抗体偶联药物及其体内外代谢的研究进展

抗体偶联药物（ADC）是由单克隆抗体和细胞毒性有效载荷通过连接子偶联而成,结合了单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子高效杀伤作用的优点,实现了对癌细胞的精准高效清除,已成为抗癌药物研发的热点之一。自2000年美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一个ADC药物吉妥珠单抗（Mylotarg）以来,迄今全球已有14个ADC药物获批上市。这类新型的抗癌药物正引领癌症靶向治疗的新时代。基于ADC药物的构建核心和抗肿瘤作用机制,对ADC药物的体内外代谢的研究进展进行综述,以期从代谢角度为ADC药物的设计、开发、临床前药理、毒理及后续研究提供参考。     

抗体偶联药物临床前安全性评价考虑要点

抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate,ADC）,是通过连接子将高细胞毒性化合物连接到靶向肿瘤抗原的抗体上,利用抗体靶向识别将化合物递呈至肿瘤细胞表面,杀死肿瘤细胞。ADC药物同时具有抗体和化学药物属性,是将两者的优势结合,极大地提高了药物安全有效性。ADC药物结构复杂,在抗原识别表位、连接位点、连接子以及小分子药物各组分均存在特异性,所以在开展安全性评价研究时有一定的特殊性。本文将从动物种属选择、一般毒性研究、毒代动力学研究、组织交叉反应、免疫原性检测、安全药理研究、遗传毒性研究等方面,阐述ADC药物临床前安全性评价的考虑要点和研究策略。     

用于治疗B细胞淋巴瘤的抗体-药物轭合物SAR3419

抗体-药物轭合物（antibody-drug conjugates,ADC）是近年来逐步发展起来的一种新型抗肿瘤靶向治疗手段,由一种特异性单克隆抗体与一种化疗药物键合而成,同时具备单抗的靶向性和化疗药物的抗肿瘤活性,且显著降低了化疗药物的毒副作用。     

抗体偶联药物的临床应用及其耐药性优化对策的研究进展

抗体–药物偶联(ADC)是现代“精准医疗”需求下药学发展的必然趋势。从2000年第一款ADC药物的上市成功到2020年ADC药物的研发层出不穷。肿瘤靶向治疗的发展带动了ADC药物研发领域的快速兴起。ADC药物是使用具有特异性的单克隆抗体与具有生物活性的细胞毒素结合,将药物特异性递送至肿瘤表面位点,避免对正常细胞的杀伤,减少毒副作用。ADC为细胞毒性有效载荷提供了一种较为理想的递送方法。但是也必须清楚的认识到,由于肿瘤异质性、肿瘤代谢、肿瘤血供等多种因素导致的肿瘤耐药是ADC药物发展中所面临的一大挑战。从ADC药物的发展进程、临床应用及其所面临的耐药问题进行综述,探讨抗体偶联药物的临床应用及其所面临的挑战和策略。     

化学合成类靶向抗肿瘤药物的研究进展

非细胞毒性靶向抗肿瘤药物的应用使肿瘤患者的生存质量显著提高,甚至长期带瘤生存也成为可能.随着肿瘤发生机制的逐步揭示,细胞与分子靶向治疗在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视,这为肿瘤治疗开辟了新的途径.在这些靶向抗肿瘤药物中,化学合成类药物占多数.对化学合成类靶向抗肿瘤药物的研究进展进行综述.     

血管靶向抗肿瘤药物临床试验中对心血管毒性的监测和防治

血管靶向抗肿瘤药物的出现,标志着肿瘤治疗进入新的纪元。但是由于血管靶向抗肿瘤药物选择性作用于肿瘤血管,也带来了临床试验中重要的临床安全问题—其潜在的心血管不良反应。通过对血管靶向抗肿瘤药物可能产生的心血管不良反应及发生机制的分析,提出如何正确应对血管靶向肿瘤药物临床试验中心血管毒性作用的预防及治疗。     

设计新一代抗体药物偶联物

化疗依然是包括手术、放疗、以及靶向疗法在内的最重要的抗癌手段之一。尽管高效细胞毒素很多,但癌细胞和健康细胞之间微小的差别限制了这些抗癌化合物因为毒副作用在临床上的广泛应用。鉴于抗肿瘤单克隆抗体对肿瘤细胞表面抗原的特异性,抗体药物已经成为肿瘤治疗的标准疗法,但单独使用时疗效经常不尽人意。抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)把单克隆抗体和高效细胞毒素完美地结合到一起,充分利用了前者靶向、选择性强,后者活性高,同时又消除了前者疗效偏低和后者副作用偏大等缺陷。其中抗体是ADC的制导系统,能够靶向性地把效应分子输送到肿瘤细胞,有效地提高了抗体本身对癌细胞的杀伤力。ADC包括抗体、接头(linker)和细胞毒素(也经常称为效应分子)三个组成部分。通过靶向特定抗原,ADC有效地渗透到肿瘤组织,并被肿瘤细胞吞噬进入酶溶体,释放效应分子。尽管ADC新药的开发已经获得前所未有的成功,技术上仍然有待进一步优化,其中包括被肿瘤细胞吞噬的效率、细胞毒素的活性以及效应分子的释放等。本文简单介绍ADC领域的研究进展,并试图从抗体、接头和效应分子三个方面,讨论提高ADC分子在循环系统的稳定性等一系列优化ADC分子特征的策略。对当前ADC领域技术上存在的问题,以及中国公司进入这个领域要面临的挑战进行深度分析,并提出一些积极的应对方案。     

