GSTM1、GSTT1及GSTP1(rs1695)基因多态性与乳腺癌蒽环和（或）紫杉类药物化疗血液毒性关系的研究

【摘要】目的 研究乳腺癌外周血中谷胱甘肽转硫酶（GST）M1、GSTT1和GSTP1（rs1695）基因多态性与乳腺癌患者采用蒽环类和（或）紫杉类药物化疗发生血液毒性的关系。方法 应用多重PCR技术（M-PCR）和高分辨熔解曲线技术（HRM）检测3个基因在252例女性乳腺癌患者外周血中的基因多态性。结果 采用紫杉类、蒽环联合紫杉类药物化疗,携带GSTP1(rs1695)AG/GG的患者是发生Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减低的危险因素(OR=6.111, 95%CI1.526~24.469, P＜0.05和OR=9.257, 95%CI2.903~29.522, P<0.01),而GSTM1(+)与GSTM1(-)、GSTT1(+)与GSTT1(-)患者Ⅲ~Ⅳ度血液毒性的发生率差异均无统计学意义;采用蒽环类药物化疗,GSTM1(+)和GSTM1(-)、GSTT1(+)和GSTT1(-)、GSTP1AA和GSTP1AG/GG患者Ⅲ~Ⅳ度血液毒性发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 GSTP1(rs1695)基因多态性可作为预测乳腺癌患者采用紫杉类药物化疗发生中性粒细胞毒性的标志。     

中国人群非小细胞肺癌GSTP1基因多态性与铂类药物敏感性Meta分析

目的 系统评价中国人群中非小细胞肺癌(NSCLC)患者GSTP1基因多态性与铂类药物化学治疗(简称化疗)敏感性的相关性。方法计算机检索Cochrane Library,Pub Med,EMBASE数据库和中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)和中文科技期刊全文数据库维普(VIP)、万方等数据库中有关GSTP1基因多态性与铂类药物化疗敏感性的研究,由2名研究者独立筛选提取资料和评价质量,采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。结果 有6篇文献符合要求,纳入研究,共527例患者。Meta分析结果显示,GSTP1 313 GG基因型(GG vs AA,OR为4.80,95%CI为1.57~14.69)和AG基因型(AG vs AA,OR为3.42,95%CI为1.99~5.86)的患者化疗有效率明显高于AA基因型患者,而且变异基因型G携带者(AG+GG基因型)的化疗有效率明显高于野生型AA基因型患者(AG+GG vs AA,OR为2.38,95%CI为1.61~3.53)。结论 中国人群中非小细胞肺癌患者的GSTP1基因多态性与铂类药物化疗敏感性相关。     

CYP1A1和GSTP1基因多态性与抗结核药物性肝损伤的关系

目的分析细胞色素P450 1A1(CYP1A1)和谷胱甘肽转移酶P1(GSTP1)基因多态性与抗结核药物性肝损伤(ADLI)的相关性。方法抗结核治疗致肝损伤的结核病患者127例为病例组,127例无肝损伤者为对照组,收集其环境因素暴露资料及静脉血。CYP1A1基因Msp I位点和GSTP1基因Ile105 Val位点多态性检测用聚合酶链反应限制性片段长度多态法(PCR-RFLP)。用SPSS17.0软件对环境因素和基因型进行单因素和多因素条件Logistic回归分析。结果 CYP1A1基因Msp I位点各基因型在2组间的分布差异无统计学意义;GSTP1基因Ile105Val位点AA、AG、GG基因型在病例组和对照组频率分别为55.91%,32.28%,11.81%和70.08%,26.77%,3.15%,GG基因型在2组分布差异有统计学意义(P<0.05)。GG基因型的危险度比值比(OR)值为4.701。单因素条件Logistic回归分析发现,饮酒为ADLI的危险因素;多因素分析中调整饮酒因素的影响后,GSTP1基因Ile105 Val位点GG基因型仍为ADLI的危险基因型。结论 GSTP1基因Ile105 Val位点多态性与ADLI的发生有关,携带GG基因型的个体是危险人群。     

