拉帕替尼自微乳给药系统的制备与体内外质量评价

目的 制备拉帕替尼自微乳给药系统，进行体外质量评价与大鼠体内药动学性质考察。方法 通过检测拉帕替尼在不同辅料中的溶解度，选择合适的辅料绘制伪三元相图，利用星点设计-效应面法优化处方组分，确定最终处方。对制备的拉帕替尼自微乳进行粒径、Zeta电位检测，采用透射电镜观察微观形态，并考察不同介质、不同稀释倍数、不同放置时间对粒径的影响，进行拉帕替尼自微乳与拉帕替尼混悬液体外释放实验与大鼠体内药动学研究。结果 最终确定拉帕替尼自微乳处方为玉米油∶油酸∶RH40∶TP=20∶20∶48∶12，平均粒径为（35.88±0.61） nm，Zeta电位为（-2.81±0.25） mV；在不同介质（pH 1.0、pH 4.5、pH 6.8）、不同稀释倍数（1∶50、1∶100、1∶200）下放置6 h，粒径稳定；体外释放48 h，药物累计释放量达70%；大鼠药动学实验结果显示，与拉帕替尼混悬液相比，拉帕替尼自微乳的C_max与AUC显著提高。结论 拉帕替尼自微乳给药系统性质稳定，改善了药物的溶解度，提高了拉帕替尼在大鼠体内的生物利用度，对拉帕替尼新剂型的研发有一定的参考价值。     

2009~2015年浙江省11家医院肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药使用调查

摘 要 目的：了解2009~2015年浙江省11家医院肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药（EGFR-TKI）的利用现状,分析其用药合理性。 方法: 抽取2009~2015年浙江省11家医院每年40天的医嘱数据,对肺癌患者使用EGFR-TKI的用药金额、用药频度（DDDs）、限定日费用（DDC）以及药物利用指数（DUI）进行统计分析。 结果: 埃克替尼、厄洛替尼和吉非替尼是目前最主要的3种EGFR-TKI,其中埃克替尼2013年之后才开始使用。EGFR TKI的用药总金额总体呈上升趋势,2015年的销售总金额是2009年的4.67倍;厄洛替尼的DDDs总体呈降低趋势,吉非替尼和埃克替尼的DDDs逐年升高;DDC排序最高的是厄洛替尼,吉非替尼次之,埃克替尼最低;3种靶向药物的DUI值均在1左右。 结论:浙江省11家医院EGFR TKI的用量逐年升高,但使用相对合理。     

奥希替尼一线治疗EGFR突变型非小细胞肺癌脑转移患者的临床疗效

目的 探讨奥希替尼一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变敏感的非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者的临床疗效。方法 选取2018年1月至2021年8月在中南大学湘雅医院就诊的EGFR突变并接受奥希替尼一线治疗的NSCLC脑转移患者为研究对象。观察治疗3个月后所有患者的颅内客观缓解率（iORR）、颅内疾病控制率（iDCR），比较不同临床特征患者iORR和iDCR的差异；记录治疗期间不良反应发生率；随访所有患者治疗后疾病进展和死亡情况，并采用COX回归模型分析奥希替尼一线治疗的预后影响因素。结果 本研究共纳入82例NSCLC脑转移患者，接受奥希替尼一线治疗3个月后iORR为69.5%，iDCR为96.3%；不同年龄、性别、是否吸烟、PS评分、EGFR突变类型、脑转移部位、是否有其他部位转移、是否有中枢神经症状的NSCLC脑转移患者iORR和iDCR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗期间不良反应总发生率为50.0%；总生存率为73.2%，无进展生存率为78.0%；COX回归分析结果显示，EFGR突变类型为L858R的NSCLC脑转移患者发生死亡的风险是19del突变患者的2.793倍（95% CI： 0.134~0.956， P=0.040），年龄>60岁的NSCLC脑转移患者发生死亡的风险是年龄≤60岁患者的4.385倍（95% CI： 1.267~15.175， P=0.020）。结论 奥希替尼一线治疗EGFR突变型NSCLC脑转移患者可获得良好的iORR和iDCR，且安全性较好。EGFR突变类型为L858R和年龄>60岁是NSCLC脑转移患者奥希替尼一线治疗的预后危险因素。     

