选择性Kappa阿片样受体激动剂和拮抗剂的研究新进展

现有的选择性Ｋａｐｐａ阿片样受体激动剂和拮挤剂有肽类与非肽类化合物，非肽类选择性Ｋａｐｐａ阿片激动剂Ｕ－５０４８８发现以后，设计和合成了它的衍生物和类似物，推动了这方面的研究和发展，有些化合化物对ｋａｐｐａ阿片样受体有高亲和力，高选择性和高激动活性，虽然没有像ｍｕ阿片样受体激动剂那样的副作用，但它们自身也有不良副作用，但它们自身也有不良副作用，本文着重介绍这类化合物，其它方面因选择性较弱只作简略介     

Kappa阿片受体激动剂研究进展

Ｋａｐｐａ阿片受体激动剂研究进展郑志兵，焦克芳，李松（军事医学科学院毒物药物研究所，北京１００８５０）在近十年里，由于三种不同阿片受体亚型ｍｕ，ｋａｐｐａ和ｄｅｌｔａ的发现而掀起了研究阿片药物化学的热潮［１～６］，人们期望从此获得发现新型镇痛药物的方...     

金仓鼠脑内的 kappa 受体

目的：研究〔３Ｈ〕依托啡与金仓鼠脑内ｋａｐｐａ受体结合及其在脑内分布的特性。方法：用受体结合和药物的竞争抑制试验研究〔３Ｈ〕依托啡与金仓鼠脑匀浆中ｋａｐｐａ受体结合。结果：〔３Ｈ〕依托啡与金仓鼠脑匀浆中ｋａｐｐａ受体结合的Ｋｄ值和Ｂｍａｘ值分别为０．５２ｎｍｏｌ·Ｌ－１和３４．０ｐｍｏｌ·ｇ－１蛋白。５μｍｏｌ·Ｌ－１（Ｄ－Ａｌａ２，Ｄ－Ｌｅｕ５）脑啡肽可完全阻断〔３Ｈ〕依托啡与ｋａｐｐａ受体的结合。该结合易被苯吗啡烷类及奥列巴文类药物取代，而不易被强啡肽Ａ（１－１３）取代。金仓鼠脑内ｋａｐｐａ受体存在不同的局部分布，纹状体和中脑的密度较高（Ｋｄ和Ｂｍａｘ值为０．４８±０．０２１ｎｍｏｌ·Ｌ－１和２６．６±２．１ｐｍｏｌ·ｇ－１蛋白；０．４１±０．０１５ｎｍｏｌ·Ｌ－１和２４．９±０．３６ｐｍｏｌ·ｇ－１蛋白），大脑皮层的密度较低（Ｋｄ和Ｂｍａｘ值为０．４２±０．０２ｎｍｏｌ·Ｌ－１和１０．５±０．８５ｐｍｏｌ·ｇ－１蛋白）。结论：金仓鼠脑内有优势的ｋａｐｐａ受体，它不同于经典的ｋａｐｐａ受体，可能属于ｋａｐ－ｐａ２受体。纹状体和中脑的ｋａｐｐａ受体分布密度最高。     

大鼠蛛网膜下腔联合注射kappa受体激动剂和NMDA受体拮抗剂协同镇痛

以大鼠热辐射甩尾潜伏期为测痛指标，蛛网膜下腔（ｉｔ）联合注射非镇痛剂量的ｋａｐｐａ阿片受体激动剂强啡肽（ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ，Ｄｙｎ）Ａ－（１－１３）５ｎｍｏｌ或Ｕ５０４８８Ｈ（ｔｒａｎｓ－（±）－３，４－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－［２－（１－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］－ｂｅｎｚｅｎｅａｃｅｔａｍｉｄｅ）１００ｎｍｏｌ和Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ（ＮＭＤＡ）受体拮抗剂ＤＬ－２－ａｍｉｎｏ－５－ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｖａｌｅｒｉｃａｃｉｄ（ＡＰｖ）１０ｎｍｏｌ或ｋｙｎｕｒｅｎｉｃａｃｉｄ（ＫＹＮ）５０ｎｍｏｌ有显著的协同镇痛效应，其效应与ＮＭＤＡ受体拮抗剂呈一定量效关系。Ｋａｐｐａ阿片受体特异性拮抗剂ｎｏｒ－ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉ－ｍｉｎｅ（ｎｏｒ－ＢＮＩ）１５ｎｍｏｌｉｔ可完全翻转ＤｙｎＡ－（１－１３）５ｎｍｏｌ和ＡＰｖ１０ｎｍｏｌ及Ｕ５０４８８Ｈ１００ｎｍｏｌ和ＫＹＮ５０ｎｍｏｌ的协同镇痛。说明协同作用是通过ｋａｐｐａ受体和谷氨酸能神经元之间的相互作用实现的。     

