对羟基苯甲酸钠的安全药理学研究

目的 观察对羟基苯甲酸钠对实验动物中枢神经系统和心血管系统的影响。方法 昆明小鼠单次灌胃给予20,50,100 mg·kg^-1对羟基苯甲酸钠溶液,通过小鼠甩尾试验、自主活动试验、爬杆试验、协调睡眠试验和Morris水迷宫试验,考察对羟基苯甲酸钠对中枢神经系统的影响。SD大鼠单次灌胃给予14,35,70 mg·kg^-1对羟基苯甲酸钠溶液,Beagle犬单次灌胃给予4.2,10.5,21 mg·kg^-1对羟基苯甲酸钠溶液,通过检测Beagle犬血压和体温以及SD大鼠的心电,考察对羟基苯甲酸钠对心血管系统和体温的影响。结果 对羟基苯甲酸钠对小鼠感觉-运动反射、自主活动行为、协调功能、戊巴比妥钠阈下睡眠剂量小鼠入睡率和学习记忆能力无明显影响;对Beagle犬血压、体温以及SD大鼠心电均无明显影响。结论 本实验条件下,单次灌胃给予对羟基苯甲酸钠溶液对实验动物中枢神经系统和心血管系统无明显影响。     

右旋布洛芬注射液安全药理学研究

目的 评价右旋布洛芬注射液对动物中枢神经系统、心血管系统及呼吸系统的影响。方法 通过小鼠自主活动试验、运动协调试验和戊巴比妥钠催眠/睡眠试验,考察右旋布洛芬注射液对中枢神经系统的影响;通过对清醒Beagle犬遥测心电图、血压和呼吸指标的检测,考察右旋布洛芬注射液对心血管系统和呼吸系统的影响。结果 右旋布洛芬注射液20、40、80 mg/kg剂量时对小鼠自主活动、爬杆行为均无显著影响,剂量为80 mg/kg时与戊巴比妥钠诱导的小鼠催眠/睡眠具有协同作用;剂量为10、20、40 mg/kg时对Beagle犬中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统均没有显著影响。相同剂量条件下,右旋布洛芬注射液与布洛芬注射液比较,不良反应未见增加。结论 右旋布洛芬注射液对自主活动、运动协调能力、心血管系统和呼吸系统没有显著影响,大剂量时与戊巴比妥钠诱导小鼠催眠/睡眠有协同作用。     

全反式维甲酸对小鼠神经系统作用的一般药理试验研究

目的 通过小鼠自主活动实验、小鼠协调运动实验、与阈下剂量戊巴比妥钠协同作用实验考察全反式维甲酸（all-trans-retinoic acid,ATRA）对小鼠神经系统的影响。方法 ICR小鼠,♀♂各半,按体质量随机分为溶剂对照组、250.0,50.0,10.0 mg·kg^-1 ATRA组,各组小鼠禁食（不禁水）12 h后分别灌胃给予相应剂量ATRA,给药体积为0.02 mL·g^-1。小鼠自主活动实验,测定给药前及给药后6,120,180 min小鼠在5 min内的活动次数。小鼠协调运动试验,测定给药后120 min小鼠在转棒上的停留时间。与阈下剂量戊巴比妥钠协同作用试验,给药后120 min腹腔注射戊巴比妥钠阈下剂量,观察睡眠小鼠的例数。结果 ATRA 250.0 mg·kg^-1作用120 min后,小鼠自主活动次数显著减少,给予50.0,10.0 mg·kg^-1 ATRA 120,180 min后均可见小鼠自主活动减少的趋势;而250.0,50.0及10.0 mg·kg^-1 ATRA对小鼠的协调运动均无明显影响,与阈下剂量的戊巴比妥钠无协同作用。结论 ATRA能减少小鼠自主活动次数,对协调运动无明显影响,与阈下剂量戊巴比妥钠无协同作用。     