OPRM1基因A118G多态性与吗啡使用剂量的meta分析

摘要: 目的 系统评价OPRM1 基因 A118G多态性与吗啡使用剂量之间的相关性。方法 检索PubMed和EMBASE数据库以评估OPRM1基因 A118G多态性与吗啡使用剂量相关性的病例-对照研究。采用Stata 12.0软件进行系统性评价。结果16篇文献纳入研究,合计共有4115名病例。Meta分析结果显示：OPRM1基因 A118G多态性突变野生杂合子(AG)吗啡的需要量比野生纯合子(AA)高(P=0.009),突变纯合子(GG)吗啡的需要量较纯合子(AA)更高(P = 0.000)。显性遗传模型（AG+GG）吗啡的需要量较野生纯合子（AA）高(P=0.000)。亚组分析中,对于种族,突变纯合子(GG)、野生杂合子(AG),和野生纯合子(AA),白种人群吗啡需求量均高于亚洲人群,且患者年龄和疼痛评分也是吗啡需求量的重要预测因子。结论 当前证据显示,在OPRM1 基因A118G多态性突变中,G等位基因携带者均需要较高剂量的吗啡, 且白种人群吗啡需求量均高于亚洲人群。     

SLCO1B3基因多态性对狼疮性肾炎患者吗替麦考酚酯疗效的影响

目的 探讨有机阴离子转运体1B3(solute carrier organic anion transporter family, member 1B3，SLCO1B3)基因多态性对狼疮性肾炎患者吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)药效学的影响。方法 以2019年9月—2021年4月于揭阳市人民医院就诊的新确诊的或既往确诊的狼疮性肾炎患者为研究对象。受试者均使用MMF治疗，且总疗程≥12个月，综合评估MMF的疗效。采用Agena MassARRAY^®方法检测受试者SLCO1B3 334T>G/699G>A (rs4149117/rs7311358)基因型，应用SPSS 25.0软件分析基因多态性与MMF药效学的相关性。结果 SLCO1B3 334T>G/699G>A基因型频率符合Hardy-Weinberg 平衡。334GG/699AA携带者MMF疗效差的几率显著高于334TT/699AA和334TG/699GA携带者(P<0.001)；Logistics回归显示334GG/699AA和尿蛋白>2.5 g·(24 h)^-1是MMF疗效差的危险因素[OR=4.038(1.731，9.420)，P<0.001；OR=4.157(1.705，10.137)，P=0.002]。经过联合分析表明，携带334GG/699AA型且尿蛋白>2.5 g·(24 h)^-1的患者疗效差的风险是非334GG/699AA携带者的8.563倍[(3.301，22.216)，P<0.001]。结论 SLCO1B3 334T>G/699G>A与狼疮性肾炎患者MMF疗效有关，334GG/699AA携带者MMF疗效差的可能性更高。     

GSTM1和GSTT1基因多态性与抗结核药物性肝损害的关系

目的 探讨汉族人群谷胱甘肽S转移酶M1(GSTMl)和T1(GSTT1)基因多态性与抗结核药物性肝损害(ATDLI)易感性的关系.方法 回顾性分析抗结核治疗后发生肝损害的结核病患者228例(病例组)及未发生肝损害的结核病患者300例(对照组),应用多重PCR技术检测其GSTM1和GSTT1基因多态性.结果 病例组与对照组GSTM1基因缺失型频率分别为58.3％和50.7％,差异无统计学意义(OR=1.363,95％CI=0.963～1.929); GSTT1基因缺失型频率分别为45.2％和49.3％,差异也无统计学意义.联合分析也未发现两种基因在抗结核药物性肝损害发生中具有协同作用.结论 汉族人群GSTM1和GSTT1基因多态性与抗结核药物性肝损害的发生无关.     

