GLP-1R激动剂及正变构调节剂研究进展

胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)是治疗2型糖尿病的重要靶标，作为一种G蛋白偶联受体可通过胰高血糖素样肽-1介导胰岛素分泌。该文对胰高血糖素样肽-1和GLP-1R的结构与功能进行综述，并对肽类GLP-1R激动剂、非肽类小分子GLP-1R激动剂和GLP-1R正变构调节剂的设计开发进行讨论，旨在为进一步探寻2型糖尿病的治疗方案提供思路。     

GLP—1受体基因表达cAMP-PKA途径调控的研究

本文利用蛋白激酶A(PKA)的激活剂Forsolin对大白鼠胰岛素瘤细胞(RINm5F)上GLP一1受体的基因表达进行了研究。在forskolin的作用下,使类胰高血糖素肽I(GLP—1)受体的转水平明显下降,即GLP一1受体mRNA的量明显减少,出现了GLP一1受体基因表达的负调控,但forskoln可以使GLP—1受体的mRNA的稳定性增加结果表明,GLP—1受体的转录是通过cAMP—蛋白激酶A途径进行调控的,因此,影响此途径的物质对类胰高血糖素肽—1的生理功能以及在临床应用方面起着重要作用。     

胰高血糖素样肽1受体激动剂在2型糖尿病治疗中的研究进展

胰高血糖素样肽1受体激动剂（glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist ，GLP‐1RA）是近年来2型糖尿病药物开发领域的研究热点。作为一种降血糖药物，GLP‐1RA 在增强患者血糖调控能力的同时，还能降低患者低血糖风险，减轻体重，保护心血管系统。此文对已上市和部分正处于临床试验阶段的 GLP‐1RA 的疗效及安全性做一综述，并对 GLP‐1RA 药物的发展趋势进行探讨。     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂的研究进展

在健康人中,肠降血糖素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是在进食后分泌,并通过增加胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放而降低葡萄糖浓度。天然GLP-1在体内降解时间约为2~3 min,因此需要开发各种GLP-1受体激动剂以延长其体内作用时间。已开发出的GLP-1受体激动剂分为短期受体激活的化合物(例如艾塞那肽)和GLP-1受体的长效化合物(例如阿必鲁肽和利拉鲁肽等),以及小分子非肽类药物。这些GLP-1受体激动剂的个体性质可能使基于肠降血糖素的2型糖尿病治疗满足每个患者的需要。本文对当前GLP-1激动剂类药物的研究进行了综述。     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展

糖尿病目前已经成为继心血管疾病和肿瘤之后的第三位主要非传染性疾病,其中90%为2型糖尿病患者。作为肠促胰素激素之一的胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂具有集多效于一身的降糖作用,已成为2型糖尿病治疗新热点。利拉鲁肽与人体内天然GLP-1保持了高度同源性（97%）,成为新一代人GLP-1类似物研发的亮点。我国科学家最近在非肽类小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂的研究领域取得了令世人瞩目的开创性研究成果。     

GLP1R-GFP稳定转染Rin-m5F细胞系的构建

目的本研究目的是构建一种能稳定表达绿色荧光蛋白(GFP)人胰高血糖素样肽-1受体(GLP1R)的胰岛细胞系,用来筛选GLP1R激动剂类药物。方法使用X-treme GENE HP DNA Transfection Reagent将pCMV6-AC-GLP1R-GFP质粒转染到Rin-m5F细胞,经G418筛选单克隆Rinm5F/GLP1R-GFP细胞并扩大培养。结果该细胞能稳定传代,荧光显微镜下观察细胞绿色荧光分布均匀,Western blot验证GLP1R蛋白表达显著增加。在实验验证中,对照空白组中细胞绿色荧光分布均匀,阴性药物格列本脲(非GLP1R靶点药物)作用时细胞内无明显荧光斑点出现,阳性药物百泌达作用(GLP1R激动剂类药物)时细胞内出现显著荧光斑点。结论 GLP1R激动剂类药物筛选模型Rin-m5F/GLP1R-GFP成功构建。该模型能对混合物样品进行筛选,具有假阳性极低、筛选所需样本小、筛选样品量大、易标准化、筛选速度快、特异性强等优势,为GLP1R激动剂类药物的筛选奠定了基础。     

欧盟委员会批准礼来制药Trulicity（Dulaglutide）用于2型糖尿病治疗

礼来制药今日宣布,欧盟委员会已授予Trulicjty（dulaglutide）注射剂在欧洲市场的上市许可。‘Frulicity是每周一次注射给药的胰高血糖素样肽－1（GLP－1）受体激动剂,它是目前惟一一个用于糖尿病治疗的非胰岛素注射笔给药,用于改善成人2型精尿病患者的血糖控制水平。‘Frulicity于2014年9月25日获得人用医疗产品委员会（CHMP）的好评推荐。     