体外培育熊胆粉对小鼠中枢神经系统作用的一般药理学研究

目的 观察体外培育熊胆粉对小鼠中枢神经系统的影响。方法 小鼠分别灌胃低（0.8 g·kg^-1）、中（2.5 g·kg^-1）和高（8.0 g·kg^-1）剂量的体外培育熊胆粉,观察药物对小鼠一般行为和自发活动、协调运动及阈下睡眠剂量戊巴比妥钠协同作用的影响。结果 在本试验条件下,给予体外培育熊胆粉后小鼠无异常行为,对自发活动及协调运动无明显影响,与阈下剂量的戊巴比妥钠无协同作用。结论 在所设计的剂量水平下,体外培育熊胆粉对小鼠中枢神经系统未见明显影响。这些结果进一步扩展了我们对体外培育熊胆粉安全性的认识。     

大鼠灌胃驱白巴布期片重复给药毒性研究

目的 研究大鼠灌胃给予驱白巴布期片13周重复给药的毒性。方法 选取SD大鼠120只,雌雄各半,分为溶媒对照组及驱白巴布期片1.5、3.0、6.0 g·kg^-1 3个剂量组,每天给药1次,给药容积为10 mL·kg^-1,连续给药13周,停药恢复4周。试验期间,每天进行一般状态观察,给药期及恢复期每周测定1次体重,给药结束取20只和恢复期结束取10只动物安乐死,进行血液学、血液生化学、脏器系数和病理组织学检查。结果 驱白巴布期片灌胃给药13周后,大鼠一般状态正常、血液学和血液生化学等指标与溶媒对照组相比无显著性差异(P>0.05),大鼠主要脏器系数均在正常范围内,病理组织学检查未见明显异常。结论 驱白巴布期片≤6 g·kg^-1剂量下灌胃给予大鼠未见明显毒性反应,其最大无毒反应剂量（NOAEL）≥6 g·kg^-1。     

脉络宁氯化钠注射液的安全性研究

目的 研究脉络宁氯化钠注射液的安全性。方法 采用最大给药量试验及长期毒性试验。结果 脉络宁注射液毒性极低。小鼠静脉注射1次最大给药量为420g·kg^-1(生药),相当于成人一日注射剂量的251.5倍,未见动物死亡,亦未见明显器官毒性;Beagle犬连续63天静脉注射脉络宁氯化钠注射液66.8g·kg^-1、33.3g·kg^-1和16.7g·kg^-1(生药)及停药14天后观察,未发生与药物有关的任何异常改变。结论 脉络宁氯化钠注射液具有良好的安全性。     

4-甲基环十五烷酮单次给药毒性试验研究

目的 研究单次灌胃给予4-甲基环十五烷酮（4-methylcyclopentadecanone,4-MCPC）对Beagle犬和小鼠产生的毒性。方法 采用经典的半数致死量法（LD₅₀法）和最大给药量法分别进行小鼠和Beagle犬单次给药毒性试验,动物分组后灌胃给予不同剂量的4-甲基环十五烷酮,给药1次,给药后观察动物毒性反应,检测动物体重、死亡率、血液学、血液生化学等指标,药后14 d观察结束剖检,检查主要脏器的病变。结果 小鼠单次给予4-甲基环十五烷酮的LD₅₀为9.41 g·kg^-1,死亡鼠急性毒性症状主要为水样便、竖毛、俯卧不动、翻正反应消失继而死亡。Beagle犬单次给予4-甲基环十五烷酮的最大给药量为18.40 g·kg^-1,最大耐受量为1.56 g·kg^-1,Beagle犬毒性症状主要为稀便、呕吐、精神萎靡、厌食、活动减少等反应。临床检验结果显示18.40、12.24 g·kg^-1剂量下Beagle犬凝血酶时间（TT）明显延长,谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（CR）显著升高。结论 4-甲基环十五烷酮对小鼠和Beagle犬的急性毒性较小,安全范围较大。     

