利培酮及其活性代谢产物的药动学观察

目的：观察利培酮及其活性代谢产物的药动学变化特点,为临床合理用药提供依据。方法选取来我院治疗的精神病患者300例,经过20 d 利培酮来治疗后,收集患者数据,采用高效液相色谱绩谱－质谱联用的方法来测定血液中的药物浓度。结果利培酮经过吸收之后,tmax为（1．5±0．8）h,T1／2为（3．4±1．2）h。9－羟基利培酮的 tmax为（2．6±0．9）h,T1／2为（5．2±3．5）,利培酮和9－羟基利培酮的ρ分别为（93．7±62．4）μg／L 和（142．5±43．8）μg／L。其 CL／F 为（8．5±6．1）L／h,V／F 为（32．5±25．3）L。结论利培酮的血液药物浓度以及9－羟基利培酮的浓度存在着明显的个体差异,治疗药物浓度的实施监测对于临床用药有着关键意义。     

9-羟基利培酮的体内过程

9-羟基利培酮是非典型抗精神病药利培酮的主要活性代谢产物,其药理活性是母药的70%,比母药有更长的半衰期和更高的稳态血药浓度.帕潘利酮(利培酮缓释片)与利培酮片在整体疗效无明显差异,但是帕潘利酮能更有效地改善精神分裂症患者的社会功能,为此本文介绍了关于其体内过程(分布、代谢和排泄)的研究.     

利培酮和其主要活性代谢产物9-羟基利培酮代谢动力学模型的建立和鉴别

建立利培酮(RIP)和其活性代谢物9-羟基利培酮代谢动力学模型，并考察其在健康男性志愿者中的药动学特征。22名健康男性志愿者单剂量口服利培酮2 mg，在服药前及服药后96 h内的不同时间点取血。HPLC-MS法测定RIP和9-羟基利培酮的血药浓度；依据RIP和9-羟基利培酮的T_1/2确定志愿者中CYP2D6快代谢(EM)、中代谢(IM)和慢代谢(PM)型的分布，相似转换法(similarity transformation)进行模型结构鉴别，依据鉴别结果进行模型修正；加权最小二乘法进行模型参数估算；以Monte Carlo法产生的模拟数据进行模型验证，评估模型参数求算的准确性。22名健康男性志愿者中EM型18名，IM型4名；模型鉴别结果提示假设模型不可整体鉴别，当获知RIP代谢为9-羟基利培酮的转换分数时，模型参数均可求算；模型对于EM型和IM型RIP和9-羟基利培酮血药浓度经时过程和主要药动学参数AUC_0-T，C_max和T_max预测效果均较好。RIP代谢为9-羟基利培酮的转换速率常数EM型为(0.12±0.08) h^-1，IM型为(0.014±0.007) h^-1，RIP的消除速率常数EM型为(0.25±0.18) h^-1，IM型为(0.05±0.23) h^-1。模型验证结果提示：参数估算值的均值与实际值较为接近；大多数参数的平均预测误差均在±15%内。模型具有代表性，不同CYP2D6表型者RIP代谢药动学参数差异较大，可为RIP进一步临床研究打下基础。同时模型结构鉴别可为复杂药动学模型的参数求算和实验设计提供有力的帮助。     

