Rate-dependent block of maximum velocity of depolarization by Guan-fu base A in guinea pig papilary muscle actio npotentials

应用标准微电极技术，研究了关附甲素对豚鼠右心室乳头肌动作电位最大除极速率（Ｖｍａｘ）的频率依赖性抑制作用（ＲＤＢ），并与美西律，奎尼丁，劳卡尼进行了比较．在相同刺激间隔（３００ｍｓ），产生５０％左右ＲＤＢ的药物浓度下，美西律的ＲＤＢ开始最快，其第２个Ｖｍａｘ所产生的抑制已占ＲＤＢ的６４％，奎尼丁，劳卡尼和关附甲素的ＲＤＢ开始速率常数分别为每个动作电位０．１６５，０．０７６和０．１３６．美西律，奎尼丁，劳卡尼和关附甲素产生ＲＤＢ的恢复时间常数分别为１．４，９．０，１８．２和４４．０ｓ，而且它们的恢复时间常数是不依赖于药物浓度而变化的，结果提示，关附甲素是一个慢动力学钠通道阻滞剂．     

双苯氟嗪在体外对离体豚鼠乳头肌电生理的影响

用细胞内微电极技术记录正常和部分除极豚鼠乳头肌动作电位, 研究双苯氟嗪(3-30 μmol· L^-1)对豚鼠乳头肌细胞电生理的影响. 结果表明,双苯氟嗪轻度缩短正常乳头肌动作电位的平台期(PPD), 50%和90%复极化时程(APD₅₀和APD₉₀),但对静息电位(RP),动作电位幅度(APA),超射(OS) 和 0 相最大上升速率(V_max)均无显著影响.在高K+部分去极化的豚鼠乳头肌标本, 双苯氟嗪可轻度降低慢反应动作电位的OS,APA和V_max,并缩短PPD, APD₅₀和APD₉₀, 对RP同样无显著影响. 在相同浓度下, 双苯氟嗪对离体豚鼠乳头肌动作电位的影响与氟桂利嗪无显著差别.提示双苯氟嗪在较高浓度时,可轻度缩短豚鼠乳头肌的复极过程及降低部分除极乳头肌的OS, APA和V_max.     

普罗帕酮及其对映体对豚鼠心室乳头肌动作电位的影响

用细胞内微电极法研究普罗帕酮消旋体及两对映体对豚鼠右心室乳头肌快反应动作电位（FAP）和慢反应动作电位（SAP）的作用. 普罗帕酮消旋体及两对映体均浓度依赖性地降低FAP和SAP的0相最大除极速率（V_max）和动作电位幅值（APA）, 3药≤3 μmol·L^-1时均延长动作电位时程（APD）. 10 μmol·L^-1时, APD₅₀ 和APD₉₀反缩短至给药前水平,(R)-普罗帕酮延长FAP的APD₂₀而(S)-普罗帕酮则无影响,两组间有显著性差异（P<0.05）. 3药对FAP和SAP静息电位, V_max, APA, APD₅₀及APD₉₀影响均无显著性差异. 结果表明, 普罗帕酮两对映体的钠通道阻滞作用及钙拮抗作用无差异,对心肌动作电位平台期内向钠和/或钙离子流的作用可能表现立体选择性.     

双苯氟嗪对家兔窦房结起搏细胞电生理的影响

用细胞内微电极技术研究双苯氟嗪(3-30 μmol·L^-1)对家兔窦房结起搏细胞电生理特性的影响. 结果表明,双苯氟嗪浓度依赖性地降低窦房结起搏细胞的动作电位幅度(APA),0相最大上升速率(V_max), 舒张期除极速率(VDD)和自发搏动速率(RPF), 但在所用浓度范围内对最大舒张电位和50%复极化时程均无显著影响.双苯氟嗪显著抑制高Ca²⁺(4 mmol·L^-1)和Bay K8644(0.5 μmol·L^-1)所致的VDD和RPF加速.结果提示,双苯氟嗪降低家兔窦房结起搏细胞APA,V_max, VDD和RPF的作用可能与其抑制Ca²⁺内流有关.     

美托洛尔在正常大鼠和自发性高血压大鼠体内的药代动力学-药效学结合模型

用麻醉正常大鼠(NR)和麻醉自发性高血压大鼠(SHR)研究美托洛尔混旋体(Met)药动学-药效学之间的关系. Sig Met后, Met在NR及大多数SHR上的血药浓度-时间曲线呈二室模型. 药动学参数k_a, k_e，t_1/2ka，t_1/2α，t_1/2β在两种大鼠间有显著性差异. Met抑制SHR和NR的V_max，dp/dt_max，LVSP, SBP及HR效应和血药浓度之间存在着逆时针滞后环. 引入效应室理论后, 药效和效应室浓度间的关系符合Sigmoid-E_max模型. Met抑制V_max, dp/dt_max, LVSP及SBP作用在SHR上的C_ss50分别是NR的1.6, 3.2, 4.3和3.0倍, 而减慢SHR心率的作用仅为NR的28%.     