青紫颗粒单次及重复给药毒性试验研究

目的 观察青紫颗粒单次给药以及重复给药13周对大鼠产生的毒性反应,评价临床前安全性。方法 单次给药毒性试验:SD大鼠随机分为溶媒对照组(去离子水),青紫颗粒组(18 g·kg^-1),给药体积为每次30 mL·kg^-1,24 h内灌胃给药2次(间隔至少4 h),给药后观察14 d,通过临床观察体质量变化和病理解剖等确定毒性反应。重复给药毒性试验:幼龄SD大鼠(4日龄)随机分为溶媒对照组(去离子水),低、中、高剂量青紫颗粒组(1,2,4 g·kg^-1),给药13周,给药体积每次10 mL·kg^-1,每天给药2次,恢复期4周。检查项目包括临床观察、体质量、摄食量、血液学、生物化学、免疫学和尿液分析检测、激素水平、幼鼠发育指标、组织病理学检查等。结果 单次给药毒性试验:青紫颗粒灌胃给予SD大鼠,无明显毒性,最大耐受量>18 g·kg^-1。重复给药毒性试验:幼龄SD大鼠灌胃给予青紫颗粒重复给药13周,最大无毒性反应剂量为2 g·kg^-1。潜在毒性靶器官为肝脏,主要毒性作用表现为肝细胞炎性坏死,没有剂量依赖关系。结论 青紫颗粒对受试动物在拟临床使用剂量范围内未见有明显的毒性作用。     

清开灵注射液诱发类过敏反应作用及其机制研究

目的 研究清开灵注射液诱发类过敏反应的作用及其机制。方法 采用BALB/c小鼠和BN大鼠,观察给予清开灵注射液后小鼠皮肤血管渗透性以及大鼠平均动脉血压等类过敏指标的变化;利用RBL-2H3大鼠嗜碱性粒细胞白血病细胞,观察清开灵注射液作用后磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）活性以及Rac1、PAK1、LIMK1和人肌动蛋白素（Cofilin）蛋白含量的变化。结果 5 mL·kg^-1清开灵注射液即可引起小鼠以血管通透性增高为主要表现的较为轻微的类过敏反应,而7.5 mL·kg^-1和15 mL·kg^-1清开灵注射液均可引起较为严重的类过敏反应,其反应呈剂量依赖性;另外,5,7.5和15 mL·kg^-1清开灵注射液可在一定时间范围内剂量依赖性地引起大鼠平均动脉血压降低。清开灵注射液体外可诱导RBL-2H3细胞发生类过敏反应,PI3K激酶活性增加,Rac1、PAK1、LIMK1和Cofilin蛋白含量增高,且具有剂量依赖性。结论 小鼠和大鼠体内类过敏反应检查法和RBL-2H3细胞中PI3K激酶及Rac1、PAK1、LIMK1、Cofilin蛋白含量检查法可作为类过敏反应检查方法。初步认定清开灵注射液诱导类过敏反应的发生可能是基于PI3K-Rac1细胞运动信号转导通路。     

鸭嘴花碱经口单次给药安全性评价研究

目的：通过研究鸭嘴花碱急性毒性，评价鸭嘴花碱的安全性。方法：将120只昆明种小鼠，雌雄各半，随机均等分为6组，每组20只。按40 mL·kg^-1小鼠灌胃体积给予相应剂量的药物，密切观察4 h， 记录小鼠毒性反应与死亡率。连续观察14天，记录小鼠一般状态，解剖观察脏器并计算脏器指数，对存活小鼠肝脏、肾脏进行HE染色和生化指标检测。结果：小鼠对鸭嘴花碱最大耐受量（MTD）为153.6 mg·kg^-1。观察14天后，与空白组比较，小鼠一般状态、脏器指数无明显变化；病理结果显示无肝肾毒性；血浆中ALT、Cre无显著变化，AST、BUN含量有下降趋势。结论：小鼠对鸭嘴花碱的MTD为153.6 mg·kg^-1，该剂量下对小鼠安全性高。     

