美国FDA《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》关注点探讨

目的： 探讨美国食品药品监督管理局于2019年7月发布的《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》内容，以期为我国药物非临床安全性评价更好地开展病理学同行评议提供借鉴。方法： 对《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》的制定背景、有关非临床毒理学研究的病理学同行评议的计划、管理、记录和报告的建议进行分析，并与经济合作与发展组织分别于2012年颁布的《长期毒性和致癌性实验的设计和实施》指导性文件第116号和2014年颁布的第16号文件《组织病理学同行评议GLP要求指导原则》进行比较。结果： 从与病理学同行评议相关的8个方面内容对《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》进行梳理，有关病理学同行评议的定义、同行评议病理学家的资质、病理学同行评议的时间及类型分别与OECD第16号文件中相应内容一致。而关于在非GLP机构进行GLP研究病理学同行评议的要求、病理学同行评议过程的记录、病理学同行评议声明的内容及签署、如何确保专题病理学家的解释结果不会受到过度影响，以及解决专题病理学家和同行评议病理学家分歧的程序与OECD第16号文件中相应内容存在差异。结论： 《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》的发布旨在给委托方、病理学家、机构负责人、专题负责人和质量保证人员提供指导，以使组织病理学同行评议的计划、管理、记录和报告符合GLP原则要求。本文将有助于我国药物非临床安全性评价建立一致的病理学同行评议的计划、管理、记录和报告程序。     

组织病理学评估及同行评议的原始数据及GLP符合性解读

组织病理学评估是药物非临床安全性评价的重要环节，组织病理学同行评议不仅可以确保诊断术语的一致性和准确性，而且可以提高病理诊断的准确性和病理学报告的质量。因为GLP质量体系的核心是原始数据，所以要确保最终病理学报告能够真实反映原始数据。组织病理学评估和同行评议的原始数据是病理学报告重建和保证报告质量的基础。本文对国内外GLP法规对原始数据的定义、美国FDA对病理学原始数据的规定、国内外监管机构对组织病理学同行评议中原始数据的规定、不同类型组织病理学同行评议中的原始数据以及组织病理学同行评议的GLP符合性进行分析，希望为我国GLP机构更好地开展组织病理学评估及同行评议提供一定参考。     

非临床毒理学研究使用全切片图像进行组织病理学评价和同行评议的研究进展

经过验证遵从良好实验室规范（GLP）并适合目的的全切片图像（WSI）系统,不仅可用于GLP条件下非临床毒理学研究的数字组织病理学评价和同行评议,而且可提高全球化数字组织病理学评价和同行评议的灵活性,并可提供数字化图像数据用于今后人工智能和机器学习图像分析。简要介绍了美国食品和药品监督管理局和经济合作与发展组织关于在GLP条件下非临床毒理学研究中使用WSI或数字组织病理学的指导原则,硬件和软件的验证,合同研究组织验证WSI数据的采集和传输,委托方验证WSI数据的下载和查看,以及使用经过验证的WSI系统对大鼠吸入毒理学试验所开展的数字组织病理学评价和同行评议,以期为中国药物非临床毒理学研究使用WSI进行组织病理学评价和同行评议提供一定参考,加快与国际先进国家接轨的进程。     

毒性病理学家全球资质认证的必要性及关注点

毒性病理学是非临床药物安全性评价的重要组成部分,是毒理学实验中确定化合物引起实验动物组织、器官形态学改变的金标准,因而毒性病理学家的资质及能力对非临床药物毒理学实验的结论至关重要。目前,发达国家和发展中国家毒性病理学家的教育培训、资格认证机制尚未达成一致,未实现相互认可,毒性病理学家的全球认证制度也未建立,再加上全球各国及地区间的教育制度、经济及文化背景的差异,造成了不同国家和地区间毒性病理学家水平差异较大,严重影响了毒性病理学学科的发展、毒性病理学家的培训及非临床药物安全性评价领域国际间的交流与合作。本文从当前非临床药物安全性评价的毒性病理学资质全球认证的重要性出发,介绍了毒性病理学家的职责及全球资质认证的必要性,重点阐述了毒性病理学家资质全球认证的关注点,以期为我国毒性病理学家资质认证以及参加将来国际毒性病理学家资质全球认证提供一定参考并做好相关准备。     

GLP体系下对实验动物供应商审核的要求

目的：规范实验动物供应商管理。方法：依据《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）等相关法规要求,对实验动物供应商审核相关流程和要求进行了论述。结果与结论：实验动物在药物安全性评价中占有极其重要的地位。通过规范实验动物供应商审核流程,加强动物来源控制,可以有效地提高药物非临床原始资料的有效性和真实性,充分发挥GLP体系下实验动物供应商审核的优越性,保证非临床研究水平。     

