小分子IRAK-4抑制剂的研究进展

白细胞介素-1受体相关激酶4(interleukin-1 receptor-associated kinase 4,IRAK-4)是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。IRAK-4作为Toll样受体与白介素-1受体信号传导通路下游的关键因子,在全身炎症反应中起非常重要的作用。现已发现,许多慢性疾病也与介导炎症的信号异常有关,对于各种炎症相关性疾病,IRAK-4可以作为一个有效的潜在治疗靶点。因此,研究和开发结构新颖的IRAK-4抑制剂,对于炎症相关性疾病的靶向治疗,具有重要意义。本文就不同类型的小分子IRAK-4抑制剂的研究进展作一综述。     

IRAK-4在白介素-1受体/Toll样受体(IL-1R/TLRs)介导的炎症信号通路中的关键作用

自介素-1受体相关激酶4（interleukin-1 receptor-associated kinase4;IRAK-4）是近年来发现的参与机体先天性免疫反应过程中的关键分子。它与另外3个成员IRAK-1、IRAK-2、IRAK-M同属于IRAK家族,目前经过对IRAK-4分子的激酶活性以及其对炎症反应的正向和负向的调控作用的研究表明,IRAK-4分子联系着上下游的信号转导,在TLRs／IL-1R介导的炎症信号通路中的作用更为关键。本文就IRAK-4分子的活性、以及IRAK-4分子在TLRs／IL-1R介导的炎症信号转导通路中的作用作一综述。以期设计出针对IRAK-4特异性的药物,或者通过基因治疗手段干预IRAK-4表达,为感染控制提供新的思路,开发出新的抗炎药物。     

激酶小分子抑制剂研究进展

蛋白激酶与肿瘤、炎症、自身免疫病、神经性疾病等众多疾病的发病机制密切相关,近30年以来激酶作为一个非常有潜力的药物靶点受到了广泛研究。截止2020年4月,FDA批准了59个激酶小分子抑制剂上市,再次激发了针对癌症和其他疾病治疗领域的靶向药物的兴起。本文重点分析了59个已获批上市的药物以及处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的121个(能检索到分子结构的)激酶小分子抑制剂,按照靶点和适应证等信息进行了汇总和分类分析。此外,本文还简单列举了几类热门靶点及其抑制剂的研究概况。     

Keap1-Nrf2-ARE信号通路及其激活剂的研究进展

Keap1-Nrf2-ARE信号通路是细胞防御氧化应激损伤的最重要机制之一。许多具有解毒、抗氧化防御功能的蛋白质,其转录调控都依赖于Nrf2信号通路的激活。研究表明,Nrf2信号通路已成为氧化应激相关疾病(神经退行性疾病、癌症、心血管系统疾病、代谢和炎症等疾病)预防和治疗的靶点。因此,Nrf2信号通路的激活剂在多种氧化应激诱发的疾病方面都表现出良好的预防及治疗作用,发现及研究Nrf2信号通路的激活剂已越来越受到研究者们的重视。该文概述了Keap1-Nrf2-ARE通路的作用机制,并阐述了Keap1-Nrf2-ARE信号通路小分子激活剂的研究进展。     

通过调节高迁移率族蛋白B1治疗相关疾病的药物研究进展

高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-1,HMGB1）是一种非组蛋白染色质结合蛋白,参与核小体结构的维持和基因转录调控。它可因受到多种因素刺激而释放到细胞外环境。胞外的HMGB1参与多种慢性炎症、自身免疫性疾病以及癌症的发展。目前已知HMGB1与细胞表面的糖化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products, RAGE）的相互作用是这些疾病发展的一个重要信号通路,因此,抑制HMGB1与RAGE的相互作用及其调节通路可能是炎症调节以及肿瘤治疗的重要靶点。本文综述了在抑制HMGB1及其与之相关的炎症过程（尤其是HMGB1-RAGE信号通路）中的最新研究进展,以及通过调节HMGB1治疗相关疾病的药物的现状和应用前景。     

JAK1抑制剂GLPG0634在治疗类风湿性关节炎的Ⅱ期临床试验中获阳性结果

比利时Galapagos公司最近报告了其开发的JAK1抑制剂GLPG0634在用于治疗类风湿性关节炎(RA)的一项Ⅱ期临床试验中获得令人惊喜的阳性结果。JAK1为Janus相关蛋白酪氨酸激酶,JAK1及其信号通路异常可诱发RA等多种炎症疾病。     