复方薰衣草颗粒镇静催眠及改善认知障碍作用研究

目的 观察复方薰衣草颗粒（CLG）镇静催眠及对轻度认知功能障碍（MCI）模型小鼠的治疗作用。方法 （1）CLG镇静催眠和抗抑郁、抗疲劳作用研究：以旷场训练结果为主要条件、体质量为次要条件，随机将79只ICR小鼠分为对照组、地西泮（3 mg·kg^-1，化药阳性药）组、复方枣仁胶囊（12.3 mg·kg^-1，中药阳性药）组和CLG低、中、高剂量（2.36、4.72、9.44 g·kg^-1）组。采用戊巴比妥钠阈下剂量催眠、旷场和转棒实验，观察CLG对小鼠的一般状态、睡眠潜伏期、30 min内入睡比例和总睡眠时间以及行为学的影响。（2）CLG改善MCI作用研究：将60只昆明小鼠以Y迷宫实验训练结果为主要条件、体质量为次要条件随机分为对照组、模型组、多奈哌齐（3 mg·kg^-1，阳性药）组和CLG低、中、高剂量（2.36、4.72、9.44 g·kg^-1）组，每天1次，连续ig给药14 d，给药第9天起，给药1 h后，除对照组外，ip 3 mg·kg^-1东莨菪碱制备MCI模型。于末次给药20 min后进行Y迷宫实验；第15天进行跳台实验；解剖取脑，称取脑质量并计算脑系数；HE染色后观察脑组织病理改变；取海马，ELISA法测定乙酰胆碱（Ach）、乙酰胆碱酯酶（AchE）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）水平。结果 （1）与对照组比较，CLG各剂量对体质量无明显影响；地西泮组和CLG各剂量组入睡率有增高趋势，但无显著性差异；地西泮组和CLG高剂量组入睡潜伏期明显缩短（P<0.05） ；各给药组睡眠时间均显著延长（P<0.01）。（2）与模型组比较，多奈哌齐组和CLG各剂量组跳台次数均显著减少（P<0.05）；CLG各剂量组Ach有升高趋势，多奈哌齐组和CLG中、高剂量组AchE有降低趋势；CLG各剂量组SOD显著增加，MDA显著降低（P<0.05）；CLG中、高剂量组小鼠皮层和海马病理改变明显减轻。结论 CLG具有镇静催眠作用，其改善MCI的作用可能与调节胆碱能系统和抗氧化应激有关。     

光泽汀体内遗传毒性风险评价

目的 评价光泽汀小鼠体内的遗传毒性。方法 C57BL/6J小鼠分为溶剂对照（0.5% CMC-Na）组、茜草素（200 mg·kg^-1，结构对照）组、乙酰基亚硝基脲（ENU，40 mg·kg^-1，阳性对照）组、甲基磺酸乙酯（EMS，200 mg·kg^-1，阳性对照）组和光泽汀低、中、高剂量（100、200、300 mg·kg^-1）组，溶剂、光泽汀和茜草素连续7 d ig给予，给药第1天记为D1，阳性对照ENU和EMS分别连续3 d给予，均每天给药1次。于D7、D56采集约0.5 mL外周血用于血清生化检测；于D14、D28、D42、D56采集外周血开展Pig-a基因突变试验；末次给药后采集肝、肾细胞开展彗星试验，分析每只动物至少100个细胞的尾DNA百分含量；末次给药后制备骨髓细胞样本，计算嗜多染红细胞的微核发生率。解剖后取心、肝、脾、肺以及肾脏进行组织病理学检查。结果 试验期间所有动物一般症状未见明显异常，各组动物体质量未见明显差异，未见与给予受试物有关的组织病理学改变。光泽汀低、中、高剂量组及EMS组肾脏尾DNA百分率均显著高于溶剂对照组（P<0.05、0.001），光泽汀高剂量组及EMS组肝脏尾DNA百分率与溶剂对照组比较显著增加（P<0.05、0.001）。光泽汀与茜草素的小鼠骨髓微核试验、Pig-a基因突变试验均为阴性。结论 100～300 mg·kg^-1光泽汀未见对小鼠整体产生明显毒性。光泽汀可导致小鼠肝、肾细胞DNA损伤，肾细胞DNA损伤程度更为严重。     