利用群体药代动力学方法预测剂量调整对利培酮血药浓度的影响

目的利用群体药代动力学研究方法,寻求预测口服利培酮患者剂量调整后利培酮和9-羟基利培酮血药浓度的方法,实现个体化治疗。方法收集40例精神分裂症患者2个不同时间点时的血浆样品以测定利培酮和9-羟基利培酮血药浓度,应用已经建立的利培酮和9-羟基利培酮的非线性混和效应模型（NONMEM）,通过模型外推预测此后血药浓度数据,并与实测浓度进行比对,验证模型的可预测性。结果模型预测95%置信区间下利培酮预测误差为0.1（-16.47-16.89 nmol/L,相当于-6.8-6.9 ng/mL）,平均预测误差和平均绝对预测误差分别为-1.0和6.1 nmol/L,9-羟基利培酮的预测误差和平均预测误差分别为与1.8（-30.44-47.69nmol/L,相当于-13.0-20.3 ng/mL）,平均预测误差和平均绝对预测误差分别为1.2和14.6 nmol/L。若合并计算利培酮与9-羟基利培酮浓度,95%置信区间下利培酮＋9-羟基利培酮的平均预测误差为1.3（-43.87-56.48 nmol/L）,平均预测误差和平均绝对预测误差分别为0.2和19.0 nmol/L,模型预测的可靠度较高。结论研究结果显示,该方法通过测定利培酮和9-羟基利培酮的血药浓度,可实现患者给药剂量个体化。     

来氟米特在中国健康人群中的群体药动学研究

目的：建立来氟米特口服给药在中国健康受试者体内的群体药动学模型,探讨其药动学特征及可能的影响因素。方法：21名健康男性受试者参与本次研究,应用Phoenix NLME（Vision 8.0）软件中的群体模块分析来氟米特口服给药后其代谢产物的血药浓度数据,估算相关药动学参数及其变异情况。结果：来氟米特活性代谢产物特立氟胺在健康志愿者中符合一级吸收的一室模型。吸收速率常数K_a、分布容积V、药物清除率CL的群体典型值分别为0.691 h^-1、12.843 L和0.031 L·h^-1。协变量筛选结果显示,BMI对分布容积V有显著影响（P<0.01）。结论：本研究成功建立了来氟米特在中国健康人群中的群体药动学模型,最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,BMI对分布容积V有显著影响。     

中国成年癫痫患者奥卡西平活性代谢产物的群体药动学

目的：建立中国癫痫患者奥卡西平活性代谢产物10-羟基卡马西平的群体药动学模型,进而取得对癫痫患者有效的数据参数,为癫痫患者给出有针对性的给药治疗依据。方法：通过实地收集参与研究使用奥卡西平片患者血液药物含量监测数据,利用NLME软件来实现近似群体药动学数学逻辑模型,建立基础模型和统计学模型后,考察年龄、体质量、合并用药等潜在影响10-羟基卡马西平药动学的相关变量参数,将Bootstrap估得的和原始数据估得的参数值进行对比分析,确保模型对实验有效以及测验结果稳定,对建立的模型通过自举法进行验证。结果：共收集了119个患者的180个浓度点,所建立的10-羟基卡马西平的群体药动学模型符合一级吸收、一级消除的一室模型,CL/F及V_d/F群体值分别为1.22 L·h^-1和43.21 L;K_a固定为0.5 h^-1。体表面积对10-羟基卡马西平的清除率有显著影响。结论：初步建立了中国癫痫患者奥卡西平活性代谢产物10-羟基卡马西平的群体药动学模型,为癫痫患者给出了有针对性的给药治疗依据。     

利培酮口腔崩解片的生物等效性研究

目的研究利培酮口腔崩解片的生物等效性。方法采用双周期随机交叉试验设计。40名男性健康受试者分别服用1mg利培酮普通片和口腔崩解片后,采集不同时间点的静脉血样,液相色谱-串联质谱法测定血浆中利培酮和9-羟基利培酮的浓度。结果利培酮的药动学符合有滞后时间的一房室模型,利培酮的药动学参数AUC0-16分别为（23.65±6.23）和（23.20±5.08）ng.h.L-1,AUC0-∞为（25.01±6.63）和（24.44±5.38）ng.h.L-1,Cmax为（4.99±1.26）和（4.96±1.18）ng.L-1,tmax为（1.29±0.43）和（1.42±0.43）h。相对生物利用度为（100±12）%;9-羟基利培酮的药动学参数AUC0-96分别为（99.35±34.77）和（93.96±27.75）ng.h.L-1,AUC0-∞为（104.87±35.20）和（98.39±27.67）ng.h.L-1,Cmax为（4.12±1.62）和（4.20±1.82）ng.L-1,tmax为（5.36±3.63）和（5.40±3.58）h,相对生物利用度为（99±28）%。结论利培酮口腔崩解片与普通片具有生物等效性。     

