口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展及非临床评价的考虑

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1,GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰素 （Incretin）,根据人体血糖水平调控胰岛素和胰高血糖素分泌,维持血糖稳定。胰高血糖素样肽-l受体激动剂（GLP-1 Receptor Agonists,GLP-1RA）是近年来开发的新型降糖药,通过模拟天然GLP-1而激活GLP-1受体,达到控制血糖的目的,同时GLP-1RA还具有控制体质量和改善非酒精性脂肪肝等多重临床获益,正逐步成为治疗糖尿病的第一大处方药物。目前已上市的GLP-1RA主要为注射用药,而与注射给药相比,口服制剂给药方便、治疗痛苦小,患者依从性更好。口服GLP-1RA药物已成为新的糖尿病治疗药物的重要研发方向之一。本文梳理了目前在研GLP-1RA口服小分子和肽类降糖药的研发现状,分析该靶点药物研究应用进展,并从非临床有效性和安全性方面提供评价策略,以期为同类药物的研发和应用提供参考。     

叶下珠提取物对大鼠长期毒性实验研究

目的 研究连续口服给予叶下珠提取物对SD大鼠产生的毒性反应.方法 叶下珠提取物4.0、1.3、0.4 g·kg-1(高、中、低剂量)连续灌胃给药26wk,分别于给药13wk、给药26wk及停药后6wk时取部分大鼠进行血液学指标、血液生化学指标、病理组织学检查.结果 高剂量组大鼠皮毛无光泽,精神萎靡.与空白对照组比较,高剂量在给药26wk时导致大鼠血液WBC、NE％、ALT、AST、CR明显升高,LY％、PLT、ALB明显降低(P＜0.05或P＜0.01),停药后6wk时,除NE％、LY％之外,其他指标均恢复正常.高剂量组的大鼠肝脏、肾脏组织出现可逆性病变,中剂量组的大鼠肾脏组织出现可逆性病变.结论 长期大剂量给予叶下珠提取物,可导致SD大鼠出现肝脏和肾脏功能以及病理组织学可逆性改变.     

叶下珠提取物对Beagle犬长期毒性实验研究

目的 研究连续口服给予叶下珠提取物对Beagle犬产生的毒性反应.方法 叶下珠提取物125、250、500mg·kg-1(低、中、高剂量)连续灌胃给药26wk,于给药26wk及停药6wk时取部分犬进行血液学指标、血液生化学指标、尿液指标、病理组织学检查.结果 高剂量组Beagle犬出现食量减少、间歇性呕吐等症状.与空白对照组比较,中、高剂量在给药结束时导致Beagle犬ALT、AST、ALP、T-Bil、BUN、γ-GT等血液生化学指标明显升高(P＜0.05或P＜0.01),停药6wk后,以上指标均恢复正常.给药结束时,高剂量组Beagle犬尿液出现蛋白质和胆红素阳性.病理检查显示,中、高剂量均可导致Beagle犬肝脏和肾脏实质脏器出现可逆性组织病理学改变.结论 长期大剂量口服给予叶下珠提取物,可导致Beagle犬出现肝脏和肾脏功能以及病理组织学可逆性改变.     

丹红注射液对Beagle犬13周亚慢性毒性试验研究

目的 研究连续静脉注射给予丹红注射液对Beagle犬产生的亚慢性毒性作用。方法 以正常Beagle犬为研究对象,连续静脉注射给药13周,以其体重、血液生化学、血液学、脏器相对重量、组织病理学检查为指标,全面评价其对Beagle犬的毒性作用。结果 丹红注射液494mg?kg-1组Beagle犬体重增长明显延缓,肾功能指标（BUN、CR）明显增加,组织病理学检查表明肝脏枯否细胞增生。结论 静脉注射给予丹红注射液494mg/kg对Beagle犬有明显的肝脏和肾脏毒性。     

丹红注射液对大鼠亚慢性毒性试验研究

目的研究连续iv给予丹红注射液对SD大鼠产生的亚慢性毒性作用。方法 SD大鼠80只,雌雄各半,随机分为对照组和丹红注射液600、200、60 mg/kg剂量组,每组20只,连续iv给药13周,以其体质量、血液生化学、血液学、脏器相对质量、组织病理学检查为指标,全面评价其对大鼠的毒性作用。结果丹红注射液600 mg/kg组大鼠体质量增长明显延缓,肾功能指标(BUN、Cr)明显增加,组织病理学检查表明肾脏发生病变。结论 iv给予丹红注射液600 mg/kg对大鼠有明显的肾脏毒性。     