氧氟沙星对映体在经不同诱导剂诱导的大鼠肝微粒体中的葡醛酸化代谢

为评价氧氟沙星（OFLX）对映体葡醛酸化代谢的立体选择性,采用手性HPLC法测定大鼠肝微粒体孵育液中OFLX对映体. 结果显示：经苯巴比妥（PB）和β-萘黄酮（BNF）诱导的不同葡醛酸转移酶（UDPGT）亚族对OFLX对映体葡醛酸化代谢有不同的影响. 在所试验的对照,PB或BNF诱导的微粒体中S-（-）-和R-（+）-OFLX之间,K_m和V_max无显著性差异;但PB组中S- （-）-和R-（+）-OFLX的K_m和V_max与对照组或BNF组相应的对映体比较有显著性差异;OFLX对映体之间的Cl_int在对照组与BNF组没有显著性差异;而在PB组则有显著性差异. 另外BNF组的Cl_int较对照组和PB组分别有显著性差异. 因此,经PB诱导的UDPGT亚族对S-和R-OFLX的Ⅱ相代谢存在立体选择性,并主要是由于其催化部位的差异引起了内在清除率的变化.     

外消旋普罗帕酮在经诱导的大鼠肝微粒体中N-去丙基化的立体选择性

采用对照及β-萘黄酮(β-NF)或地塞米松(Dex)诱导的大鼠肝微粒体,应用GITC柱前衍生化,反相高效液相色谱法研究了消旋普罗帕酮〔(R/S)-PPF〕体外代谢的立体选择性. 实验结果表明,在Dex,β-NF诱导的微粒体中有N-去丙基普罗帕酮生成。在β-NF,Dex预处理组,(R/S)-PPF低浓度时的经肝微粒体代谢具有立体选择性,R(-)对映体的清除大于S(+)对映体,高浓度时的代谢无立体选择性. R(-)对映体的K_m值显著低于S(+)对映体,而V_max值无显著性差异. 在Dex预处理组中的立体选择性大于β-NF组. 在对照组中代谢无立体选择性,且K_m,V_max值均小于β-NF,Dex预 处理组。结果提示,CYP1A,CYP3A4亚族对普罗帕酮(PPF)的N-去丙基化有贡献. (R/S)-PPF的N-去丙基化具有浓度依赖性的立体选择性.     

IQ23 对豚鼠心室肌细胞钙通道和CHO H10细胞异源表达的钙通道α1亚单位的作用

应用膜片钳全细胞记录技术, 观察了具有正性肌力作用的苄基异喹啉衍化物IQ₂₃,即1-〔对甲氧苄基-2-（N-苄基, N-甲基)〕-6,7-二甲氧基异喹啉盐酸盐,对豚鼠心室肌分离细胞的Ca²⁺通道, 以及CHO H₁₀细胞表达的Ca²⁺通道α₁亚单位的作用. 结果显示, 当豚鼠心室肌细胞从保持电位(V_h)-50 mV除极至测试电位(V_t)0 mV时, IQ₂₃ 3, 10 μmol·L^-1分别使Ca²⁺电流(I_Ca)由对照的(0.47±0.23) nA增至(0.57±0.23)和(0.79±0.31) nA (P<0.05). 在CHO H₁₀细胞V_t 为20 mV时, IQ₂₃ 10 μmol·L^-1电压依赖性的增强Ba²⁺电流(I_Ba), I_Ba从(0.45±0.10) nA增至(0.67±0.20) nA (V_h=-80 mV), 或从(0.43±0.08) nA增至(0.60±0.14) nA (V_h=-40 mV). IQ₂₃ 10和30 μmol·L^-1还分别使电流-电压曲线的峰值和失活曲线的半失活电位向负膜电位方向移动. 实验结果表明, IQ₂₃通过作用于通道的α₁亚单位, 对心肌L型Ca²⁺通道产生电压依赖性激动作用, 此作用为其正性肌力效应提供了部分解释.     