中国成年患者万古霉素群体药动学研究

目的:利用万古霉素治疗药物监测(TDM)数据建立群体药动学(PPK)模型,用于估算个体化药动学参数。方法:选择使用万古霉素成年患者,详细记录用药、TDM数据以及病理生理资料。采用非线性混合效应模型(NONMEM)法建立万古霉素群体药动学模型。结果:169例患者数据来源于血液科及重症监护(ICU)病房等9个科室,共获得385个血药浓度数据,其中峰浓度39个,谷浓度346个。根据文献资料及TDM数据建立二室PPK模型,万古霉素清除率(CL)、中央室(V1)及外周室(V2)分布容积、室间清除率分别为4.08 L·h-1、21.7 L、65.3 L、5.95 L·h-1,患者肌酐清除率及体重分别对CL及V2具有显著影响。根据模型预测169位患者AUC0-24h为(450.1±231.8)mg·L-1·h。结论:本研究建立的万古霉素PPK模型可以用于中国成年患者个体化药动学参数估算。     

利培酮缓释片的体外释放度及其在家兔体内的药动学研究

目的:研究利培酮缓释片的体外释药行为及其在家兔体内的药动学。方法:以介孔二氧化硅为骨架制备利培酮缓释片。采用篮法考察市售利培酮片、利培酮缓释片及其物理混合物在0.1 mol/L盐酸中12 h内的体外释放度(Q_(12h)),并对利培酮缓释片释药模型进行拟合。以氯氮平为内标,采用高效液相色谱法测定家兔灌胃市售利培酮片和利培酮缓释片各2 mg后48 h内利培酮和9-羟基利培酮的血药浓度(n=6),并用Kinetica 4.4软件的非房室模型分析,计算药动学参数。结果:与市售利培酮片(Q_(12h)=97%)和物理混合物(Q_(12h)=95%)比较,利培酮缓释片的释放速率明显减慢(Q_(12h)=83.7%),利培酮缓释片在0.1 mol/L盐酸中的释放更接近于一级释放(R2=0.998 9),以扩散为主、溶蚀为辅。市售利培酮片和利培酮缓释片在家兔体内的药动学参数:以利培酮计t_(1/2)为(4.64±0.93)、(6.65±0.92)h,c_(max)为(34.46±7.75)、(8.57±6.91)ng/mL,MRT为(11.48±1.23)、(17.46±2.10)h,AUC_(0-48h)为(314.39±10.33)、(192.98±49.14)ng·h/mL;以9-羟基利培酮计t_(1/2)为(7.08±0.93)、(10.45±0.78)h,c_(max)为(98.08±5.43)、(54.55±4.88)ng/mL,MRT为(11.48±1.23)、(17.46±2.10)h,AUC_(0-48h)为(894.71±131.15)、(1 227.99±112.12)ng·h/mL(n=6)。与市售利培酮片比较,利培酮缓释片的t_(1/2)和MRT明显延长,c_(max)明显降低(P<0.05)。结论:利培酮经介孔二氧化硅负载后具有缓释作用,可延长药效发挥的时间。     