丹参注射液小鼠单次给药毒性试验研究

目的 观察单次静脉和腹腔注射给予丹参注射液后对小鼠产生的毒性。方法 采用经典半数致死量（LD₅₀）法进行小鼠单次给药毒性试验,动物分组后以不同的剂量静脉或腹腔注射给药1次,药后观察小鼠反应,检测体重和死亡率,连续观察14 d后剖检,观察主要脏器的病变。结果 丹参注射液小鼠单次静脉和腹腔注射给药半数致死量分别为：3.2 g·kg^-1和6.3 g·kg^-1。死亡小鼠毒性症状主要表现为俯卧不动、抽搐、呼吸困难,昏迷、尿失禁继而死亡。结论 丹参注射液大剂量腹腔和静脉注射可致小鼠全部死亡,但其半数致死量分别为临床用药剂量的65和129倍,安全范围较大。     

糖止丸的急性与亚急性毒性试验研究

目的 通过糖止丸的急性毒性、最大耐受量以及亚急性毒性试验，为临床安全用药提供依据。方法 急性毒性试验中设定3个剂量组，首次给药1次，连续观察7 d，记录糖止丸对小鼠体质量及进食量的影响；最大耐受量试验中将糖止丸按照最大溶解度配置成225 mg·mL^-1溶液，按小鼠最大给药体积40 mL·kg^-1灌胃给药，观察和记录中毒症状及死亡情况；亚急性毒性试验中将糖止丸分别按2.25，1.50，1.00 g·kg^-1配置成高、中、低3个剂量组溶液，10 mL·kg^-1灌胃，观察大鼠的亚急性毒性反应。结果 糖止丸急性毒性试验单次给药后观察7 d未见小鼠死亡，无法测出其LD₅₀。按照毒理学评价标准，LD₅₀>1 g·kg^-1属无毒性物质，最大耐受量试验中给药剂量增加到9 g·kg^-1仍未出现毒性，表明糖止丸对小鼠安全无毒。亚急性毒性试验，在高、中、低3个剂量连续用药30 d后，大鼠体征和各生理指标与空白对照组比较差异无统计学意义。结论 糖止丸安全性良好，可进一步用于治疗糖尿病的新药开发。     

注射用血栓通和血栓通注射液降压物质及过敏反应方法学研究

目的: 建立注射用血栓通和血栓通注射液"降压物质"和"过敏反应"检查项,提高其临床用药安全。方法:通过对注射用血栓通和血栓通注射液与组胺对照品引起麻醉猫血压下降程度进行比较,以确定降压物质检查法的限值。测定注射用血栓通和血栓通注射液豚鼠腹腔和静脉给药的无毒反应剂量,采用豚鼠过敏试验的方法设定腹腔致敏和静脉过敏激发的剂量限值。结果:降压物质检查中,注射用血栓通和血栓通注射液限值分别为15,7 mg·kg^-1;过敏反应检查中,注射用血栓通和血栓通注射液限值试验浓度分别为5,4 mg·mL^-1,致敏每只用0.5 mL,激发每只用1 mL。结论:为减少本品临床使用的不良反应,建议在其质量标准的[检查]项中增加"降压物质"和"过敏反应"项目。     