GSTP1基因多态性与结直肠癌患者奥沙利铂化疗敏感性及周围神经毒性的关系★

目的 探讨谷胱甘肽S-转移酶P1（GSTP1）基因多态性与结直肠癌患者含奥沙利铂化疗方案的敏感性及周围神经毒性（CIPN）的关系。方法 选取某医院应用奥沙利铂化疗的结直肠癌患者70例，入院后24 h内统计患者基本临床资料。所有患者于化疗前静脉采血2 mL，采用地高辛原位杂交试剂盒进行杂交染色，多通道荧光定量分析仪检测GSTP1基因型，对比不同基因型患者化疗2个周期后的疗效及毒副反应发生情况。所有患者均经mFOLFOX6/XELOX方案治疗，采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行疗效评价，美国国家癌症研究所常见不良反应术语评定标准（NCI-CTCAE）进行毒副反应评估。结果 （1）患者性别、年龄、TNM分期、淋巴结转移情况、肿瘤部位、ECOG评分、化疗方案、伴发慢性病、奥沙利铂剂量等病理生理及药物因素与GSTP1基因型分布及化疗疗效无明显相关性（P>0.05）。（2） CIPN具有剂量累积性，奥沙利铂累积剂量高者CIPN发生率较高（P<0.05）。（3） GSTP1野生型与突变型患者疾病控制率分别为78.05％、89.66％，差异无统计学意义（P>0.05）。（4） GSTP1野生型患者CIPN、骨髓抑制发生率明显高于突变型患者（P<0.05），其余不良反应（乏力、胃肠道反应、口腔黏膜炎等）各基因型间的差异无统计学意义（P>0.05）。（5） 70例患者CIPN发生程度较轻，无4级以上CIPN。GSTP1基因多态性与CIPN严重程度无关（P>0.05）。结论 GSTP1基因多态性与结直肠癌患者病理生理因素、化疗疗效无关，与患者使用奥沙利铂后CIPN的发生相关。检测GSTP1基因多态性可能成为接受奥沙利铂化疗的结直肠癌患者发生CIPN的一个预测指标。     

谷胱甘肽 S-转移酶 M1基因多态性与糖尿病相关性研究

目的：探讨谷胱甘肽 S-转移酶 M1基因（GSTM1）多态性与糖尿病的相关性。方法采用聚合酶链反应（PCR）的方法对正常健康对照组（n ＝110）与糖尿病组（n ＝112）GSTM1基因型进行检测。结果糖尿病组GSTM1缺失率（72．32％）明显高于正常对照组（35．45％）,两者差异有显著统计学意义（P ＜0．01）。结论 GSTM1基因多态性与糖尿病存在相关性,GSTM1基因缺失型可能是糖尿病高危易感因素。     

VKORC1-3673G>A、CYP2C9*3、CYP4F2 rs2108622和CYP2C19*2基因多态性对中国汉族房颤患者华法林维持剂量的影响

目的 探讨VKORC1-3673G>A、CYP2C9^*3、CYP4F2 rs2108622和CYP2C19^*2位点基因多态性对中国汉族房颤患者华法林维持剂量的影响。方法 收集107例服用华法林达维持剂量的汉族房颤患者的血样和临床相关资料,应用PCR-RFLP法检测VKORC1-3673G>A、CYP2C9^*3、CYP4F2 rs2108622和CYP2C19^*2基因型,采用独立样本t检验分析基因型与华法林维持剂量的相关性。多元线性回归建立给药模型,探讨基因多态性对华法林维持剂量的影响。结果 VKORC1-3673G>A、CYP2C9^*3、CYP4F2 rs2108622基因多态性和患者年龄、体质量能解释45.2%的华法林维持剂量差异。CYP2C19^*2基因多态性对本研究人群华法林维持剂量无影响。结论 VKORC1-3673G>A、CYP2C9^*3、CYP4F2 rs2108622基因多态性显著影响中国汉族房颤患者的华法林维持剂量。     

GSTM1与GSTP1基因多态性对红细胞GST酶活性的影响

目的研究单独或结合GSTM1纯合缺失基因型时,不同GSTP1基因型对红细胞GST酶活性的影响。方法GST酶活性参照Habig等报道的方法用紫外分光光度法测定。用多重PCR分析GSTM1基因多态性,PCRRFLP检测GSTP15号外显子105位密码子基因多态性。结果汉族人的GSTM1纯合缺失频率为56.1%,GSTP1105I/I、I/V和V/V基因型频率分别为60.7%、35.2%和4.1%。杂合I/V基因型组的平均GST酶活性(3.53±0.63U·g-1Hb)比野生I/I基因型的GST酶活性低(4.25±1.07U·g-1Hb,P=0.000),比突变V/V基因型的GST酶活性高(2.44±0.67U·g-1Hb,P=0.004)。在GSTM1(-)基因组,GSTM1(-)/GSTP1I/I基因型携带者的GST酶活性比GSTM1(-)/GSTP1I/V或V/V携带者的高,而在GSTM1(+)组,两组间的酶活性无差异。不同年龄组平均GSTs活性无差异,而女性的平均GSTs活性比男性的平均值高,但差异无显著性。结论尽管其它GST酶可能会稀释GSTP1基因型对GST酶活性的效果,GST酶活性仍与GSTP1105Val基因型呈很强的相关性。     

