〈0．01）,0．5和1．0g／kg剂量抑制体重下降（P〈0．05或P〈0．01）。（2）在吗啡依赖性大鼠自然戒断治疗试验中,戒毒康胶囊0．25、0．5和1．0g／kg剂量,均可明显抑制吗啡依赖性大鼠自然戒断后的体重下降（P〈0．05或P〈0．01）。结论：戒毒康胶囊能显著降低吗啡依赖性大鼠催促戒断和自然戒断后所产生的戒断反应,具有明显的脱毒治疗作用。     

延生口服液对吗啡依赖性大鼠的脱毒治疗作用

目的:评价延生口服液对吗啡依赖性大鼠模型脱毒治疗作用.方法:采用剂量递增法皮下注射吗啡14d和30d,分别建立大鼠吗啡依赖模型,观察延生口服液大、中、小3个剂量对纳洛酮催促和自然戒断的吗啡依赖大鼠戒断症状及体重的影响.结果:延生口服液能显著减轻吗啡依赖大鼠ip纳洛酮引起的催促戒断症状(P＜0.05)和体重下降(P＜0.01),不能明显抑制自然戒断大鼠体重下降(P＞0.05).结论:延生口服液对吗啡依赖性大鼠戒断后所产生的戒断综合征具有明显的脱毒治疗作用.     

脱海欣胶囊对吗啡依赖性动物的脱毒治疗作用

用大鼠催促戒断、自然戒断和猴自然戒断治疗模型评价脱海欣胶囊对吗啡依赖性动物戒断症状的抑制作用。（1）在吗啡依赖性大鼠催促戒断模型上，脱海欣胶囊三个剂量（0．23、0．46、0.69g/kg)中，大剂量能明显控制戒断大鼠的体重下降（P＜0．05）。（2）在吗啡依赖性大鼠自然戒断模型上，脱海欣胶囊三个剂量（0．12、0．23、0．46g/kg)均能部分抑制戒断大鼠的体重下降，其中中剂量组体重下降百分率明显低于NS组（P＜0．05）。而且，这三个剂量在控制体重下降方面均好于可乐定（P＜0．05）。（3）在猴自然戒断模型上，脱海欣胶囊三个剂量（0．13、0．26、0．39g/kg)中的中、小剂量的戒断症状分值和体重下降百分率均明显低于NS组（P＜0．05），且与可乐定的疗效相当（P＞0．05）。这些结果表明，脱海欣胶囊对吗啡依赖性动物的戒断症状具有肯定的治疗作用，且其作用与可乐定相当。     

延胡索甲素与左旋延胡索乙素抗吗啡躯体依赖和精神依赖的作用研究

目的 观察并比较延胡索甲素(corydaline,Cor)与左旋延胡索乙素(l-tetrahydropalmatine,l-THP)抗吗啡躯体依赖和精神依赖的作用。方法 SD大鼠随机分为对照组、模型组、Cor组、l-THP组。连续递增sc吗啡9 d后,纳洛酮促瘾,制备吗啡依赖大鼠催促戒断模型,促瘾前30 min ip Cor(40、80 mg/kg)或l-THP(5.0、10.0 mg/kg),观察大鼠戒断症状和体质量的降低;应用旷场实验,观察Cor(5、10 mg/kg)和l-THP(2.5、5.0 mg/kg)对吗啡诱导的大鼠自发活动的影响、对吗啡连续递增给药致大鼠行为敏化效应的影响,以及Cor(10、20、40 mg/kg)和l-THP(2.5、5.0、10.0 mg/kg)对大鼠自发活动的影响。结果 Cor(40、80 mg/kg)、l-THP(5.0 mg/kg)对吗啡催促戒断症状无显著改善作用,10 mg/kg l-THP显著改善大鼠戒断症状(P<0.05);Cor和l-THP对吗啡降低大鼠体质量效应有改善趋势,但差异不显著;Cor 40 mg/kg以下剂量、l-THP 10 mg/kg以下剂量对大鼠自发活动无显著影响;Cor(5、10 mg/kg)和l-THP(2.5、5.0 mg/kg)均可显著降低吗啡诱发的大鼠高活动性行为、行为敏化的形成(P<0.05、0.01)。结论 Cor和l-THP对吗啡所致的大鼠躯体依赖和精神依赖均有不同程度的调节作用,l-THP的起效剂量明显低于Cor。     

盐酸二氢埃托啡依赖性潜力的进一步探讨

盐酸二氢埃托啡(DHE)是一种新的强效麻醉性镇痛药,本文着重对DHE在啮齿类动物Do及舌下给药条件下的自然戒断,替代吗啡,催促戒断等方面的致依赖性潜力进行了研究,结果表明,DHE的致身体依赖性潜力确实较低;以DHE替代吗啡抑制阿片类戒断症状时舌下给药剂量低于po给药剂量;在一定剂量条件下DHE舌下给药可使实验动物对其产生身体依赖性。     