新型双胍衍生物1-正戊基-5-(4-三氟甲氧基苯基)双胍联合奥希替尼抑制膀胱癌细胞增殖

目的 探讨新型双胍衍生物1-正戊基-5-（4-三氟甲氧基苯基）双胍（5C）、奥希替尼单用及联用对膀胱癌的抑制作用及机制。方法 采用MTT实验、细胞克隆实验检测5C、奥希替尼单用及联用对膀胱癌细胞增殖、集落形成的影响。采用Western blotting检测5C联合奥希替尼对表皮生长因子受体（EGFR）及其下游信号通路的影响。结果 5C、奥希替尼单用均可显著抑制膀胱癌细胞增殖和集落形成,且二者联用能更好地抑制膀胱癌细胞的增殖与集落形成能力。机制研究表明,5C与奥希替尼联用能显著抑制EGFR及其下游信号通路Akt/Erk的磷酸化。结论 5C联合奥希替尼可通过下调EGFR及其下游信号通路抑制膀胱癌细胞生长。     

分子靶向药物治疗晚期胃肠道间质瘤的安全性及有效性分析

目的 系统评价分子靶向药物——伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、尼洛替尼和帕唑帕尼对比安慰剂或最佳支持治疗治疗晚期或转移性胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumour,GIST）的有效性与安全性。方法 计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库和维普等数据库,按照文献纳入标准和排除标准选择应用分子靶向药物治疗GIST的临床研究,RevMan 5.3软件进行meta分析。其中,试验组为近年来相继上市的酪氨酸激酶抑制剂分子靶向药物——伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、尼洛替尼和帕唑帕尼,对照组为安慰剂或最佳支持治疗。观察终点包括无进展生存期（progression-free survival,PFS）、总生存期（overall survival,OS）和3~4级不良反应发生率。结果 共纳入7项临床研究,总样本量为1 528例。Meta分析结果显示,分子靶向药物与对照组相比,PFS时间（HR=0.34,95%CI：0.26~0.44,P<0.001）,OS时间（HR=0.38,95%CI：0.17~0.85,P<0.02）均明显延长。在不良反应方面,分子靶向药物组可使3~4级不良反应（RR=4.47,95%CI：2.12~9.39,P<0.000 1）的发生率明显增高,主要是中性粒细胞减少、高血压、手足综合征、皮疹、腹泻和疲劳。结论 分子靶向药物治疗晚期或转移性GIST可以延长患者的PFS和OS。虽然其不良反应发生率高于对照组,但患者仍可耐受。     

安罗替尼治疗恶性肿瘤的不良反应分析

目的 了解安罗替尼（AL3818）的安全性,以便更好地应用该药,为患者提供更安全、有效的治疗。方法 收集安罗替尼在临床应用中的常见不良反应信息,结合现有的临床数据,对比安罗替尼与同类抗肿瘤药物的不良反应类型及发生率的差别。结果 安罗替尼的不良反应主要为食欲减退、乏力、蛋白尿、血尿、腹痛、呕吐、腹泻、高血压和手足综合征等,其中1级、2级不良反应78例（96.30%）,3级不良反应3例（3.70%）。与同类抗肿瘤药物相比,安罗替尼的出血、高血压、蛋白尿等不良反应发生率明显低于阿帕替尼和贝伐珠单抗,差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论 盐酸安罗替尼胶囊用于治疗恶性肿瘤安全性较高。     

阿来替尼不良反应信号挖掘与分析

目的 基于FAERS数据库研究阿来替尼的药物不良事件信号,为临床安全用药提供参考。方法 提取FAERS数据库2017年第1季度至2020年第3季度共15个季度的阿来替尼不良反应报告数据,采用比值比法（ROR）和综合标准法（MHRA）进行数据挖掘,筛选有效信号并进行排序和系统归类。结果 获得以阿来替尼为首要怀疑药品的不良事件报告共5 908例,男女比例为0.62;平均年龄为59.64岁,中位年龄为62岁;报告者大部分为医生和患者,占83.63%;来自美国的报告占58.72%。挖掘后共得到阿来替尼的有效信号153个,报告数2 739个。其中药物不良反应（ADR）集中在各类检查、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、皮肤及皮下组织类疾病以及肝胆系统疾病。报告数最多的ADR为死亡、疲乏、便秘、肌痛、皮疹。结论 阿来替尼不良反应信号涉及18个系统器官分类,尤其应注意对血管与淋巴管类疾病、各类神经系统疾病的不良反应进行监测。     