鸦胆子油乳注射液大鼠长期毒性实验研究

目的研究连续静脉给予鸦胆子油乳注射液对SD大鼠产生的毒性反应。方法鸦胆子油乳注射液(含总酸量以[油酸]计)1000、330、100 mg.kg-1.d-(1高、中、低剂量)连续静脉给药26周,分别于给药13周、给药26周及停药后6周时取部分大鼠进行血液学指标、血液生化学指标、病理组织学检查。结果高剂量组所有大鼠出现稀便、皮毛无光泽、精神萎靡等反应,其中3只大鼠死亡,死亡前表现为俯卧不动、呼吸急促、嘴角出现红色血样物,死亡率7.5%。高、中剂量可导致大鼠体重增长明显减慢。高剂量在给药26周时可导致大鼠血清ALT、AST、BUN、CR明显升高(P<0.05),停药6周后恢复正常。高剂量组死亡动物肺脏肺泡壁毛细血管扩张充血,肺泡腔内可见大量均质淡红染水肿液,弥散性分布。结论长期大剂量给予鸦胆子油乳注射液,可导致SD大鼠出现肝脏和肾脏功能损伤及急性肺水肿。大鼠无毒反应剂量为100 mg.kg-1.d-1。     

中药注射剂非临床安全性评价的几点考虑

中药注射剂是传统中药与现代制剂技术有机结合发展起来的现代中药剂型,它与传统中药比较具有起效快、生物利用度高等特点,在临床中得到了广泛的使用,特别是心脑血管疾病、抗肿瘤、抗病毒以及一些急症的治疗领域,正在发挥着重要的甚至是不可替代的作用.     

注射用克拉霉素对Beagle犬4周重复给药毒性实验研究

目的研究连续静脉注射给予注射用克拉霉素对Beagle犬的毒性作用。方法以正常Beagle犬为研究对象,连续静脉注射给药4周,以其体重、血液生化学、血液学、脏器相对重量、组织病理学检查为指标,全面评价其对Beagle犬的毒性作用。结果注射用克拉霉素80mg·kg^-1剂量可引起Beagle犬肝功能（AST、ALT）和肾功能（BuN）指标异常,组织病理学检查可见肝细胞呈条索状排列,窦周隙增宽,部分肝细胞变性、坏死或出现核固缩以及肾脏毛细血管扩张充血,部分肾小管上皮细胞变性、坏死或发生固缩,停药2周后上述异常指标及病理学改变恢复正常。结论大剂量注射用克拉霉素重复给药可影响Beagle犬肝肾功能,导致可逆性的肝、肾生化指标异常及病理改变。     

丹红注射液对Beagle犬的13周亚慢性毒性试验

目的研究Beagle犬连续静脉注射给予丹红注射液13周后所产生的亚慢性毒性作用。方法选取Beagle犬24只,分为4组,连续静脉给药13周,以体重、血液生化学、血液学、脏器重量、组织病理学检查为检测指标,综合评价丹红注射液对Beagle犬的毒性作用。结果丹红注射液494 mg/kg组Beagle犬体重增长明显延缓,肾功能指标(BUN、CR)明显增加,组织病理学检查表明肝脏枯否细胞增生。结论丹红注射液494 mg/kg剂量下连续静脉注射13周可致Beagle犬产生明显的肾脏和肝脏毒性。     

SD大鼠被动皮肤过敏实验影响因素的研究

目的探讨SD大鼠被动皮肤过敏反应（PCA）的影响因素,为选择敏感实验条件提高实验准确性提供依据。方法采用SD大鼠作为实验动物,在不同的实验条件下（加或不加佐剂、抗原种类、致敏剂量、致敏途径、致敏次数）进行PCA实验。结果采用卵白蛋白（OVA）作为抗原,SD大鼠在不加佐剂时,PCA反应为阴性;在加入佐剂时PCA反应均为阳性,蓝斑直径及阳性反应率从大到小依次为：氢氧化铝凝胶〉百白破疫苗〉弗氏完全佐剂。采用氢氧化铝凝胶作为佐Nu,-J,OVA对SD大鼠的免疫原性优于牛血清白蛋白（BSA）。增加致敏剂量能使大鼠背部蓝斑直径明显增大。腹腔致敏和背部皮下致敏均可良好的PCA反应,两者之间无明显差异性。增加致敏次数对PCA反应无明显影响。结论采用SD大鼠进行PCA实验最佳实验条件为：采用OVA作为抗原,氢氧化铝凝胶作为佐剂,两者按照l：1混合后,皮下隔日致敏,OVA浓度为10mg·mL。,致敏体积为lmL,共致敏3次,末次致敏后10天腹主动脉取血,分离抗血清,皮下被动致敏,24h后以相同量抗原静脉激发。