阿哌沙班类似物SU-142口服给药4周对Beagle犬的亚慢性毒性研究

目的 研究阿哌沙班的新型结构类似物SU-142重复口服给药4周对Beagle犬产生的毒性反应。方法 40条健康Beagle犬按体质量随机分为溶媒对照组、SU-142低剂量组、SU-142中剂量组和SU-142高剂量组,每组10条,♀♂各半。低、中、高剂量组给药剂量分别为50,150,300 mg·kg^-1,溶媒对照组给予0.5% CMC-Na,给药体积均为5 mL·kg^-1。每天给药1次,共给药4周,恢复2周,期间对各项毒理学指标进行检测,并分别于首次和末次给药后1,2,4,8 h对血凝指标进行监测。结果 中剂量组1条犬首次给药后开始出现呕吐症状,至第7天恢复,未见其他异常反应。由于该症状比较轻微,且发生率低,认为是动物的个体差异导致的偶发性反应。其他动物的一般体征均未见明显异常。血凝学检测结果显示,SU-142处理组的凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT）自首次给药后1 h开始上升,给药期间显著高于溶媒对照组,至末次给药后4 h达峰,至此,高剂量组PT和TT均为溶媒对照组的约2倍,呈现明显的量效和时效关系。活化部分凝血活酶时间（APTT）给药后,均呈现剂量依赖性升高,但时效关系不明显。停药2周后,PT、TT和APTT基本恢复至基础水平。其他心电图、血液学、血液生化和病理组织学等指标均未见明显的与SU-142处理相关的改变。结论 SU-142口服给药4周对Beagle犬的主要毒性靶标为凝血系统,为SU-142药效作用的延伸和放大所致,作用可逆。本研究未发现供试品作用机制以外的脱靶毒效应。     

注射用克林霉素磷酸酯降压物质检查法的研究

目的 建立注射用克林霉素磷酸酯降压物质检查法。方法 通过对注射用克林霉素磷酸酯与组织胺对照品引起麻醉猫血压下降程度比较的研究,确定其降压物质检查法的限值。结果 注射用克林霉素磷酸酯降压物质检查限值确定为5 mg·kg^-1较为合理。结论 注射用克林霉素磷酸酯降压物质检查拟定方法符合规定,方法可行。     

益智仁挥发油对帕金森病模型小鼠脑内纹状体和黑质损伤的影响

目的观察益智仁挥发油(VOA)脑保护作用的机制。方法C57BL小鼠随机分为正常对照组、帕金森病(PD)模型组、司来吉兰10mg·kg-1阳性对照组,VOA0.278,0.833和2.5mL·kg-1组。除正常对照和模型组外,各给药组分别预先ig给予VOA或司来吉兰,每天1次,连续12d。第6天开始,除正常对照组外,各组ip给予1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)30mg·kg-1,每天1次,连续7d,制备PD小鼠模型。末次给药后第2天处死小鼠,荧光分光光度法测定小鼠脑内纹状体高香草酸(HVA)和5-羟色胺(5-HT)含量,比色法检测纹状体内超氧化物岐化酶(SOD)活性、还原型谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)含量,SABC免疫组化法测定黑质致密部神经细胞内Bcl-2和天冬氨酸半胱氨酸蛋白酶3(caspase 3)的表达。结果与正常对照组比较,模型组小鼠脑内纹状体HVA,5-HT和GSH含量显著下降,SOD活性下降,MDA含量明显升高;黑质致密部Bcl-2和caspase 3免疫阳性细胞数增加。预先给予VOA0.833和2.5mL·kg-1可明显抑制MPTP所诱导的HVA和GSH含量及SOD活性的降低,并抑制MDA含量升高,2.5mL·kg-1可明显抑制5-HT含量降低。VOA0.833和2.5mL·kg-1可增加黑质致密部Bcl-2免疫阳性细胞数,减少caspase 3免疫阳性细胞数。VOA2.5mL·kg-1的作用与司来吉兰的作用相近。结论VOA的脑保护作用可能与其增加脑内纹状体单胺类神经递质释放、减轻氧化应激反应以及减少黑质致密部神经元凋亡等因素有关。