单一成分药物有关物质的质量控制研究要点

以紫杉醇及紫杉醇注射液为例，根据《化学药物杂质研究的技术指导原则》，并参考《中国药典》《美国药典》《欧洲药典》《英国药典》，探讨单一成分药物有关物质质量控制研究要点：（1）不同来源（例如天然来源分离、半合成、发酵）单一成分药物的有关物质可能存在差异；（2）不同来源单一成分新药原料药与制剂的有关物质控制侧重点有所不同，新药制剂的有关物质侧重于对降解产物制定限度；（3）4国药典收录的紫杉醇及其注射剂在有关物质的控制上有所区别；（4）4国药典或相关指导原则对有关物质限度的要求基本一致；（5）通过中药注册分类途径申报的，从天然来源分离得到的单一成分药物及制剂需参照中国《化学药物杂质研究的技术指导原则》的相关要求进行研究和控制。     

头孢拉定及其胶囊剂中有关物质检查方法的探讨

目的:对头孢拉定原料及制剂的有关物质检查方法进行探讨.方法:对现行版药典中的头孢拉定及其制剂的有关物质检查方法进行比较和实验观察.结论:可用<中国药典>中检查拉定原料有关物质的方法对胶囊剂进行检查,并认为有必要增加此项目.同时建议对原料有关物质检查项中杂质对照的点样方法进行修改.     

劳拉西泮片有关物质检查方法的比较

目的比较并讨论中国药典2015年版二部和美国药典39版中劳拉西泮片有关物质检查方法的异同,为选择合理有效的有关物质检测方法提供科学依据。方法比较两种检测方法在杂质分离能力、方法学以及检测结果一致性等方面的差异并进行评价。结果采用中国药典检测方法对劳拉西泮片中主要杂质之间的分离效果差,从而影响有关物质结果的判定;美国药典检测方法杂质分离好,灵敏度高,提高了分析方法的专属性和结果的准确性。结论美国药典有关物质检测方法更适合劳拉西泮片中杂质的控制,从而保证该产品的质量和安全。     

关于紫杉醇注射液有关物质检查方法的探讨

目的：探讨国家标准紫杉醇注射液中有关物质检查的方法。方法：采用Agilent Zorbax Eclipse C18柱（250mm×4．6mm,5μm）;以乙腈．水为流动相进行梯度洗脱,流速为1．5ml·min^-1,柱温为30℃;检测波长为227nm。结果：采用改进后的方法对15个厂家的样品进行了有关物质的测定,分别对样品中的已知杂质、未知杂质及总杂质进行了定量。结论：改进后的紫杉醇注射液的有关物质检查方法更为合理。     

尼群地平原料及片剂有关物质的考察

目的　对国内尼群地平原料及其片剂有关物质进行了考察。方法　采用HPLC法以《中国药典》和《英国药典》收载方法测定。结果　尼群地平原料及片剂的杂质A含量基本符合《英国药典》0 1%的要求 ,但其它杂质含量较大 ,在 2 %～ 5 %之间。结论　建议对《中国药典》有关物质检查的方法和杂质量的限度进行修订。     

中国药典2015年版中诺氟沙星胶囊有关物质测定方法的改进研究

目的 考察中国药典2015年版中诺氟沙星胶囊有关物质测定方法的质量可控性,并对现行方法进行改进。方法 分别采用中国药典2015年版和EP9.3版的方法对浙江省各地区抽样的57批诺氟沙星胶囊的有关物质进行检查,对结果进行比较研究;并对中国药典2015年版方法的合理性进行探讨。结果 57批抽样样品按EP9.3版有关物质测定方法检查,结果有5批样品检出杂质E超出限度（0.15%）,1批杂质K为限度边缘（0.15%）,而根据中国药典2015年版方法检查结果,57批样品全部合格。现行的中国药典2015年版诺氟沙星胶囊有关物质测定方法专属性不强,杂质E被包含在主峰之中难于检出;现行标准有关物质测定方法中不同品牌的C₁₈色谱柱以及流动相条件对测定结果影响较大,选择Waters Sunfire C₁₈色谱柱,调整流动相的比例和梯度条件可以使杂质E与诺氟沙星主峰很好地分离,样品的测定结果也与EP9.3方法的测定结果一致,能达到控制杂质E、杂质K以及其他杂质的目的。结论 目前浙江省市场上的诺氟沙星胶囊中杂质E有超标的情况,但根据中国药典2015年版的现行有关物质测定方法难以检出,难以有效控制药品的质量,需修订提高。     