雷米芬太尼的依赖性潜力

目的··:评价雷米芬太尼 (Rem)的依赖性潜力。方法·· :采用大、小鼠催促戒断模型、大鼠自然戒断模型、大鼠条件性位置偏爱模型和药物辨别模型进行评价。结果·· :(1)在催促戒断试验中 ,小鼠没有出现明显的戒断反应 (P>0.05);(2)大鼠催促戒断试验中 ,Rem在出现死亡的剂量下 ,只观察到轻微的戒断症状(P<0.05);(3)在自然戒断试验中 ,大鼠没有出现明显的戒断反应;(4)在条件性位置偏爱试验中 ,Rem5.0μg·kg-1形成了明显的条件性位置偏爱效应;(5)在大鼠药物辨别试验中 ,Rem20μg·kg-1 能完全替代大鼠对2.5mg·kg-1 吗啡的辨别效应。结论·· :Rem具有产生精神依赖性和身体依赖性的潜力 ,但由于其作用时间短 ,较难形成身体依赖性 ,而其精神依赖性的形成 ,不受药物作用时间的影响     

Opiate physical dependence and N-methyl-d-aspartate receptors

The present review focused the involvement of N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors in morphine physical dependence. The increased levels of extracellular glutamate, NMDA receptor ζ subunit (NR1) mRNA, NMDA receptor 1 subunit (NR2A) protein, phosphorylated Ca²⁺/calmodulin kinase II (p-CaMKII) protein, c-fos mRNA, c-Fos protein, are observed in the specific brain areas of mice and/or rats showing signs of naloxone-precipitated withdrawal. In preclinical and clinical studies, a variety of NMDA receptor antagonists and pretreatment with an antisense oligonucleotide of the NR1 have been reported to inhibit the development, expression and/or maintenance of opiate physical dependence. In contrast to data obtained in adult animals, NMDA receptor antagonists are neither effective in blocking the development of opiate dependence nor the expression of opiate withdrawal in neonatal rats. In the NMDA receptor-deficient mice, the NR2A knockout mice show the marked loss of typical withdrawal abstinence behaviors precipitated by naloxone. The rescue of NR2A protein by electroporation into the nucleus accumbens of NR2A knockout mice reverses the loss of abstinence behaviors. The activation of CaMKII and increased expression of c-Fos protein in the brain of animals with naloxone-precipitated withdrawal syndrome are prevented by NMDA receptor antagonists, whereas the increased levels of extracellular glutamate are not prevented by them. These findings indicate that glutamatergic neurotransmission at the NMDA receptor site contributes to the development, expression and maintenance of opiate dependence, and suggest that NMDA receptor antagonists may be a useful adjunct in the treatment of opiate dependence.     

刺五加注射液对化疗药物心脏损伤保护及辅助治疗的实验研究

目的 研究刺五加注射液对化疗药物阿霉素诱导心肌损伤的保护及助眠、抗抑郁作用,为其临床的辅助治疗应用提供实验依据。方法 1）大鼠ip 2.5 mg/kg的盐酸阿霉素,每周1次,连续6周,诱导大鼠心脏毒性模型;于阿霉素注射后立即尾静脉输注药液,时长1 h,共6次,对照组、模型组给予生理盐水,受试药组给予刺五加注射液（50、100、200 mg/kg,以总黄酮计）,阳性对照组给予参芪扶正注射液（25 mL/kg）;测定大鼠血清心肌酶、炎性因子,以及心肌组织病理改变。2）以地西泮（0.5 mg/kg）为阳性对照,测定刺五加注射液（30、60、120 mg/kg）对戊巴比妥钠阈剂量（45 mg/kg）及阈下剂量（30 mg/kg）致小鼠睡眠的影响。3）采用小鼠悬尾实验,以氟西汀（20 mg/kg）为阳性对照,测定刺五加注射液（30、60、120 mg/kg）对不动时间的影响,观察其抗抑郁作用。结果 与模型组比较,刺五加注射液50、100、200 mg/kg不同程度减轻心肌病理改变,减少心肌酶乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）漏出,除刺五加注射液50 mg/kg组CK-MB外,均差异显著（P<0.05）;可使IL-1β、IL-6、TNF-α水平不同程度降低,其中100、200 mg/kg组均差异显著（P<0.05、0.01）。与对照组比较,刺五加注射液30、60、120 mg/kg剂量相关性地显著缩短小鼠睡眠潜伏期（P<0.05、0.01、0.001）,120 mg/kg组显著延长睡眠时间（P<0.001）,60、120 mg/kg组显著增加入睡率（P<0.05、0.01）。与对照组比较,刺五加注射液各剂量组明显缩短小鼠悬尾不动时间（P<0.05、0.01）。结论 刺五加注射液对化疗药物阿霉素导致的心肌损伤治疗效果明显,而且能助眠、抗抑郁,这些作用对于恢复机体体力、促进健康有重要作用。     