药物作用和治疗新进展：G蛋白偶联受体及信号转导相关新概念

本文以临床上常用的与G蛋白偶联受体相关的药物为例，阐述了完全和部分激动剂、中性拮抗剂、反向激动剂和变构调节等概念的理论价值，以及这些概念在临床合理用药过程中的地位。此外，对受体信号转导过程的精细调节机制，例如激动剂介导的信号转导、受体转运、受体间相互作用及G蛋白调节物质的作用进行了探讨。对上述受体分子和信号转导药理基础理论的理解将有助于临床上合理的药物治疗。     

胃肠动力药进展及评价

胃肠动力障碍疾病是依其临床症状进行分类的,其病理生理机制不明确,因此,治疗目的为改善临床症状。本文对目前应用调节胃肠道动力药和正在研究的新一代药物的作用机制进行了概括,这类药物包括多DA受体阻断剂,苯丙酰胺类和非苯丙酰胺类5－HT4受体激动剂和阻断剂,胃动素受体激动剂,NO含酶抑制剂,阿片肽受体阻断剂,GABAB受体激动剂,CCKA受体激动剂和生长抑素类似物等。同时对这些药物的临床应用进行了综述和展望。     

香草酸受体激动剂的研究进展

疼痛是很多疾病的常见症状，香草酸受体激动剂为治疗疼痛提供了一个新方向，部分药物已经进入临床研究阶段。现简单介绍了香草酸受体亚型1的结构及组织分布，并总结了近年来部分香草酸受体激动剂的研究状况。因为香草酸受体激动剂激动受体会产生一定的不良反应，因此目前用香草酸受体阻滞剂来治疗疼痛也开始受到关注。     

甾体药物化学的新进展——甾体受体的研究近况

从近代分子水平研究的基础上，对甾体受体的基本结构与键合区域，甾体受体拮抗剂与激动剂及其作用机制等甾体药物化学方面的进展进行了综述，并介绍了开环甾体维生素Ｄ的结构与活性，以及用于某些肿瘤检测，能与雌激素受体显影剂。     

PPARγ激动剂的研究进展

过氧化物酶体增殖剂活化受体γ（PPARγ）是一个由配体激活的核转录因子，属于核激素受体（nuclear hormone receptor)超家族。被激动剂激活以后，该受体可以促进葡萄糖的利用以及胰岛素的增敏。因此，PPARγ激动剂有希望成为一类全新的Ⅱ型糖尿病治疗药物。本文对现有的PPARγ天然和合成的激动剂进行一个综述。     

G蛋白偶联受体激酶和arrestins在受体调节中的作用

Ｇ 蛋白偶联受体（ Ｇｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ， Ｇ Ｐ Ｃ Ｒｓ）是一大家族，介导许多激素的信号转导。在激动剂的持续作用下， Ｇ Ｐ Ｃ Ｒｓ 可发生对激动剂的敏感性下降，即受体减敏，现认为这一过程主要由 Ｇ 蛋白偶联受体激酶（ Ｇｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕ ｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅｓ ， Ｇ Ｒ Ｋｓ） 和ａｒｒｅｓｔｉｎｓ 两大蛋白家族介导： Ｇ Ｒ Ｋｓ 先结合并磷酸化被激动剂占领的受体，然后ａｒｒｅｓｔｉｎｓ与磷酸化的受体结合，阻止受体与 Ｇ 蛋白发生作用，导致受体功能减退。近来发现， Ｇ Ｒ Ｋｓ 和ａｒｒｅｓｔｉｎｓ 还参与受体的内陷机制，而受体的复敏又与内陷密切相关     

可乐定对苯二氮Zhuo受体激动剂和反相激动剂与大鼠皮层受体结合特性的影响

本研究旨在研讨α2受体激动剂可乐定对苯二氮Zhuo受体激动剂抗焦虑和反相激动剂致焦虑作用影响的可能的分子机理。在10nmol/L至1umol/L浓度范围内，可乐定对[^3H]氟硝安定与大鼠皮层相应受体低亲和位点结合无显著影响。但非竞争性拮抗其与高亲和位点的结合，在竞争取代实验中，激动剂安全和CL218872均表现为双位点结合的亲和力，对低亲和位点无显著影响，反相激动剂DMCM竞争结合曲线亦具有双位点结合特性，可乐定可使这种双位点结合转变成三位点结合，出现一个超高亲和位点，可乐定对拮抗剂Ro15-1788竞争结合特性无显著影响，结果提示，α2受体激动剂可乐定与受体结合可能导致与之相邻的苯二氮Zhuo受体发生构象变化，这种构象变化有利于激动剂与受体结合，而不利于反相激动剂的结合。     