苄基四氢巴马汀对大鼠心室肌细胞瞬时外向钾电流的影响

利用全细胞膜片钳技术测定大鼠心室肌细胞的I_to, 研究苄基四氢巴马汀（BTHP）对大鼠心室肌瞬时外向钾电流 (I_to) 的影响. 结果显示,5.0 μmol·L^-1 BTHP可以降低I_to, 使I_to幅值从（13.8±2.2）pA·pF^-1降至（5.1±1.4）pA·pF^-1（P＜0.01）. 在1～100 μmol·L^-1范围内BTHP的作用呈浓度依赖性,IC₅₀为3.6 μmol·L^-1,该药不改变I_to 电流-电压曲线的形状,而使电流幅值减少. 5.0 μmol·L^-1 BTHP使稳态激活曲线右移,半激活电压（V_1/2）从（－6.8±0.2）mV移至（－1.5±0.1）mV,但曲线斜率基本不变. BTHP对失活曲线影响不大,5.0 μmol·L^-1 BTHP使通道失活后恢复时间常数从（75±19）ms延长为 （119±21）ms（P＜0.01）. 结果说明,BTHP浓度依赖地阻滞大鼠心室肌细胞的I_to.     

萘甲异喹对离体豚鼠心肌的作用

萘甲异喹(NI)呈浓度依赖性地降低离体豚鼠心房收缩力和频率。其拮抗豚鼠左房肌Iso正性肌力作用的PD2₂′值为5.4,Ver为5.8。NI10μmol/L明显降低豚鼠乳头肌收缩力;缩短快反应APD,以对APD₂₀影响最大,但不影响APA和V_max。对高K⁺去极化慢反应动作电位,NI产生浓度依赖性负性肌力作用,同时明显降低APA,V_max,缩短APD;提高细胞外液Ca²⁺浓度可使其抑制作用逆转。结果提示NI具有钙通道阻滞作用。     

7-氯苄基四氢帕马丁及奎尼丁对豚鼠离体心房及大鼠血管环的作用比较

7-氯苄基四氢帕马丁( 7-Cl-BTHP)及奎尼丁(Qui)均能明显延长豚鼠离体左心房的功能性不应期,显著抑制肾上腺素诱发的自律性,但7-Cl-BTHP能明显增强豚鼠离体左心房的收缩力,而Qui则对其无影响. 在心脏肥厚大鼠及正常大鼠的离体主动脉环,7-Cl-BTHP及Qui对去甲肾上腺素所致的收缩均有抑制作用. 7-Cl-BTHP的 IC₅₀分别为76及39 μmol·L^-1,而Qui的IC₅₀则分别为4.6及8 μmol·L^-1. Qui对氯化钾所致心脏肥厚及正常大鼠主动脉环的收缩有明显的抑制作用,其pD₂′分别为4.3及4.0,而7-Cl-BTHP则对其无影响. 结果提示7-Cl-BTHP的抗心律失常作用可能与延长不应期,降低自律性和抗α受体作用有关.     

大鼠盆总神经节腺苷三磷酸释放的调节

用荧光素-荧光素酶方法测定大鼠盆总神经节腺苷三磷酸(ATP)释放. 钠通道阻断剂河豚毒素(1 μmol·L^-1)抑制电刺激诱发的盆总神经节ATP的释放. 灌流液中去除Ca^2＋并加入EGTA(1 mmol·L^-1)后消除ATP的释放. 腺苷(100 μmol·L^-1)，A₁腺苷受体激动剂环戊腺苷 (0.1 μmol·L^-1)，毒蕈碱性受体激动剂氧化震颤素(1 μmol·L^-1)和5-羟色胺(100 μmol·L^-1)减少ATP的释放. A₁腺苷受体拮抗剂8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤(10 nmol·L^-1)，α₂肾上腺素受体拮抗剂育亨宾(3 μmol·L^-1)，D₂多巴胺受体拮抗剂舒必利(20 μmol·L^-1)和组胺(100 μmol·L^-1)增加ATP的释放.　结果提示， 在大鼠盆总神经节存在着作为神经递质参与突触传递的ATP释放. A₁腺苷受体，毒蕈碱性受体，α₂肾上腺素受体，D₂多巴胺受体，5-羟色胺受体及H₁组胺受体激动剂或拮抗剂可以通过节前机制影响ATP的释放.     

Rate-dependent depression of maximal rate of depolarization in guinea pig papillary muscle action potentials by changrolin

The rate-dependent block (RDB) of changrolin on the maximal rate of depolarization (Vmax) of action potentials was studied in guinea pig right ventricular papillary muscles. The result was compared with that of class IA (quinidine), IB (mexiletine) and IC (lorcainide) drugs to approach the subclassification of changrolin, by using standard microelectrode techniques with computer. Mexiletine exhibited the fastest response in the onset rate of RDB. Vmax reached 61% of its final value by the second beat during a train of stimuli. In response to a similar train of stimuli, quinidine, lorcainide and changrolin produced exponential falls of Vmax with the constants of -0.143, -0.085 and -0.051 AP-1 (AP = action potentials), respectively. Time constants of recovery for mexiletine, quinidine, lorcainide and changrolin were estimated as 1.58, 9.06, 13.37 and 55.16 s. These suggest that the kinetics of RDB of changrolin are similar to those of IC drugs.     