中、英两国药典尼美舒利有关物质检查方法比较

目的：对中国药典2010年版二部、英国药典BP2013 Updated中尼美舒利的有关物质检查方法进行比较和讨论,为本品的有关物质检查合理的选择测定条件。方法：通过有关物质检查方法的比较,验证两种色谱条件的检出能力是否具有一致性,是否能有效控制本品的有关物质。结果：两种色谱条件对同一厂家的尼美舒利片有关物质进行检测,检出的杂质个数、类别、含量一致。结论：证明了中国、英国药典中尼美舒利的有关物质检查方法检出能力相当,均能有效控制本品的有关物质。     

关于甲硝唑片有关物质检查的探讨

20 0 0年版《中国药典》中甲硝唑片的检查项中增加了“有关物质”和“溶出度”两项[1] ,标准要求较 1995年版药典有了很大提高。其中“有关物质”检查采用的是IPLC法 ,用样品自身稀释前的杂质峰面积与稀释后的主峰面积 (主成份峰 )相比较的方法 ,来对样品中的杂质进行限度检查。本文结合实践中遇到的一些问题 ,对此方法进行理论探讨如下。1　自身对照法的优点与不足自身对照法在薄层层析法 (TLC法 )中有较广泛的应用 ,即通过稀释前供试溶液的杂质斑点与稀释后对照液的主斑点进行比较 ,根据两者的斑点大小和颜色的深浅来判断杂质是否超过…     

酮康唑相关杂质国家标准物质的研制

目的:研制酮康唑相关杂质标准物质,提升国内酮康唑品种的质控标准。方法:对酮康唑杂质B、C、D、E进行合成与结构确证,并采用中国药典2010年版二部酮康唑有关物质检查方法测定各杂质的纯度,再根据各杂质的水分和炽灼残渣结果用质量平衡法确定首批各杂质国家标准物质的含量。最后采用标准曲线法测定了酮康唑诸杂质对酮康唑在220 nm检测波长下的相对校正因子。结果:研制的酮康唑杂质B、C、D、E标准物质与欧洲药典(EP 8.0版)中规定的结构一致。中国药典2010年版二部中酮康唑有关物质检查项下规定的色谱系统对酮康唑及其各杂质均能有效分离。以质量平衡法表示,本研究标定的酮康唑各杂质B、C、D、E的含量分别为95.2%、97.9%、98.5%和99.4%。各杂质对酮康唑的相对校正因子分别为1.13、1.08、0.94、1.01。结论:建立了首批酮康唑杂质B、C、D、E国家标准物质。     

泮托拉唑钠有关物质分析方法的比较

目的比较并讨论《美国药典》和《中国药典》中泮托拉唑钠有关物质的检测方法,为完善泮托拉唑钠肠溶胶囊及肠溶片中泮托拉唑钠有关物质的检测方法提供科学依据。方法采用InertsilO DS-3柱(梯度方法100mm×4.0mm,5μm;等度方法250mm×4.6mm,5μm),分别用《中国药典》2005年版(ChP2005)、2010年版(Chp2010)和美国药典32-NF27版(USP32-NF27)原料及制剂方法测定泮托拉唑钠有关物质,并对其专属性及酸破坏结果进行比较。结果 ChP2010与USP32-NF27原料方法专属性优于另外两种方法,能将泮托拉唑钠及其有关物质较好地分离,二者分离效果基本一致,检出杂质的量也基本一致,各杂质相对保留时间近似相同。结论 ChP2010尚无关于片剂或胶囊剂质量标准的相关规定。泮托拉唑钠肠溶胶囊国家药品标准WS1-(X-198)-2004Z与泮托拉唑钠肠溶片国家药品标准WS1-(X-120)-2003Z中有关物质检查项仍沿用ChP2005方法,检出杂质较少,无法客观评价其质量。因此建议将泮托拉唑钠肠溶胶囊国家药品标准及泮托拉唑钠肠溶片国家药品标准有关物质检查方法改为更能客观评价其质量的ChP2010泮托拉唑钠原料有关物质检查方法,并对杂质峰的位置及单一杂质限度作出详细规定。     