抗体药物偶联物相关眼毒性的研究进展

抗体药物偶联物（ADC）是一类具有独特作用机制的抗肿瘤新药,目前已成为肿瘤领域的焦点和热点。在ADC药物相关临床研究中,眼毒性是其特征性不良事件之一,虽然大多数眼部不良事件程度轻微且可逆,但部分患者的治疗进程可能受到影响。因此美国食品药品管理局要求在该类药物说明书中增加眼毒性的黑框警示。本研究对ADC药物眼毒性的流行病学、临床表现、发生机制和防治策略进行综述,旨在提高临床医务人员对ADC药物相关眼毒性的认识,为临床ADC药物的个体化风险评估、早期诊断和医学管理提供参考。     

抗体药物偶联物及其在恶性血液系统肿瘤治疗中的应用

单克隆抗体靶向治疗是目前临床肿瘤治疗的热点。针对抗体分子大而组织穿透性差以及临床使用剂量大、生产成本高的问题,抗体的小型化和高效性设计已成为抗体药物研发的新趋势。近年来,单抗与细胞毒性药物的结合物被称为抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADCs),已加入到抗癌药物的行列中,成为新型的抗体药物而受到广泛关注。泛义的ADC通常由抗体、接头(linker)和效应分子等3部分组成。根据效应分子的不同,可将ADC分为化学免疫偶联物、免疫毒素、放射性免疫偶联物等3类。ADC被内化进入细胞后,通过细胞内的化学和酶解作用释放出细胞毒性物质,细胞毒性物质则通过抑制蛋白合成、解聚微管蛋白或断裂双链DNA等作用而对靶细胞产生杀伤作用。近年来,FDA已经批准2种ADC药物上市,有多种处于II～III期临床试验阶段,取得了显著的临床效果,吸引了越来越多的制药企业争相竞逐。本文介绍ADC的过去和现状,结合临床肿瘤应用中的实际问题,探讨其将来的发展趋势。     

抗体和抗体偶联药物的机遇和挑战

<正>1单克隆抗体药物自Trastuzumab(Herceptin)于1998年被批准用于抗肿瘤治疗到具有细胞毒性的T淋巴细胞相关联抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)和程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)抗体被用于肿瘤的免疫治疗以来,抗体药物研发已取得迅猛发展。新的技术和平台不断出现,包括抗体展示技术、全人源化小鼠和单B细胞技术。抗体药物的结构模式也出现了多样化,开发出了双特异性抗体、抗体融合蛋白、小分子抗体片段等多种形式,尤其是以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物（antibody drug conjugate,ADC）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell,CAR-T）/自然杀伤细胞（natural killer cell,NK）治疗的应用,把肿瘤的抗体治疗推向了新的高度,为人类征服癌症和治愈一些疑难杂症提供了不同的、更有效的方法。     

抗肿瘤抗体偶联药物临床药理学研究的若干问题与考虑

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADC)由靶向特异性抗原的抗体药物与有效载荷(如小分子细胞毒药物)通过连接子偶联而成，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性。截至2022年2月，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准12个ADC抗肿瘤药物。本文通过分析已批准ADC药物的临床药理学审评报告结合相关指导原则，梳理ADC药物临床药理学的研究要点，发现在ADC药物研发中，除临床药理学方面的常规研究外，由于ADC特殊的抗肿瘤作用机制，其剂量选择以及特殊人群用药有着特殊的考虑。希望本文对国内研发人员在开发ADC药物时有所启示。     

反向靶向腹腔肿瘤选择性改变甲氨蝶呤的分布

靶向给药是将药物直接输送至目标部位以达到治疗目的。靶向给药在优化腹腔内化学治疗一些肿瘤方面可能特别有用。各种抗肿瘤药物腹腔给药后，其在腹腔灌注液及血液中的药物浓度有很大差别。但是这种药物输送模式尚未显示明显改善局部肿瘤的治疗效果。大多数抗肿瘤药物，由于其扩散出腹腔进入全身血液循环系统所引起的全身毒性而限制了腹腔化疗的应用。作者设想抗药物抗体及其片段对于这类药物分子在体内分布会产生影响，进而提高靶向治疗效果。反向靶向主要目的是选择性改变药物的药动学而使药物远离那些产生药物毒性的位点。作者感兴趣的是…     