R1583治疗2型糖尿病的可喜信息

R1583（taspoglutide）（I）是一种长效的胰高血糖素样肽一1激动剂，在2型糖尿病的治疗中显示希望。与大多数能使体重增加的降血糖药物不同，（I）及其他GLP一1激动剂具有降体重作用。而且，（I）也能极大地延长作用时间，与目前唯一一个上市的GLP-1激动剂，需要每天两次皮下注射的exenatide相比，是一个更方便的治疗方案。     

RV5疫苗与严重轮状病毒性腹泻的关联

背景：和大多数降糖药物不同,高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂是葡萄糖依赖性的,并能促进体重减轻。该研究比较了利拉鲁肽（liraglutide,人GLP—1类似物）和艾塞那肽（exenatide,GLP-1受体激动剂）的有效性和安全性。方法：在这项为期26周的开放性多国平行试验中,纳入了给予最大剂量二甲双胍或（和）磺脲类药物治疗后血糖控制仍不理想的2型糖尿病患者,并按照先前的治疗进行分组,     

治疗糖尿病和肥胖症的胃肠道激素类多受体激动剂研究进展

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物已广泛用于糖尿病和肥胖症的治疗，而将GLP-1类似物与其他肠道激素如葡萄糖依赖的促胰岛素肽、胰高血糖素结合的多受体激动剂正处于临床开发阶段。与GLP-1类似物相比，多受体激动剂可发挥多重生理效应、控制血糖和降低体重的效果更好、不良反应更小，有望成为糖尿病和肥胖症的新疗法。本文对在研的肠道激素类多受体激动剂进行综述，总结其设计思路及临床表现，为多受体激动剂类药物的开发提供参考。     

2型糖尿病治疗药Lixisenatide

由Sanofi公司开发的2型糖尿病治疗药lixise-natide（Lyxumia@）是1日1次皮下注射用胰高血糖素样肽．1（GLP-1）受体激动剂,是基于具降糖活性的GLP-1类似物Exendin．4的C末端6个赖氨酸残基的修饰而合成的新型GLP．1类似物,能耐受体内二肽基肽酶IV（DPP4）的降解作用,其制备采用了ZealandPharma公司的SIP@技术。目前,该公司已在欧盟递交了本品的上市申请（MAA）。     

肠促胰岛素相关药物的药代动力学／药效学模型研究进展

肠促胰岛素是一类在食物刺激下由肠道L细胞分泌并能促使胰岛素分泌的激素,其主要包括胰高血糖素样肽－1（ GLP－1）受体激动剂类似物和二肽基肽酶－4（DPP－4）抑制剂。药代动力学／药效学（PK／PD）结合模型可以为肠促胰岛素相关药物的治疗和临床研究提供有力的工具,同时,基于机制的模型可以更好地预测给药后的生理学特点和不同给药方案的治疗结果,有利于该类药物新药研发及给药方案的调整。本文主要针对 GLP －1受体激动剂类似物和DPP－4抑制剂代表药物基于其作用机制的PK／PD模型进行综述。     

口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展及非临床评价的考虑

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1,GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰素 （Incretin）,根据人体血糖水平调控胰岛素和胰高血糖素分泌,维持血糖稳定。胰高血糖素样肽-l受体激动剂（GLP-1 Receptor Agonists,GLP-1RA）是近年来开发的新型降糖药,通过模拟天然GLP-1而激活GLP-1受体,达到控制血糖的目的,同时GLP-1RA还具有控制体质量和改善非酒精性脂肪肝等多重临床获益,正逐步成为治疗糖尿病的第一大处方药物。目前已上市的GLP-1RA主要为注射用药,而与注射给药相比,口服制剂给药方便、治疗痛苦小,患者依从性更好。口服GLP-1RA药物已成为新的糖尿病治疗药物的重要研发方向之一。本文梳理了目前在研GLP-1RA口服小分子和肽类降糖药的研发现状,分析该靶点药物研究应用进展,并从非临床有效性和安全性方面提供评价策略,以期为同类药物的研发和应用提供参考。     

降血糖新药利格鲁肽及市场趋势

Novo Nordisk公司开发的利格鲁肽（liraglutide/Victoza）是一注射用胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1,GLP-1）受体激动剂,2010年1月获得美国FDA批准,用于在饮食和运动疗法的基础上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制水平。本文介绍这一降血糖新药及其市场趋势。     