RP—HPLC法测定紫杉醇注射液的含量及有关物质

目的建立高效液相色谱法测定紫杉醇注射液的含量及有关物质的方法。方法应用HPLC法,色谱柱为Hypersil BDSC18（4．6／mm×250mm,5μm）,检测波长为227nm,柱温35℃,流速为1．0ml／min,进样量为20μl,流动相为甲醇-乙腈-水（45：30：25,v／v）。结果紫杉醇浓度在10-125mg。L^-1的范围内,溶液的浓度与色谱峰面积线性关系良好（R^2=0．9998,n=6）。精密度试验RSD为0．17％（n=5）,平均加样回收率为99．33％,RSD=0．38％。结论本方法简便、准确、快速、重复性好,可用于紫杉醇注射液的含量测定和有关物质检查。     

The removal of Cremophor EL from paclitaxel for quantitative analysis by HPLC-UV

A novel method for analysis of hydrophobic drug molecules in matrices that contain Cremophor EL (CrEL) is presented. The method utilized a precipitation technique involving mercuric chloride in a reaction with CrEL to form an insoluble complex in an ethanol matrix. The hydrophobic drug molecule was then analyzed by HPLC-UV without interference from CrEL. Nuclear magnetic resonance and infrared spectroscopy indicated that the mechanism of precipitation involves the reaction of mercuric chloride with the ether bond of CrEL. Analysis by HPLC with UV detection of paclitaxel and related substances was used to verify that the reaction is specific toward CrEL.     

紫杉醇诱导MCF-7凋亡与bcl-2及bax的关系

目的　探讨抗肿瘤药物紫杉醇及顺铂诱导肿瘤细胞凋亡机制。方法　用紫杉醇及顺铂诱导乳腺癌细胞系MCF 7凋亡 ,采用TUNEL、电镜及免疫组化SP法分别检测凋亡及与凋亡相关基因bcl 2、Bax表达的动态变化。结果　①顺铂仅导致乳腺癌细胞系MCF 7坏死 ,不能诱导其凋亡 ;②紫杉醇可诱导MCF 7细胞凋亡并具有时间及剂量依赖性 ;③bcl 2降低、bax增加具有时间及剂量依赖性。结论　紫杉醇诱导MCF 7细胞凋亡与bcl 2降低及bax增加有关。     

液相色谱-质谱联用技术鉴定奥美沙坦酯有关物质

目的:采用液相色谱-质谱联用技术对奥美沙坦酯中有关物质进行结构鉴定。方法:采用LiChrospher C8(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以甲醇-醋酸铵缓冲液为流动相梯度洗脱,对奥美沙坦酯有关物质进行分离;采用LC-MS/MS电喷雾正离子化测定各有关物质的相对分子质量和二级质谱,并进行结构解析。结果:检测到奥美沙坦酯粗品中11个有关物质,并推测出它们的化学结构均为奥美沙坦母核结构未发生变化的不同取代咪唑和四氮唑联苯衍生物。结论:色谱-质谱联用技术能够有效地用于药物中有关物质的鉴定,奥美沙坦酯有关物质研究可为其质量控制和工艺优化提供参考依据。     

Paclitaxel as an anticancer agent: isolation,activity, synthesis and stability

Paclitaxel is isolated from the Pacific yew. It can be obtained from the European yew, but only after chemical modification of the isolated compound by a semi-synthesis procedure. The procedure for total synthesis of paclitaxel is very complicated, involving multiple steps, and the yields of paclitaxel are meagre. This substance is also a metabolite of certain kinds of fungus. The microbiological pathway for producing paclitaxel compared with isolation from plant material involves shorter procuction times but a small yield. Cyclodextrins are usually used for improving the solubility of paclitaxel in aqueous media, with polymeric and other substances added. Paclitaxel has anticancer activity and use for preparing the formulations intravenously administrated to patients with tumors. The paclitaxel concentration in these formulations is determined using validated HPLC methods.     