多巴胺受体激动剂的药理研究进展

目的对多巴胺受体激动剂的药理作用进行综述。方法在查阅近十几年的文献资料基础上,从多巴胺受体激动剂的分类、分布、功能、作用机制、临床应用及其副作用进行论述。结论多巴胺受体激动剂在许多的疾病治疗中已得到了广泛的临床应用,并获得相应的临床治疗效果。     

从组胺H3受体的配体开发新药的展望

近年通过克隆技术鉴定了组胺H3和H4亚型受体。H3受体是突触前受体，其功能为调节组胺的生物合成与从末梢释放。在其他神经元也有H5受体的存在，因而还能调节其他若干神经递质的释放。已经发现了一些H3受体的激动剂与拮抗剂，实验研究表明这些激动剂与拮抗剂有广泛的生物作用。迄今尚未有这类化合物经批准在临床应用，但从其功用来日可能开发出一些有效药物。     

FDA修订多巴胺受体激动剂制剂说明书

为控制多巴胺受体激动剂制剂的使用风险，保护患者用药安全，国家食品药品监督管理局日前对多巴胺受体激动剂制剂的说明书进行修订。具体修改如下：     

多巴胺受体及其激动剂和拮抗剂对体温调节的研究进展

多巴胺受体在体温调节中的作用引起了人们的重视，目前已经明确多巴胺受体在脑中的定位，并把它分为两型五亚型，Ｉ型受体介导升温作用，Ⅱ型受体介导降温作用，而自身受体又对多巴胺的合成与释放起着调节作用。本文对多巴胺受体及其激动剂，拮抗剂对体温调节的研究进展进行了综述。     

镇咳药物的研究进展

咳嗽是正常的保护性生理反射，但持续的病理性咳嗽需要镇咳药物的治疗。随着对咳嗽反射机制研究的深入，相继开发了许多新型镇咳药物。本文对近年来阿片受体激动剂，５－羟色胺受体拮抗剂，速激肽受体拮抗剂，ＧＡＢＡ受体激动剂，腺苷Ａ１受体激动剂，电压依赖性钙拮抗剂，ＡＴＰ敏感性钾通道开放剂、钙激活钾通道开放剂，局部麻醉药等中枢性和外用性镇咳药物的结构类型，作用特点，构效关系以及临床应用的最新研究进展作一概述。     

中枢N受体对M受体介导体温降低作用的调节

在清醒大鼠上，可进中枢的Ｎ受体拮抗剂美加明可对抗Ｎ受体激动剂烟碱降低体温的作用，增强Ｍ受体激动剂氧化震颤素降低体温的作用；不进中枢的外周Ｎ受体拮抗剂六甲溴铵不影响烟碱和氧化震颤素的上述作用．每天３次ｓｃ烟碱２．５ｍｇ·ｋｇ－１，连续７ｄ，大鼠对烟碱降低体温的作用产生慢性耐受后，氧化震颤素降低体温的作用无显著变化．提示以体温变化为指标，美加明封闭中枢Ｎ受体功能后，中枢Ｍ受体对其激动剂的敏感性增强；反复给予烟碱诱导中枢Ｎ受体功能失敏后，中枢Ｍ受体对其激动剂的敏感性无显著变化．     

从噬菌体肽库中筛选生长因子模拟肽的研究进展

生长因子通过膜受体可将胞外信号转导至胞内，现已发现一些小分子肽能够作为受体的配体模拟天然配体的生物学作用。以可溶性受体的纯化蛋白或转染了膜受体的完整细胞为靶标，人们从噬菌体肽库中筛选出多种模拟肽，对这些肽的序列和生物学功能进行分析，发现它们能够竞争受体与天然配体相结合，可作为生长因子受体的拮抗剂或激动剂。噬菌体展示技术的应用不仅为生物大分子间的结构和功能关系提供信息，而且为新药的研究提供了新思路。本文对从噬菌体肽库中筛选生长因子受体肽类拮抗剂或激动剂的研究进展作一综述。     

内皮素研究进展

内皮素是从血管内皮细胞分离纯化的小分子多肽，具有强大的缩血管作用，并能参与机体多种重要功能的调节。本文综述了近年来对内皮素受体亚型，受体拮抗剂和激动剂以及内皮素生理病理学研究的新进展。     

用分子模构法建立κ阿片受体激动剂的药效基团

目的：建立非肽类κ阿片受体激动剂的药效基团。方法：从ＭＤＬ ＭＤＤＲ数据库中选出五个高活性非肽类κ阿片受体激动剂，以四氢吡咯环Ｎ原子和乙酰胺基团为叠加点，用分子模构法建立非肽类κ阿片受体激动剂的药效基团。结果：四氢吡咯环、乙酰胺的羰基和与惭酰胺相连的疏水基团为非肽类κ阿片受体激动剂共同结构特征。推测受体Ａｓｐ１３８与甲氢吡咯环的Ｎ原子构成氢键，Ｓｅｒ１８７可能与激动剂的乙酰胺羰基以氢键形式相作用。