盐酸伊伐布雷定片人体药动学研究

目的： 研究盐酸伊伐布雷定片在中国健康志愿者中的单次及连续多次给药药动学特征。方法：12例受试者采用随机开放二重3×3拉丁方试验设计,研究单次及连续多次给药药动学特征;采用LC-MS/MS法测定血浆中伊伐布雷定及其活性代谢产物S-18982的药物浓度。药动学参数采用WinNonlin软件计算。结果：单次（5 mg、10 mg、15 mg）给药后伊伐布雷定的主要药动学参数：Cmax分别为（19.48 ± 9.50）,（46.55 ± 24.06）,（78.75 ± 41.47）ug/L; Tmax分别为（0.7 ± 0.5）,（0.6 ± 0.3）,（0.5 ± 0.1） h; AUClast分别为（57.88 ± 31.58）, （138.11 ± 82.86）, （188.53 ± 115.08） ug/L; AUCinf分别为（59.14 ± 31.73）, （139.96 ± 83.89）, （190.54 ± 115.66） ug/L;其活性代谢产物S-18982的主要药动学参数： Cmax分别为（3.11 ± 1.16）,（7.86 ± 2.78）,（14.97 ± 5.35）ug/L; Tmax分别为（1.1 ± 0.8）,（0.8 ± 0.4）,（0.6 ± 0.1）h; AUClast分别为（16.89 ± 8.23）, （46.93 ± 19.26）, （75.87 ± 28.57） ug/L; AUCinf分别为（19.60 ± 8.14）, （52.12 ± 20.63）, （84.54 ± 30.15） ug/L。连续多次给药5 mg后伊伐布雷定的主要药动学参数：Cmax（20.07 ± 7.42） ug/L;Tmax（1.0 ± 0.7）h; AUClast （ 67.40 ± 32.29） ug/L; AUCinf （68.67 ± 32.59） ug/L;其活性代谢产物S-18982的主要药动学参数：Cmax（4.53 ± 1.27 ）ug/L;Tmax（1.1 ± 0.8）h; AUClast （33.77 ± 11.44） ug/L; AUCinf （38.74 ± 13.34） ug/L。结论：单次5~15 mg给药后,伊伐布雷定的体内过程符合一级线性动力学过程,代谢产物S-18982的体内过程呈非线性;连续多次5 mg给药后,母药和代谢产物的血药浓度第5天可达稳态,母药在体内无蓄积,代谢产物存在蓄积现象。     

大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿群体药动学研究

目的建立儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿静脉使用大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）稀疏点血药浓度数据库,估算群体药动学参数,结合Bayesian反馈法,估算个体药动学参数。方法132例ALL患儿接受HDMTX（3g·m^-2）静脉滴注后,不同时间点采血样,用荧光偏振免疫法（FPIA）测定MTX的血浆浓度,收集24—68h左右稀疏血药浓度数据510个。用NONMEM软件进行模型拟合和PPK参数的估算,并定量分析患儿年龄、性别、体重、身高、ALT、AST、CREA、UA等固定效应参数对甲氨蝶呤PPK参数的影响,得到最终拟合药动学模型。结果PPK模型为：中央室清除率CLli（L·h^-1·kg^-1）=5．84×10^0.017·（age-9.2）＋0．0150×WT^10685×e^CLli,周边室清除率CL2i（L·h^-1·k^-1）=0．265×10^0.029＊（age-10）＋0．00067×WT^1.178×e^CLli,中央室表观分布容积Vli（L·kg^-1）=2．42×10（WT-1.47）＋15．45×10^0.0046＊（age-4.8×e^VIi,外周室表观分布容积V2i（L·kg^-1）=1．85×10^0.063＊（148-Height）＋0．042×10（WT＋0.32×e^V2i;其中建模型组CL1、V1、CL2、V2的群体间标准值（个体问RSD）分别为6．272L·h^-1·kg^-1（17．62％）,1．136L／kg（7．39％）,0．28L·h^-1·kg^-1（7．5％）,3．453L／kg（25．98％）;年龄、体重对CL的影响具有统计学意义（P〈0．05）;预测MTX达到0．1μmol／L的时间是46．85h,个体间标准差（RSD）为5．19％。结论本实验模型拟合情况较好,该模型可用于临床制定个体化给药方案。     

A Kinetic Model for Simultaneous Fit of Clozapine and Norclozapine Concentrations in Chronic Schizophrenic Patients during Long-Term Treatment