SLCO1B1基因多态性与阿托伐他汀的安全性及有效性相关性分析

目的 研究高脂血症患者SLCO1B1基因多态性与阿托伐他汀安全性及有效性的相关性。方法 收集金华市人民医院2017年4月—2018年4月在门诊确诊为高脂血症患者的基本资料,测定纳入患者的SLCO1B1 c.388A>G和c.521T>C的基因多态性,定期随访受试者,并定期测定其甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及肌酸激酶等相关实验室检查指标。结果 纳入患者SLCO1B1 c.388A>G和c.521T>C等位基因频率分别为72.8%和15.9%。随访期结束后不同基因型患者的血清血脂指标变化率无明显差异。SLCO1B1 c.521T>C基因多态性与阿托伐他汀的安全性有相关性（P=0.005）。结论 SLCO1B1c.388A>G基因多态性对阿托伐他汀降脂疗效及安全性无影响。SLCO1B1 c.521T>C基因多态性与阿托伐他汀的降脂疗效无相关性,但对其安全性有一定影响。     

基于ABCB1 （2677T>G）基因多态性指导阿托伐他汀与瑞舒伐他汀个体化用药的临床研究

目的 研究是否采纳基于ABCB1（2677T>G）基因多态性所给出的个体化用药建议对患者调脂疗效的影响。方法 回顾性选取2020年12月-2022年12月河南理工大学第一附属医院住院高脂血症患者85例作为研究对象,患者均经过阿托伐他汀或瑞舒伐他汀连续治疗4周,采用荧光原位杂交法测定ABCB1（2677T>G）基因多态性。按照是否采纳基于ABCB1（2677T>G）基因多态性所给出的个体化用药建议将85例患者分为采纳建议组和未采纳建议组,采纳建议组中TT、GT型患者均服用瑞舒伐他汀,GG型患者均服用阿托伐他汀;未采纳建议组中TT、GT型患者均服用阿托伐他汀,GG型患者均服用瑞舒伐他汀。比较两组患者治疗前后的血脂变化率,观察是否采纳基于ABCB1（2677T>G）基因多态性所给出的个体化用药建议对患者调降脂治疗的影响。结果 85例患者中ABCB1（2677T>G）基因频率分别为GG （25例）29.41%、GT （33例）38.82%、TT （27例）31.77%,ABCB1（2677T>G）基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡。治疗前,采纳建议组与未采纳建议组患者的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）没有显著差异。治疗后,两组患者的TC、LDL-C变化率有极显著差异（P<0.001）,而HDL-C变化率差异无统计学意义（P>0.05）。TT型患者治疗后的HDL-C变化率有显著差异（P<0.05）;GT型患者治疗后,TC、HDL-C变化率均有显著差异（P<0.05）,LDL-C变化率差异具有显著统计学意义（P<0.01）;GG型患者治疗后,TC变化率有显著差异（P<0.05）,LDL-C水平变化率的差异具有显著统计学意义（P<0.01）,但HDL-C水平变化率的差异不具有统计学意义（P>0.05）。结论 采纳基于ABCB1（2677T>G）基因多态性所给出的个体化用药建议的患者,其在降低TC、LDL-C水平方面的效果明显优于未采纳建议的患者。     

Polymorphisms of glutathione S-transferase genes (GSTM1, GSTP1 and GSTT1) and bladder cancer susceptibility in the Turkish population

We investigated the effect of the GSTM1 and GSTT1 null genotypes, and GSTP1 313 A/G polymorphism on bladder cancer susceptibility in a case control study of 121 bladder cancer patients, and 121 age- and sex-matched controls of the Turkish population. The adjusted odds ratio for age, sex, and smoking status is 1.94 [95% confidence intervals (CI) 1.15-3.26] for the GSTM1 null genotype, and 1.75 (95% CT 1.03-2.99) for the GSTP1 313 A/G or G/G genotypes. GSTT1 was shown not to be associated with bladder cancer. Combination of the two high-risk genotypes. GSTM1 null and GSTP1 313 A/G or G/G, revealed that the risk increases to 3.91-fold (95% CI 1.88-8.13) compared with the combination of the low-risk genotypes of these loci. In individuals with the combined risk factors of cigarette smoking and the GSTM1 null genotype, the risk of bladder cancer is 2.81 times (95% CI 1.23-6.35) that of persons who both carry the GSTM1-present genotype and do not smoke. Similarly, the risk is 2.38-fold (95% CI 1.12-4.95) for the combined GSTP1 313 A/G and G/ G genotypes and smoking. These findings support the role for the GSTM1 null and the GSTP1 313 AG or GG genotypes in the development of bladder cancer. Furthermore, gene-gene (GSTM1-GSTP1) and gene-environment (GSTM1-smoking, GSTP1-smoking) interactions increase this risk substantially.     