M受体阻断剂对粉防己碱心肌负性肌力作用的调节及其离子机理

研究M受体阻断剂对粉防己碱(Tet)负性肌力作用的影响并探讨其机理. 记录Tet对豚鼠离体左心房收缩力,兔心房肌细胞动作电位及豚鼠单个心室肌细胞Ca²⁺,K^＋通道电流的作用及M受体阻断剂的影响.M受体阻断剂阿托品(0.03 μmol·L^-1)及M₂受体亚型阻断剂AF-DX 116(1.0 μmol·L^-1)能使Tet负性肌力作用的量效曲线平行右移, EC₅₀(μmol·L^-1)由28.9±0.9分别增至125±21和127±13;Tet(1-100 μmol·L^-1)浓度依赖性缩短兔心房肌细胞动作电位时程APD₂₀,APD₅₀, 此作用被阿托品(0.03 μmol·L^-1)部分拮抗,而Tet延长APD₉₀的作用不受阿托品的影响.阿托品(1 μmol·L^-1)部分拮抗Tet(30 μmol·L^-1)对豚鼠心室肌细胞L-型钙电流的阻滞作用,而不影响其抑制内向整流钾电流(I_K1)的作用. 1 μmol·L^-1乙酰胆碱则能逆转Tet对I_K1的抑制. M受体阻断剂对Tet阻滞钙通道作用的影响可能是其拮抗Tet负性肌力作用的主要离子机理.     

吡格列酮对过氧化氢诱导的乳鼠心肌细胞凋亡的抑制作用

目的观察吡格列酮对乳鼠心肌细胞凋亡的抑制作用及其可能作用机制。方法采用培养的新生大鼠乳鼠心肌细胞制备H2O2200μmol·L-1氧化损伤模型。实验分为正常对照组、模型组、吡格列酮组(0.1,1及10μmol·L-1)、吡格列酮(10μmol.L-1)+GW9662(10μmol·L-1)组、维拉帕米1μmol.L-1组。MTT法测心肌细胞的活力;采用硫代巴比妥酸比色法、黄嘌呤氧化酶法分别测定心肌细胞中脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性;流式细胞仪检测心肌细胞的凋亡率;采用Till阳离子测定系统,以Fura-2/AM为荧光探针,观察心肌细胞[Ca2+]i瞬间变化。结果H2O2200μmo.lL-1作用于心肌细胞12h能引起心肌细胞凋亡。吡格列酮浓度依赖性地增加受损心肌细胞的活力及SOD活性,降低MDA含量。吡格列酮10μmol·L-1抑制作用最明显,其与维拉帕米1μmol·L-1有相似的抑制作用,二者都可以减少心肌细胞的凋亡率,降低由H2O2诱导的升高的[Ca2+]i静息水平及频率。过氧化物酶体增殖物激活受体PPARγ受体特异性拮抗剂GW966210μmol.L-1能拮抗吡格列酮的部分抑制作用,但不影响吡格列酮对[Ca2+]i的瞬变作用。结论吡格列酮可以抑制H2O2诱导的乳鼠心肌细胞凋亡,其作用机制可能与其抗脂质氧化和减少细胞内钙超载有关,其抑制作用部分是通过PPARγ受体介导的。     