OBJECTIVE: The pharmacokinetic profiles of clozapine and its main metabolite, norclozapine, were investigated in 18 chronic schizophrenic inpatients during long-term treatment. PATIENTS: Patients received stable daily doses (between 300 and 900mg) for at least 1 month. Plasma drug concentrations were determined by high performance liquid chromatography. The pharmacokinetic parameters were calculated from both noncompartmental and compartmental approaches with zero-order input rate using a kinetic model for simultaneous fit of clozapine and norclozapine (active metabolite) concentrations. RESULTS: Large interpatient variations in pharmacokinetic parameters of the two drugs were observed. Plasma clozapine concentration peaked on average at 2 hours. The mean elimination rate constants from compartments 1 (k(10)) and 2 (k(20 ), elimination rate constant of norclozapine) were 0.087 and 0.156h(-1), respectively. The rate of formation of norclozapine, k(12), averaged 1.25h(-1). The mean fraction of the administered dose converted to norclozapine was estimated to be 66%. The apparent clearance of clozapine (CL/F) averaged 44.7 L/h and the volume of distribution (V(c)/F) was 7.00 L/kg. The pharmacokinetics of clozapine after multiple doses were linear over the range of clozapine plasma concentrations of 145 to 1411 microg/L. CONCLUSION: This is the first study assessing the pharmacokinetic profile of clozapine plus norclozapine in plasma during long-term treatment. This pharmacokinetic model can be used to determine the population pharmacokinetic parameters of clozapine and norclozapine in order to optimise individual dosage regimens using a Bayesian methodology.     

Population pharmacokinetic analysis of risperidone and 9-hydroxyrisperidone with genetic polymorphisms of CYP2D6 and ABCB1

This study estimated the population pharmacokinetics of risperidone and its active metabolite, 9-hydroxyrisperidone, according to genetic polymorphisms in the metabolizing enzyme (CYP2D6) and transporter (ABCB1) genes in healthy subjects. Eighty healthy subjects who received a single oral dose of 2?mg risperidone participated in this study. However, eight subjects with rare genotype variants in CYP2D6 alleles were excluded from the final model built in this study. We conducted the population pharmacokinetic analysis of risperidone and 9-hydroxyrisperidone using a nonlinear mixed effects modeling (NONMEM) method and explored the possible influence of genetic polymorphisms in CYP2D6 alleles and ABCB1 (2677G>T/A and 3435C>T) on the population pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone. A two-compartment model with a first-order absorption and lag time fitted well to serum concentration-time curve for risperidone. 9-hydroxyrisperidone was well described by a one-compartment model as an extension of the parent drug (risperidone) model with first-order elimination and absorption partially from the depot. Significant covariates for risperidone clearance were genetic polymorphisms of CYP2D6*10, including CYP2D6*1/*10 (27.5?% decrease) and CYP2D6*10/*10 (63.8?% decrease). There was significant difference in the absorption rate constant (k ( a )) of risperidone among the CYP2D6*10 genotype groups. In addition, combined ABCB1 3435C>T and CYP2D6*10 genotypes had a significant (P?T as covariates was successfully constructed. The estimated contribution of genetic polymorphisms in CYP2D6*10 and ABCB1 3435C>T to population pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone suggests the interplay of CYP2D6 and ABCB1 on the pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone according to genetic polymorphisms.     