应用全切片图像进行毒性病理学同行评议的研究进展

全切片图像是通过数字切片扫描仪将整个组织切片扫描生成的二维图像，近年来已广泛应用于病理学教学、组织切片讨论、科研等领域。参照美国毒性病理学会（STP）对全切片图像在诊断中的应用建议、经济合作与发展组织（OECD）和美国食品药品管理局（FDA）关于使用全切片图像进行病理学同行评议的指导原则，对药物非临床研究质量管理规范（GLP）条件下应用全切片图像进行毒性病理学同行评议的工作流程、内容和要求进行相关总结。同时结合中国合同研究组织（CRO）采用全切片图像开展毒性病理学评价进行概述，以期提升我国毒性病理学评价和病理学同行评议工作的规范性与专业水平。     

超微结构病理学在药物非临床安全性评价毒理学研究中的应用现状和关注点

超微结构病理学是药物非临床毒理学研究中毒性病理学评估的重要辅助工具。简要介绍了超微结构病理学在药物非临床安全性评价毒理学研究中的应用现状和关注点,并举例说明了透射电子显微镜等超微结构病理学技术在药物非临床安全性评价中的应用。目前,超微结构病理学技术在药物非临床毒理研究中虽然使用率不高,却是非临床毒理学研究中毒性病理学评估的重要辅助工具,可用于对光学显微镜检查结果的进一步研究,以作为早期药物发现和非临床安全性评价毒理学研究的有益补充。在使用超微结构病理学技术进行药物非临床毒理学研究时,应关注其使用的必要性、良好实验室规范（GLP）依从性、专业性、科学性和使用局限性等方面。     

美国毒性病理学会对FDA非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案的评论

病理学评估是药物非临床安全性评价的重要组成部分，也是确定和解释毒理学研究结果的重要依据。病理学同行评议是确保病理学评估和病理学报告质量的重要步骤。2019年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）联合其下属6个中心编写并颁布了《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》，以征求各界的意见或建议。美国毒性病理学会（STP）于2019年9月16日向美国FDA提交了电子版评论。就STP对FDA颁布的《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》所做的一般性评论、6个关键主题的主要评论及其他方面的补充评论进行简要阐述，以期为我国药物非临床安全性评价机构更好地开展病理学同行评议提供一定参考。     

药物非临床安全性评价机构毒理学试验解剖病理学质量控制要点

目的：阐述药物非临床安全性评价机构毒理学试验中解剖病理学质量控制的重要性及要点,为提高我国非临床安全性评价机构解剖病理学质量控制提供参考。方法：对药物非临床安全性评价机构病理部门的组织和管理、标准操作规程、解剖病理学检查、病理学报告书写、组织病理学检查的质量控制要点及注意事项进行逐条梳理。结果：解剖病理学质量控制可确保病理学数据真实、准确、完整和可靠, 还可为确定受试物的靶器官、有害作用以及作用机制提供可靠的病理学数据支持。结论：毒性病理学是药物非临床安全性评价机构毒理学试验的重要组成部分,毒理学试验解剖病理学的质量控制非常重要, 应该给予高度重视。     

非临床药物安全性评价中毒性病理学评价基本要素

毒性病理学是结合病理学和毒理学原理的科学,关注化合物潜在的毒性作用。毒理学研究中的组织病理学评价经毒性病理学家的长期实践已形成标准技术规程,在药物风险评估过程中起重要作用。本文针对非临床药物安全性评价中毒性病理学评价中病理学家的资质和职责、镜检前病理学家应获取的资料和信息、毒性病理学评价的一般流程、影响毒性病理学评价准确性和一致性因素等国际公认的基本要素进行了简要的阐述,同时说明按照标准技术规程进行非临床药物毒理学试验组织病理学评价可以减少诊断偏差,获得高质量的病理学报告,为病理学家、毒理学家以及监管机构的审查人员提供重要的数据和信息。     

α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的合成并表征α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物,并对其抗肿瘤活性进行研究。方法采用苯硫酚作为起始原料,以不同长度的二醇作为连接臂,将α-常春藤皂苷的28位羧基和呋咱氮氧化物连接在一起得到α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物;并采用MTT法对目标化合物进行体外抗乳腺癌活性研究。结果合成了4个α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物,其结构均通过1H-NMR和MS确证。生物活性结果测试表明其抗肿瘤活性均优于阳性对照药α-常春藤皂苷。结论α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物抗肿瘤活性明显,具有很好的开发价值。     

药物非临床安全性评价解剖病理学数据差错原因和风险控制要点

在药物非临床安全性评价毒理学试验中，解剖病理学数据对受试物的后续临床试验和使用至关重要。解剖病理学数据主观性强，需要经验丰富的专题病理学家对相关数据进行综合分析，才能进行准确的诊断和书写合理的解剖病理学报告。而且需要专题负责人、专题监察员、毒理学家和专题病理学家加强交流和合作来减少差错和控制风险。简要介绍了解剖病理学数据差错原因和风险控制要点，以期为提高我国药物非临床安全性评价解剖病理学数据质量和风险控制提供一定参考。