酪氨酸激酶2抑制剂治疗斑块型银屑病机制与临床研究进展

斑块型银屑病是一种免疫相关的慢性炎症性皮肤病，较为常见，疾病负担重，严重影响患者身心健康。近十余年，生物制剂治疗银屑病取得了突破性进展，但安全高效的靶向口服药物仍有待开发。JAK-STAT信号转导途径通过转导细胞因子信号，在多种免疫相关疾病发生发展中具有重要作用。在JAK家族成员中，酪氨酸激酶2已被证实可以通过转导白介素-12/23、干扰素及其下游信号通路，参与斑块型银屑病的发生发展，是较为理想的药物靶点。高度选择性酪氨酸激酶2抑制剂氘可来昔替尼Ⅲ期临床试验显示出良好的疗效和安全性，已获美国食品药品管理局批准用于口服治疗斑块型银屑病，另有多种酪氨酸激酶2抑制剂目前正在研发中。本文介绍了JAK-STAT通路及酪氨酸激酶2参与斑块型银屑病发病的机制，及酪氨酸激酶2抑制剂在斑块型银屑病治疗领域的临床试验现状。     

姜黄素对慢性炎症性疾病抗炎作用研究进展

慢性炎症被认为是一种潜在的病理状态,是体内长期存在低浓度致炎因子刺激且机体呈现持续感染状态,表现为单核细胞、淋巴细胞等聚集浸润,组织发生增生、病变等。研究表明慢性炎症可介导癌症、糖尿病、心血管疾病、神经系统疾病、炎症性肠病、肺部疾病等多种疾病。姜黄素是从中药姜黄中提取的多酚类活性成分,具有显著的抗炎活性,其在控制或治疗多种慢性炎症性疾病方面的疗效已被广泛报道。另一方面,炎症相关信号通路如Janus激酶(JAKs)/信号传导及转录激活蛋白(STATs)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、Wnt/β-catenin、核因子-κB(NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(ERK)等,在多种慢性炎症性疾病的发病机制中发挥关键作用,这些通路中的信号分子被认为是新治疗手段的重要靶点,姜黄素可参与相关炎症信号通路产生抗炎作用。本文对近5年来姜黄素在慢性炎症性疾病中的药理研究以及姜黄素在炎症信号通路的调控作用进行综述,以期为姜黄素在慢性炎症性疾病的预防及治疗中的药物研发提供可借鉴的思路。     

小分子Janus激酶抑制剂研究进展

Janus激酶（JAK）属于非受体酪氨酸激酶,其与信号转导及转录激活因子（STAT）组成的JAK-STAT信号通路可影响细胞的增殖、分化、凋亡和免疫调节。自首个JAK抑制剂获批上市以来,小分子JAK抑制剂成为全球药物研发的热点。第1代JAK抑制剂为非选择性抑制剂,尽管取得了较好的疗效,但普遍因选择性不高在临床上表现出严重毒副作用。第2代JAK抑制剂为选择性抑制剂,能更加精准地调控细胞因子在JAK-STAT通路的信号转导,有效解决了第1代JAK抑制剂存在的安全性问题。对JAK结构、JAK-STAT通路作用机制及已上市和处于Ⅲ期临床试验阶段的JAK抑制剂研究进展进行综述,旨在为该类抑制剂的研发提供参考。     

PI3K/Akt/mTOR通路在炎症相关疾病中分子机制研究进展

炎症是一种机体应对感染、组织损伤或者细胞应激的反应,并且可以通过修复机制恢复组织功能。炎症发生时会引起多条信号通路的激活,包括核转录因子-κB（NF-κB）通路、Janus激酶/信号转导与转录激活子（JAK/STAT）通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路以及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）通路等。本文综述了近年来磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白通路在炎症相关疾病中的分子作用机制,为研发以磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白为靶点的药物提供理论依据。     

067 炎症和免疫系统疾病峰会

炎症和免疫系统疾病药物发现和开发峰会于2005年3月14日至15日在美国费城举行。主要议题包括白介素（IL）-1生物学、人源化单克隆抗体（MAb）的应用和新的小分子信号通路抑制剂研究。     

小分子脾酪氨酸激酶抑制剂临床研究进展

脾酪氨酸激酶(Syk)是一种细胞质非受体蛋白酪氨酸激酶,主要在造血细胞中表达。Syk不仅在免疫受体信号中扮演至关重要的角色,同时还调节其他不同的生物功能,包括细胞的黏附、增殖、破骨细胞成熟、血小板活化等方面。近年来Syk在血液肿瘤、自身免疫、炎症疾病等方向已经成为极具吸引力的药物靶标。通过介绍Syk的结构与激活机制,及其信号通路与疾病间关系,对口服小分子Syk抑制剂的临床研究进展进行综述,为其进一步研究与应用提供参考。     