抗体药物偶联物的研究进展

传统的癌症化疗常伴随着系统毒性,靶向治疗已成为当今肿瘤研究领域的热点。抗体-药物偶联物(antibody drug conjugates,ADCs)利用单克隆抗体(m ABs)对肿瘤细胞表面过表达抗原的特异性,将"弹头"药物(细胞毒药物)选择性地输送到肿瘤细胞中以改善药物治疗窗。ADCs由"弹头"药物、抗体和药物的偶联链三个部分组成,其兼具了抗体的高特异性和细胞毒素的高活性。而随着抗体药物偶联物brentuximab vedotin(SGN-35,Adcetris)和trastuzumab emtansine(T-DM1,Kadcyla)的成功上市,ADCs引起了人们极大的关注。本文综述ADC的分子特征以及组分优化选择,并简单介绍ADC的发展历程。     

抗体导向的酶催化前体药物疗法

目的 综述抗体导向的酶催化前体药物疗法（Antibody directed enzyme prodrug therapy,ADEPT）的研究进展,评价这种技术应用的潜力。方法检索近几年国内外研究ADEPT的相关文献,并进行分析、归纳。结果“抗体导向的酶催化前体药物疗法”是一种肿瘤靶向治疗两步策略。该策略以巧妙的设计克服了以往单抗作为药物载体的许多缺陷,通过分子与分子靶标,酶与底物（前药）的双重选择性,提高药物对肿瘤细胞的靶向性,降低毒性,克服耐药性。结论抗体导向的酶催化前体药物疗法是一种极有发展前途的肿瘤靶向疗法。     

FDA“抗体偶联药物的考虑”供企业用的指导原则草案介绍

美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年2月发布了“抗体偶联药物的考虑”供企业用的指导原则草案,旨在帮助企业和其他参与者开发细胞毒性小分子药物（有效载荷）的抗体偶联药物（ADC）。该指导原则阐述了FDA目前对ADC临床药理学开发方案的建议,包括生物分析方法、给药方案、剂量和暴露反应分析、内在因素、QTc评估、免疫原性和药物-药物相互作用。ADC主要用于治疗肿瘤,又是当前国内药物研发的热点。中国目前还没有类似的指导原则,详细介绍FDA的该指导原则,期望有助于国内对这类新药的研发与监管。     

抗肿瘤抗体药物研究进展

自1997年以来,抗体药物用于肿瘤治疗取得突破性的进展。据统计,国内外已有约17种抗体药物被批准用于临床肿瘤治疗。除了一直比较成功的裸抗体,抗体药物偶联物(ADC)成为抗肿瘤抗体药物研发的新热点。抗原靶标及作用机制特点决定了抗肿瘤抗体药物在临床的安全性和疗效。本文主要从肿瘤细胞杀伤机制、作为抗体靶标的肿瘤抗原、在临床的应用情况及ADC纳米粒研究方面对抗肿瘤抗体药物进行了综述。     

多聚N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺-抗肿瘤药物偶合物的研究进展

大分子聚合物-抗肿瘤药物偶合物能利用增强渗透和滞留效应将抗肿瘤药物-偶合物选择性投放于肿瘤组织,从而提高抗肿瘤药物在肿瘤组织的浓度,减少药物的系统毒性。多聚N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）作为大分子载体具有许多优点,如生物相容性、非免疫原性等,因此多聚HPMA-抗肿瘤药物偶合物成为当前大分子靶向抗肿瘤药物研究的热点之一。目前进入临床的偶合物有6种,还有许多处于临床前研究。本文综述多聚HPMA-抗肿瘤药物偶合物研究的进展。     

单克隆抗体在趋靶抗肿瘤药物中的作用

肿瘤治疗的一个基本目标是杀灭肿瘤细胞而尽可能地不损伤正常细胞,这是临床医师制订已有远处转移的肿瘤的化疗方案时面临的实际问题。这个问题在乳腺癌患者中最为明显,在首次治疗中无论采用何种方法,肿瘤转移始终是致死的主要原因。不幸的是,抗肿瘤药物的细胞毒性在肿瘤细胞和正常细胞之间差异并不很大,以致往往在达到有效治疗剂量的同时,也产生了广泛的毒性效应。所以,寻找选择性地输送化疗药物到达肿瘤病灶的方法是十分必要的。将肿瘤细胞抗原的抗体结合于抗肿瘤药物的给药方式开辟了“选择性化疗”的新途径。     

靶向抗肿瘤药物的研究进展

随着非细胞毒性靶向抗肿瘤药物的应用,肿瘤患者生存质量显著提高,甚至长期带瘤生存也成为可能.随着肿瘤发生机制的逐步揭示,细胞、分子靶向治疗在肿瘤治疗中的作用也越来越受到重视,这为肿瘤治疗开辟了一片新的前景.     

肿瘤靶向给药系统的临床应用进展

目的对抗肿瘤靶向给药系统的研究进展作一简介。方法检索近年国内外有关对靶向给药系统在肿瘤治疗中的研究性文献,并进行分析、归纳,综述肿瘤组织靶向、肿瘤细胞靶向、肿瘤血管靶向等给药系统及肿瘤靶向治疗基因给药系统的研究进展,以完善现有肿瘤的靶向治疗。结果靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应,使药物能够可控性地分布,并于靶区持续缓慢地释放药物,降低其对正常组织的不良反应。结论靶向制剂对于克服肿瘤治疗中的不良反应,提高疗效具有不可忽视的作用,但它们广泛应用于临床尚需时日。