左旋多巴中国人群药动学模型的建立

目的:建立中国人群左旋多巴/苄丝肼复合制剂中左旋多巴的群体药动学模型。方法:前瞻性收集服用多巴丝肼片的帕金森病(PD)门诊患者稳态谷浓度97例102个血样和健康志愿者13例153个密集血样,高效液相色谱-电化学(HPLC-ECD)法测定左旋多巴(LD)血药浓度。应用NONMEM软件进行群体药动学数据分析,Bootstrap重复抽样用于模型的内部验证。另收集20例PD患者22个血样点作为验证组进行模型外部验证,计算最简模型和最终模型对验证组的平均预测误差(MPE)和平均绝对误差(MAE)对模型进行外部验证。结果:数据采用一房室模型拟合,年龄(AGE)对LD清除率有显著影响,性别(SEX)、体质量(WT)、给药剂量(TAMT)、合并用药不影响LD的药动学参数。LD的基础模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=18.2×EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=48.4,ka(h-1)=2.13×EXP[ETA(2)];最终模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=17.9×(55/AGE)0.59×(EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=47.5,ka(h-1)=2.14×EXP[ETA(2)]。CL、V、ka的群体典型值分别为17.9 L.h-1、47.5 L、2.14 h-1。Bootstrap重复抽样显示所建立的最终模型稳定、可靠,最终模型对验证组的MPE和MAE较最简模型有显著改善,显示模型有效,且有一定代表性。结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算个体药动学参数,为临床个体化给药提供参考。     

Estimating inestimable standard errors in population pharmacokinetic studies: the bootstrap with Winsorization.

A simulation study was performed to determine how inestimable standard errors could be obtained when population pharmacokinetic analysis is performed with the NONMEM software on data from small sample size phase I studies. Plausible sets of concentration-time data for nineteen subjects were simulated using an incomplete longitudinal population pharmacokinetic study design, and parameters of a drug in development that exhibits two compartment linear pharmacokinetics with single dose first order input. They were analyzed with the NONMEM program. Standard errors for model parameters were computed from the simulated parameter values to serve as true standard errors of estimates. The nonparametric bootstrap approach was used to generate replicate data sets from the simulated data and analyzed with NONMEM. Because of the sensitivity of the bootstrap to extreme values, winsorization was applied to parameter estimates. Winsorized mean parameters and their standard errors were computed and compared with their true values as well as the non-winsorized estimates. Percent bias was used to judge the performance of the bootstrap approach (with or without winsorization) in estimating inestimable standard errors of population pharmacokinetic parameters. Winsorized standard error estimates were generally more accurate than non-winsorized estimates because the distribution of most parameter estimates were skewed, sometimes with heavy tails. Using the bootstrap approach combined with winsorization, inestimable robust standard errors can be obtained for NONMEM estimated population pharmacokinetic parameters with > or = 150 bootstrap replicates. This approach was also applied to a real data set and a similar outcome was obtained. This investigation provides a structural framework for estimating inestimable standard errors when NONMEM is used for population pharmacokinetic modeling involving small sample sizes.     

基于Excel函数设计茶碱口服多剂量个体化给药方案

目的:建立一种简便的茶碱口服多剂量个体化给药方案。方法:根据药动学参数,基于Excel函数,以茶碱为例设计单室模型血管外多剂量给药方案。结果:输入患者的生理和病理特征、茶碱每次给药剂量、间隔周期、吸收速率常数、药物清除率、吸收分数、表观分布容积,可计算出任意一次给药后t时刻的血药浓度、达峰时间、最大稳态血药浓度、最低稳态血药浓度、蓄积系数、达坪分数、坪幅,以及小儿和老人给药剂量,可绘制出血药浓度-时间曲线。结论:所采用方法可设计茶碱个体化给药方案,且简单、可靠、直观。     

奥美拉唑对利培酮和9-羟利培酮血药浓度影响的研究

目的：观察奥美拉唑对利培酮和9-羟利培酮血药浓度的影响。方法20例精神分裂症合并胃溃疡患者,给予利培酮联合奥美拉唑治疗1周。检测奥美拉唑治疗后利培酮以及9-羟利培酮血药浓度。结果未使用奥美拉唑前,利培酮与9-羟利培酮血药浓度为（29.25±7.82）μg/L;使用奥美拉唑后,利培酮与9-羟利培酮血药浓度为（37.15±11.68）μg/L,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论奥美拉唑能够提高利培酮与9-羟利培酮血药浓度,因此,临床上治疗精神分裂症合并胃溃疡患者,给予奥美拉唑联合利培酮治疗时,应该监测患者利培酮与9-羟利培酮血药浓度,及时对药物剂量进行调整。