ATP敏感性钾通道在U50488H抑制去氧肾上腺素诱导的乳大鼠心肌细胞肥大中的作用

目的研究ATP敏感性钾通道(KATP)在κ-阿片受体激动剂U50488H抑制乳大鼠心肌细胞肥大中的作用。方法以原代培养的新生大鼠心肌细胞为模型,应用去氧肾上腺素(PE)10μmol.L-1诱导心肌细胞肥大。细胞处理分为正常对照组、PE10μmol.L-1模型组、5-羟基癸酸(5-HD)100μmol.L-1组,格列本脲(Gli)50μmol.L-1组、PE10μmol.L-1+U50488H1μmol.L-1组、PE10μmol.L-1+Gli50μmo.lL-1+U50488H1μmo.lL-1组和PE10μmo.lL-1+5-HD100μmo.lL-1+U50488H1μmol.L-1组,细胞培养液中先加入Gli50μmol.L-1或者5-HD100μmol.L-1,30min后再加入U50448H1μmol.L-1,30min后最后加入PE10μmol.L-1,48h后进行指标检测,Lowry等法检测心肌细胞蛋白质含量;消化分离法及计算机图像分析系统检测心肌细胞体积;Western印迹法测定KATP通道Kir6.2亚基的表达。结果与正常对照组相比,PE10μmol.L-1模型组使心肌细胞总蛋白质含量比正常细胞增加了52.2%,细胞体积增加了95.0%,而Kir6.2的表达没有明显变化。与PE10μmol.L-1模型组相比,细胞加入U50488H1μmol.L-1后,心肌细胞总蛋白质含量和细胞体积分别降低了42.3%和47.9%,但是Kir6.2表达增加了39.2%。与PE10μmo.lL-1+U50488H1μmol.L-1组相比,在非选择性KATP通道阻滞剂Gli50μmol.L-1或线粒体KATP通道阻滞剂5-HD100μmol.L-1存在的情况下,Kir6.2表达分别减少了49.3%和52.1%,U50488H抑制PE诱导的心肌细胞肥大作用减弱,并且两组之间没有显著差异。结论 U50488H可能是通过开放KATP通道,主要是线粒体KATP通道来抑制PE诱导的乳大鼠心肌细胞肥大。     

L-精氨酸对溶血性磷脂酰胆碱损伤离体大鼠心肌的保护作用

在离体大鼠心脏观察了L-精氨酸对溶血性磷脂酰胆碱 (LPC) 损伤心肌作用的影响. LPC(5 μmol·L^-1) 引起心率减慢, 冠脉流量减少, 心脏功能降低 (LVP和LV dp/dt_ma下降) 及肌酸激酶 (CPK) 释放增加. 30 μmol·L^-1 L-精氨酸能促进心率恢?复, 增加冠脉流量和改善心脏功能, 但仅LV dP/dt_max恢复显?示统计学差异; 300 μmol·L^-1 L-精氨酸能显著改善心脏功能, 促进心率和冠脉流量的恢复, 减少CPK释放. 结果提示: L-精氨酸对LPC所致心肌损伤具有一定的保护作用.     

双苯氟嗪对人心房肌纤维电生理的影响(英文)

用细胞内微电极技术记录心肌动作电位 ,研究双苯氟嗪 ( Dip)对人右心房肌纤维电生理特性的影响 .结果表明 ,Dip1 0 μmol·L-1显著降低舒张期自动除极速率 ( VDD)和自发搏动速率 ( RPF) ,分别从( 1 5.0± 2 .5) m V· s-1和 ( 30± 2 ) min-1降到 ( 1 0 .2± 1 .5) m V· s-1和 ( 2 2± 2 ) min-1;Dip 30μmol·L-1显著降低动作电位幅度 ( APA) ,0相最大上升速率( Vmax) ,VDD和 RPF,分别从 ( 63± 2 ) m V,( 9.2±2 .1 ) V· s-1,( 1 5.2± 3.3) m V· s-1和 ( 30± 2 )min-1降到 ( 52± 5) m V,( 6.5± 0 .9) V· s-1,( 7.0± 2 .6) m V· s-1和 ( 1 7± 2 ) min-1.但在所用浓度范围内对最大舒张电位无显著影响 .结果提示 ,Dip降低人心房肌纤维 APA,Vmax,VDD和 RPF,可能与其抑制 Ca2 +内流有关 .     

双苯氟嗪对表达于爪蟾卵母细胞上的KCNQ1/KCNE1钾通道电流的影响

目的研究双苯氟嗪对KCNQ1/KCNE1钾通道电流的影响,以探讨其抗心律失常作用的可能机制。方法采用双电极电压钳技术,观察双苯氟嗪对表达于非洲爪蟾卵母细胞上的KCNQ1/KCNE1钾通道电流的影响。结果双苯氟嗪(0.3～30μmol.L-1)浓度依赖性地抑制KCNQ1/KCNE1电流,IC50为(8.9±1.8)μmol.L-1。在-10～90mV范围内双苯氟嗪对KCNQ1/KCNE1电流的抑制作用具有电压依赖性。双苯氟嗪10μmol.L-1使KCNQ1/KCNE1电流的半数激活电压右移3mV,增大激活时间常数,减慢KCNQ1/KCNE1电流的激活;降低慢去活时间常数和快去活时间常数,加速KCNQ1/KCNE1电流的去活。结论双苯氟嗪降低KCNQ1/KCNE1钾通道电流并改变其动力学特征,提示双苯氟嗪抗心律失常的作用可能与其有关。