Physical dependence liability test of ifenprodil in rats (author's transl)

A single administration of ifenprodil at the doses of 100, 200 and 400 mg/kg (p.o.), and 50 and 100 mg/kg (i.m.) produced a moderate CNS depression in rats, such as, sedation, ptosis, systemic muscle relaxation and decrease in motor activity. These symptoms appeared dose-dependently and persisted for about 4 hours following administration. In a direct physical dependence test, 5 groups of rats were fed the ifenprodil-admixed food together with drinking water ad libitum for 24 hours daily for 53 approximately 103 days (mean ifenprodil intake, 43--240 mg/kg/day), on the gradedly increased dosage schedule with a dosage level of 0.5 vs. 1 mg/g food to 4 mg/g food. In the natural withdrawal following administration, no significant withdrawal signs were observed in any group. In a substitution test either for phenobarbital or morphine, no suppression of withdrawal signs during the period of cross-administration of ifenprodil and no maintenance of dependence were observed. In a physical dependence-producing test, the rats fed ifenprodil never manifested withdrawal signs such as diarrhea, "wet shakes", sudden loss of body weight as in the levallorphan precipitation test. Ifenprodil apparently has no physical dependence liability.     

刺乌头碱氢溴酸盐的药理作用研究

用热板,扭体反应(小鼠)和光热甩尾法测试表明,刺乌头碱均有镇痛作用。小鼠多次注射刺乌头碱后,再给予烯丙吗啡,不出现跳跃反应。对依赖吗啡大鼠或猴停药后的戒断症状无替代取消作用。猴长期注射刺乌头碱后停药不出现戒断综合症,表明刺乌头碱是一种不成瘾的止痛剂。刺乌头碱有较强的局部麻醉作用。对三联疫苗发热小鼠有解热作用。对大鼠甲醛性“关节炎”有消炎作用。     

巴比妥类药物依赖性试验动物模型的建立

目的:通过建立苯巴比妥躯体依赖及戊巴比妥精神依赖的动物模型,探索镇静催眠药依赖性评价的研究方法。方法:采用小鼠听源性诱导惊厥试验、大鼠戊四唑诱导惊厥试验、大鼠自然戒断试验建立苯巴比妥身体依赖性模型;采用大鼠条件性位置偏爱试验(CPP)建立戊巴比妥精神依赖性的模型。结果:(1)小鼠ig苯巴比妥30 d后停药,铃声刺激诱导惊厥反应,d1-7均有小鼠产生惊厥反应(P<0.01),体重明显降低(P<0.05,P<0.01);(2)在大鼠戊四唑诱导惊厥试验中,苯巴比妥组大鼠由戊四唑诱导的惊厥发生率为44.44%,与对照组比较差异有显著性(P<0.05);(3)大鼠ig苯巴比妥90 d自然戒断,戒断后体重明显降低(P<0.05),食量减少(P<0.01);(4)在大鼠CPP试验中,戊巴比妥钠组大鼠在伴药盒停留时间明显高于对照组(P<0.05),形成了明显的CPP效应。结獉论獉:大鼠、小鼠剂量递增ig苯巴比妥可以形成稳定的躯体依赖;大鼠ig给予戊巴比妥钠可观察到明显的强化效应,可以建立稳定的精神依赖。这些动物模型,可用于评价镇静催眠药的依赖性潜力。     

蝉花孢梗束的毒性研究

目的 对人工培植的蝉花孢梗束进行毒理学研究,评价其口服安全性。方法 利用急性毒性试验、体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、骨髓细胞微核试验、鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验和孕鼠致畸试验进行毒理学评价。结果 急性毒性试验结果表明蝉花孢梗束对雌、雄大鼠急性经口最大耐受量（MTD）均>10 g/kg,属于无毒级;中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、骨髓细胞微核试验、鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验以及3项遗传毒性试验的结果皆为阴性,未显示致突变性;蝉花孢梗束各剂量组在大鼠孕期体质量、死胎率、吸收胎率与阴性对照组比较差异无显著性（P>0.05）,各剂量组胎鼠质量、胎鼠身长、前囟宽度与阴性对照组比较差异无显著性（P>0.05）;各剂量组在胎鼠外观、内脏发育、骨骼发育检查上与阴性对照组比较差异无显著性（P>0.05）。结论 在本研究条件下,未见蝉花孢梗束有急性毒性、遗传毒性,对孕鼠无致畸作用,具有良好的安全性。