Validated HPLC Method for the Determination of Paclitaxel-related Substances in an Intravenous Emulsion Loaded with a Paclitaxel–Cholesterol Complex

A high-performance liquid chromatography method was developed for the determination of related substances in an intravenous emulsion loaded with a paclitaxel–cholesterol complex. The separation was achieved using Agilent Eclipse XDB-C18 column (150×4.6 mm, 3.5 μm), which was kept at 40°. The gradient mobile phase consisted of acetonitrile and water with a flow rate of 1.2 ml/min. The ultraviolet detection wavelength was set at 227 nm. The preparation of the sample solution began with the addition of anhydrous sodium sulphate to break the emulsion. Then, methanol and ethyl ether were added to pick up the drug and remove the accessories of the emulsion by extraction and centrifugation. Finally, paclitaxel was enriched by a nitrogen blow method and resolved with a mixture of methanol:glacial acetic acid (200:1). The method was proven to be selective, sensitive, robust, linear, repeatable, accurate and suitable for the determination of paclitaxel-related substances in the emulsion formulations, and the major degradation products in the potential pharmaceutical product were 7-epipaclitaxel and 10-deacetylpaclitaxel.     

某院妇科病房紫杉醇引起严重药物不良反应的危险因素分析及持续质量改进

目的：探讨妇科肿瘤患者使用紫杉醇注射液化疗发生严重不良反应的相关危险因素,并通过持续质量改进措施促进临床安全用药。方法：回顾性分析2016年上半年某院输注紫杉醇注射液出现严重不良反应的病历,随机抽取使用紫杉醇注射液未出现严重不良反应的病历作为对照,通过单因素分析法排除紫杉醇注射液输液器材,配制溶媒、浓度、滴速,化疗前预处理方法,患者药物过敏史,化疗前评分一系列因素的影响,明确患者术后体温平稳至化疗开始的时间间隔长短是导致患者使用紫杉醇注射液出现严重不良反应的主要原因。临床药师通过加大不良反应频发病区药学查房力度,重点关注患者开始化疗和体温平稳的间隔时间;每月对使用紫杉醇注射液发生严重不良反应的病史进行专项点评;加强与临床医务人员的沟通,后续追踪随访;定期在院内信息平台上公示紫杉醇注射液引起的严重不良反应相关信息等措施进行整改。结果：临床药师通过一系列整改措施,使得2016年下半年该频发病区在使用紫杉醇注射液化疗时患者术后体温平稳的天数显著延长,严重不良反应发生例数和发生率均明显降低,由上半年的6例下降为2例,发生率由5.5%下降为2.3%。结论：临床药师通过对紫杉醇注射液引起严重不良反应的相关危险因素进行分析并进行持续质量改进,减少严重不良反应的发生,降低了本药在临床使用中的风险,保障了患者临床用药安全。     

Solid-phase extraction and simplified high-performance liquid chromatographic determination of 10-deacetylbaccatin III and related taxoids in yew species.

Solid-phase extraction was accomplished with specially prepared cartridges filled with silanised silica gel (RP-2) for the purpose of 10-deacetylbaccatin III (10-DAB III) and related taxoids extracts purification obtained from different yew materials. In the first method, the analysed taxoids eluted in 75% methanol, but in the second method, the preliminary elution with 30% methanol was made. DAB III and its six derivatives were separated from co-extractives in merely acetonitrile-water gradient mode during 25 min on Waters Symmetry C-18 column with photodiode array (PDA) detection. The total recoveries for 10-DAB III and paclitaxel in the first SPE method (all compounds were applied in amounts of 80 microg) were about 98 and 94%, respectively. Almost 100% recoveries for paclitaxel and baseline separation of 10-DAB III and co-extracted compounds were obtained when preliminary elution with 30% methanol was performed. This method can be applied as a routine, inexpensive and uncomplicated procedure for 10-DAB III and related taxoids determination in yew material.