IкB激酶生物学特征及其抑制剂研究进展

NF-кB信号通路调控超过150个靶基因的表达,其中包括细胞因子、炎症趋化因子、白细胞黏附因子、诱导效应酶等,对机体免疫反应、炎症反应、应激反应、凋亡等发挥重要的作用。IкB激酶(IKK)是该信号通路的关键激酶,其结构较为独特,由催化亚基和调节亚基组成。IKK的激活需要两种亚基的相互作用和上游激酶对其的磷酸化。鉴于IKK的关键作用,研究者们以其为靶点已研发出大量的抑制剂,为新型抗炎、抗肿瘤药物的研发提供了极为有利的切入点。     

口服Akt抑制剂的临床研究进展

Akt,即蛋白激酶B,是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路重要成员。超过50%的肿瘤中Akt过度活化,因此对Akt的抑制也是肿瘤靶向药物开发的方向之一。Akt发现至今已近30年,但尚无小分子抑制剂成功上市。近期Akt抑制剂ipatasertib和capivasertib的成功研发,以及对三阴性乳腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌Ⅱ期临床研究取得的较好疗效,确证了Akt抑制剂对PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变或缺失患者的治疗优势,也指明了激酶选择性更好的ATP竞争性抑制剂是未来的发展方向。     

糖原合成酶激酶-3β在双相情感性精神障碍发病与治疗中的作用研究进展

双相情感性精神障碍(BD)是一种严重的精神疾病,具有高患病率、高致残率和高致死率等特点。糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是普遍存在于真核细胞内的一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其作用主要包括调节糖原的合成代谢、细胞的分化与增殖以及基因的表达。它参与多条细胞信号传导通路,通过磷酸化调节细胞内许多信号蛋白、结构蛋白和转录因子,进而影响神经元的存活及可塑性。从基因多态性和临床研究发现,GSK-3β可能与BD发生相关。作为GSK-3β抑制剂,锂盐是一种有效的BD治疗药物,以GSK-3β为靶标研发的小分子抑制剂也是BD治疗的热点。综上所述,GSK-3β可能是治疗BD的潜在靶标。     

PI3K-mTOR双重小分子抑制剂的研究进展

PI3K脂激酶家族介导的细胞信号转导通路,调节细胞增殖、分化、凋亡等一系列活动,已经成为治疗肿瘤、炎症等疾病的重要靶标。近来出现了多种结构类型的该通路抑制剂,笔者总结了近年内进入临床研究的具有PI3K-mTOR双重抑制活性的小分子化合物。     

JAK/STAT信号通路在类风湿关节炎致病机制及治疗靶点中的作用进展

类风湿关节炎(RA)是一种以滑膜炎及骨破坏为特征的全身炎症性自身免疫性疾病,若未及时治疗,最终会发展为关节畸形、功能障碍,甚至残疾。Janus激酶(JAK)转录活化子(STAT)信号通路在RA的发生发展中扮演关键角色,针对该通路的治疗靶点使RA疾病缓解成为现实,故成为近年来研究的热点。本文就JAK/STAT信号通路的结构与功能,对该通路参与RA滑膜炎症、软骨及骨侵蚀的作用机制进行阐释,总结基础实验和临床药物对该通路治疗靶点的最新研究成果,重点对目前全球批准的14种JAK抑制剂最新研究现状进行综述,为更多RA治疗药物的研发提供新思路。     

表皮生长因子受体靶向药物治疗肺部疾病的研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)在非小细胞肺癌、黏液高分泌、肺纤维化等一系列肺部疾病中起着重要的作用,为肺部疾病治疗的新靶点.EGFR靶向药物主要有小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)及抗EGFR单克隆抗体.本文综述目前处于临床研发阶段的新型EGFR靶向药物如不可逆TKI和下游信号通路蛋白抑制剂等,相关药物开发有望解决临床EG...     

PI3K/Akt通路在糖尿病心肌病中的研究进展

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是由糖尿病引发心肌结构和功能的改变一类原发性心肌病变,区别于冠状动脉粥样硬化、高血压以及病毒等因素引起的继发性心肌病。磷酯酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)/Akt作为人体重要的信号传导通路,参与机体正常生长繁殖、调节新陈代谢等功能。PI3K/Akt信号通路的调控因子包括沉默信息调节因子1、同源性磷酸酶-张力蛋白、糖原合成酶激酶3β、雷帕霉素靶蛋白等。DCM发病过程中,PI3K/Akt信号通路的作用包括调节血糖水平、调节脂质代谢、保护内皮细胞、减轻炎症反应、改善心功能并抵抗纤维化、调节心肌细胞凋亡等。PI3K-Akt信号通路抑制剂的研发为PI3K-Akt通路靶向治疗提供了可能性。该文综述了PI3K/Akt通路在DCM中的研究进展。