胰升血糖素样肽一1受体的表达与细胞凋亡的相关性研究

胰升血糖素样肽一l（GLP一1）作为一种新型的降糖药物已逐渐应用于临床,有些学者认为GLP一1是继二甲双胍后的治疗2型糖尿病的又一重要的基础药物0。,发现它与胰岛B细胞的增殖与凋亡、血糖依赖性的胰岛素分泌、延缓胃排空和抑制食欲等有关。GLP—l的功能是由胰升血糖素样肽一1受体（GLP一1R）介导的,受体分布的广泛     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为末端空肠、回肠及结肠中L细胞分泌的葡萄糖依赖性的内源性肠促胰岛素分泌激素,依其可与胰岛β细胞膜上受体特异性结合促进β细胞增殖、分化、抑制其凋亡,增加胰岛β细胞数量,改善胰岛β细胞功能的作用而被视为治疗2型糖尿病（T2DM）新靶点的又一突破性发现。本文就目前FDA批准上市的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）有关受体分布特点、作用机制、临床疗效及不良反应作一综述。     

长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展

新型2型糖尿病治疗药物胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂与传统降糖药物相比,具有促β细胞增生、稳定患者血糖水平和减轻体重等特点.通过对GLP-1及其类似物exendin-4进行结构修饰已获得一系列长效GLP-1受体激动剂.本文基于对GLP-1受体及其受体结构和功能的认识,对长效GLP-1受体激动剂的研究进展进行综述.     

基因多态性与胰高血糖素样肽1受体激动剂疗效的相关性研究进展

目的:了解基因多态性与胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂疗效的相关性,为GLP-1受体激动剂疗效相关基因多态性的研究和临床个体化用药提供参考。方法:以"胰高血糖素样肽1受体激动剂""基因多态性""艾塞那肽""利拉鲁肽""液泡蛋白分选受体1""大麻素受体1""GLP-1受体""Glucagon-like peptide-1 receptor agonist""Exenatide""Liraglutide""SORCS1""Cannabinoid type 1 receptor""GLP-1 receptor""Genetic polymorphism""Type 2 diabetes""Insulin resistance"等为中英文关键词,在中国知网、万方、维普、Pub Med、Springer Link等数据库中组合查询1991年1月-2019年3月发表的相关文献,对GLP-1受体激动剂相关的遗传因素和基因多态性的研究进展进行总结。结果与结论:共检索到相关文献307篇,其中有效文献33篇。GLP-1受体激动剂与液泡蛋白分选受体1(SORCS1)基因、GLP-1受体(GLP-1R)基因和大麻素受体1(CNR1)基因相关。目前研究表明,基因多态性与GLP-1受体激动剂改善胰岛功能、改善胰岛素抵抗和控制体质量效果相关。但此类研究多为小样本研究,需要更大的样本来确认SORCS1、GLP-1R、CNR1基因多态性与GLP-1受体激动剂疗效的关系,且其他GLP-1受体激动剂(如利司那肽、阿必鲁泰、度拉鲁肽和索玛鲁肽等)和已发现的基因位点多态性的相关性还未知,而与GLP-1受体激动剂疗效相关的新的基因位点还未发现,这可为今后开展相关研究提供方向。     

我国科学家发现镇痛新靶点：GLP-1

头痛、牙痛、腰背痛、炎症痛、神经源性痛,每一种慢性疼痛都能将人折磨到＂痛不欲生＂,现有镇痛手段却不多。上海交大一科研团队近日宣布,首次发现脊髓胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体可产生有效镇痛作用,成为治疗慢性疼痛的新潜在性镇痛靶点分子。该成果发表于当期国际神经科学权威性杂志《神经科学杂志》上。上海交通大学药学院王永祥教授在上月底郑州召开的全国麻醉药理学术大会上,首次报告了其科研团队取得的新研究成果。他们在研究糖尿病治疗时偶然发现,对大鼠脊髓鞘内注射胰高血糖素样肽-1结合受体激动剂时,     

从循证证据看德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的临床应用

基础胰岛素与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA）联合用药是近十年糖尿病注射疗法的重要进展之一。新型降糖药物德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（Insulin Degludec and Liraglutide Injection,IDegLira）将基础胰岛素类似物（德谷胰岛素）与GLP-1RA受体激动剂（利拉鲁肽）两种药物联合,2022年进入中国市场。现依据IDegLira发表的相关循证证据,介绍作用机制、药效/药代动力学,并且从循证医学角度列举在不同2型糖尿病人群的疗效和安全性及其真实世界研究结果,以帮助临床医生全面了解IDegLira。