非小细胞肺癌患者外周血中EGFR基因突变与埃克替尼治疗效果的相关性

目的 探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者外周血液中表皮生长因子受体（EGFR）基因突变与埃克替尼治疗效果的相关性。方法 选取洛阳市第三人民医院自2014年2月-2018年2月收治的101例NSCLC患者作为实验对象,采用RT-PCR技术检测外周血液中EGFR基因突变情况,依据测定结果分为基因突变组和野生型组,均采用埃克替尼治疗分析其治疗效果;选取同期做健康体检的患者50例作为对照组,比较NSCLC患者与健康人外周血液中EGFR突变差异。结果 50例健康人外周血液检测EGFR基因突变率为0,NSCLC患者中EGFR基因突变率为41.58%（42例）,EGFR野生型组患者31.68%（32例）,EGFR基因未突变者27例。基因突变组患者疾病控制率为85.71%,治疗有效率为64.29%;野生型组疾病控制率为59.38%,总有效率仅为12.5%,数据差异有统计学意义（P<0.05）。随访6个月内两组患者生存率差异无统计学意义,随访1、2年间EGFR基因突变组的生存率均远高于野生型组,数据差异有统计学意义（P<0.05）。结论 NSCLC患者外周血中EGFR基因突变患者行埃克替尼治疗效果更高,因此在晚期的NSCLC患者治疗中可以通过测定是否EGFR基因突变来指导靶向药物治疗。     

抗肿瘤创新药普拉替尼不良反应信号挖掘与分析

目的 通过对抗肿瘤创新药普拉替尼药物不良反应(adverse drug reactions，ADR)信号的挖掘分析，为临床安全用药提供参考。方法 基于海南省药品ADR监测中心2020年9月—2021年7月数据，运用ROR法和MHRA法挖掘普拉替尼ADR风险信号。结果 根据监管活动医学词典的系统器官分类，普拉替尼ADR损害主要集中在各类检查指标(39.6%)，血液及淋巴系统疾病(20.8%)，肝胆系统疾病(14.6%)。采用ROR法、MHRA法挖掘到普拉替尼ADR 5个风险信号：中性粒细胞计数减少，骨髓抑制，肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高；还存在一些可疑信号，特别是说明书未提及的潜在ADR信号，如肾功能损害，急性心肌梗死，在临床用药过程中仍需警惕。结论 采用ROR法、MHRA法有效挖掘出普拉替尼的ADR风险信号，临床用药时应关注普拉替尼导致的各种ADR，为临床安全用药提供参考。     

盐酸埃克替尼治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌脑转移的近期效果分析

目的 探究盐酸埃克替尼对表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非小细胞肺癌脑转移的近期效果。方法 选取于南阳市中心医院肿瘤医院收治的EGFR突变阳性非小细胞肺癌脑转移患者共60例,所有患者均接受盐酸埃克替尼片口服治疗,125 mg/次,3次/d。回顾性分析其近期效果。结果 患者中位无进展生存期为12.6个月（95% CI 11.85~14.42）。所有患者均接受疗效评估,其中部分缓解（PR）23例,稳定（SD）37例,EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者的有效率（ORR）为38.33%,疾病控制率（DCR）为100%。患者的治疗史、基因突变情况、性别以及吸烟与否与治疗无进展生存期（PFS）均无显著相关性（P>0.05）;患者的治疗史,性别与是否吸烟与ORR无显著相关性（P>0.05）,而患者的基因突变情况与ORR显著相关（P<0.05）。不良反应发生情况：皮疹共出现5例,皮肤干燥9例,腹泻3例,肝功能异常2例。结论 盐酸埃克替尼治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌脑转移疗效显著,临床应用前景光明。