VKORC1-1639 G/A、CYP2C93*基因多态性对华法林使用剂量的影响

目的 基于VKORC1-1639 G/A及CYP2C93^*的基因多态性初步探讨华法林的使用剂量。方法 收集2016年10月-2018年2月进行华法林用药指导相关基因检测的100例患者,记录患者基本信息（身高、体质量等）。采用数字荧光分子杂交检测VKORC1-1639 G/A,CYP2C93^*的基因型分布,并结合患者年龄、身高、体质量等,根据国际华法林药物基因组学联合会（IWPC）公式计算患者华法林理论剂量。结果 VKORC1-1639 G/A AA、AG、GG基因型实际频率分别为84%,15%,1%;等位基因A,G频率分别为91.5%,8.5%。CYP2C9 3^* AA型、AC型、CC型实际频数分别为91%,9%,0%;等位基因A,C频率分别为95.5%,4.5%。不同VKORC1-1639 G/A、CYP2C93^*基因型华法林理论用量不同,VKORC1-1639 G/A AA型并CYP2C93^* AA型和VKORC1-1639 G/A AG型并CYP2C93^* AA型患者华法林剂量均高于VKORC1-1639 G/A AA型并CYP2C93^* AC型患者;VKORC1-1639 G/A AG型并CYP2C93^* AA型患者华法林用量高于VKORC1-1639 G/A AA型并CYP2C93^* AA型患者,3组间两两比较,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 华法林代谢相关基因的基因多态性为VKORC1-1639 G/A AA及CYP2C93^* AA型占多数,表明VKORC1-1639 G/A基因突变率高,CYP2C93^*基因突变率较低,且两者多态性影响个体间华法林的理论剂量。     

CYP3A5*3基因多态性与他克莫司血药浓度及临床疗效的相关性研究

目的 探讨CYP3A5*3在中国人群中的分布,明确其对他克莫司稳态谷浓度的影响及临床疗效的相关性。 方法 收集55例慢性肾小球肾炎患者的他克莫司稳态谷浓度,酶免疫放大分析法测定其浓度值,根据TL998A荧光检测仪及试剂盒要求进行样品处理及CYP3A5*3基因型测定。分析CYP3A5*3不同基因型对他克莫司血药浓度及临床疗效的影响。 结果 55例患者,共收集他克莫司稳态谷浓度268份, 5~<10 ng.mL_^-1 与10~20 ng.mL_^-1浓度范围他克莫司的临床有效率(82.0%,82.6%)显著高于5 ng.mL_^-1以下浓度范围(45.5%)(p<0.05),同时5~<10 ng.mL_^-1 与10~20μg.mL_^-1浓度范围他克莫司的临床有效率相近(p＞0.05)。CYP3A5*3三种基因型(GA、GG、AA)患者分布频率均符合Hardy－Weinberg平衡(p＞0.05)。三种基因型患者他克莫司血药谷浓度比较,差异无统计学意义(p＞ 0.05);他克莫司剂量和C/D值比较,差异均有统计学意义(p<0.05)。其中突变纯合子GG患者的他克莫司剂量显著低于突变杂合子GA和野生型AA患者,且突变杂合子GA患者显著低于野生型AA患者;突变纯合子GG患者的他克莫司C/D显著高于突变杂合子GA和野生型AA患者,且突变杂合子GA患者显著高于野生型AA患者。C3435T 基因型不同的患者临床有效率相近(p＞ 0.05)。 结论CYP3A5*3基因多态性对我国肾小球肾炎患者他克莫司血药浓度有显著影响,等位基因G携带者他克莫司C/D值更高,且每日所需剂量更低;但CYP3A5*3基因多态性可能与临床疗效无关。