钙调神经磷酸酶与AD的关系研究及运动干预

老年痴呆病（AD）的两大主要病理特征老年斑外周和神经纤维缠结的结构都是由NFT构成的。NFT的主要成分是过度磷酸化的tau蛋白。钙调神经磷酸酶是目前已知的惟一一个Ca^2＋／CaM调节的丝／苏氨酸蛋白磷酸酶,是脑内tau蛋白去磷酸化的一个非常重要的磷酸酶。本文主要目的是综述一下目前关于钙调神经磷酸酶（CaN）与AD关系的研究现状,并且通过运动对CaN活性的影响来预测运动对AD的预防与治疗的可能影响。     

Tau蛋白高度磷酸化致阿尔茨海默病动物模型研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病,以过度磷酸化tau蛋白为核心形成的神经原纤维缠结为AD的主要病理特征之一。近年来对tau蛋白磷酸化的研究备受关注。在AD的实验研究中,探索理想的AD动物模型对于明确AD的病因、发病机制及药物的研发等方面起关键作用。本文对Tau蛋白磷酸化致AD主要动物模型的研究进展进行了综述,包括Tau转基因动物模型、激酶和磷酸化酶系统失衡致Tau 蛋白过度磷酸化损伤模型、降低Tau蛋白糖基化致Tau过度磷酸化模型等。     

麦芽醇对AD大鼠空间记忆障碍的影响

目的探讨麦芽醇对AlCl3致阿尔茨海默病(AD)大鼠的影响。方法采用AlCl3灌胃制作AD大鼠模型,Morris水迷宫检测大鼠空间记忆能力,免疫印迹检测tau蛋白磷酸化水平。结果麦芽醇明显缩短大鼠寻找平台的时间,降低tau蛋白磷酸化水平。结论麦芽醇能有效改善因AlCl3所致的大鼠空间记忆障碍,其机制可能与抑制tau蛋白过度磷酸化有关。     

阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白损伤血脑屏障的干预新靶点：晚期糖化终产物受体

阿尔茨海默病（Alzheimer＇ s disease, AD）是老年痴呆的最常见类型,脑内β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein, Aβ）沉积形成老年斑（senileplaques,SPs）和过度磷酸化tau蛋白形成神经纤维缠结（ neurofibrillary tangles, NFT）是AD的特征性病理变化。     

神经胶质细胞与阿尔茨海默病炎性反应

老年性痴呆症是一种进行性、致死性神经退行性疾病,临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍.老年痴呆分为阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆、混合行痴呆等,其中AD是知晓最多,也是较为普遍的一种老年痴呆症.AD 的特征性病理改变是脑内出现β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集而形成的老年斑(SP)和tau蛋白过度磷酸化而产生的神经原纤维缠结(NFT).另外,神经胶质细胞结构和功能的异常变化也与AD的病理生理发生密切相关.     

M1受体激动剂介导的神经保护作用机制

阿尔茨海默病(AD)是老年期常见的一类慢性、进行性神经细胞退行性病变。应用毒蕈碱M1受体激动剂是治疗AD的策略之一。M1受体激动剂可通过对抗淀粉样β蛋白产生的神经毒性，减少tau蛋白的过度磷酸化，产生神经生长因子样作用，以及缩短后超极化时程等机制而产生神经保护作用。     

囊泡谷氨酸转运体与阿尔茨海默病

囊泡谷氨酸转运体(VGLUT)决定脑中谷氨酸装载进入囊泡的数量及释放,进而调节神经传导的效率,在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要作用.VGLUT在AD脑中减少,与AD的认知功能障碍、β淀粉样蛋白(Aβ)聚集、tau蛋白过度磷酸化以及谷氨酸兴奋性毒性密切相关,可能作为AD早期警示性的分子,也有可能成为防治AD的药物靶点,且以VGLUT为靶点的药物研发也取得了一些进展.     

阿尔茨海默氏症中tau蛋白磷酸化与去磷酸化

阿尔茨海默病（alzheimer＇s disease,AD）是一种中枢神经系统退行性病变,是老年痴呆最常见的类型。其特征性的病理变化之一为脑神经元内因为异常过度磷酸化的tau蛋白聚集而形成的神经元纤维缠结（neuro fibrillary tangle,NFT）,     

帕金森病病因的分子遗传学研究

1996年1月,华中科技大学同济医学院王建枝、夏若寒、王群、郝天玲、胡元元等人由国家自然科学基金、国家杰出青年科学基金等项目资助,对老年性痴呆骨架蛋白异常修饰及其机制进行了研究。 研究发现:1.老年性痴呆(AD)患者微管异常磷酸化的tau蛋白被异常糖基化。异常糖基化在双螺旋丝的螺旋结构形成和稳定中起重要作用。2.发现并提出蛋白磷酸酯酶(PP)-2A可能是AD患者tau蛋白异常磷酸化的关键性磷酸酯酶,并提出AD患者tau蛋白病理学的可预防性理论。3.发现特定蛋白激酶联合使用可促进tau蛋白的AD样异常     

维生素E对Alzheimer病模型大鼠海马过磷酸化tau蛋白含量的影响

目的:通过氧化应激途径,探讨维生素E(Vit E)对阿尔茨海默病(AD)模型大鼠脑内磷酸化tau蛋白的影响.方法:36只大鼠随机分为假手术组、AD模型组、AD模型治疗组,每组12只.以淀粉样a蛋白左侧杏仁核注射制备AD大鼠模型,假手术组仅注射等量的溶剂.模型治疗组以胃管注入VitE 10 mg/d.Y迷宫检测大鼠学习记忆功能;免疫组化方法测定大鼠海马Pser-262-tau的表达.结果:AD模型治疗组的记忆功能虽不如假手术组(P<0.01),但比AD模型组则有改善(P<0.01).Vit E减少AD模型大鼠海马磷酸化tau蛋白的含量(P<0.01).结论:Vit E能改善AD大鼠的学习记忆功能,且使AD大鼠的海马tau蛋白表达下降,提示Vit E对AD大鼠的tau蛋白过度磷酸化具有保护作用.     

蒺藜总皂苷对AD大鼠的影响

目的探讨蒺藜总皂苷对AlCl3致AD大鼠的影响。方法采用AlCl3灌胃制作AD大鼠模型,Morris水迷宫检测大鼠空间记忆能力,免疫印迹检测tau蛋白磷酸化水平。结果蒺藜总皂苷明显缩短大鼠寻找平台的时间,降低tau蛋白磷酸化水平。结论蒺藜总皂苷能有效改善因AlCl3所致的大鼠空间记忆障碍,其机制可能与抑制tau蛋白过度磷酸化有关。     

以tau 为靶点的拟AD 模型及其在药理学研究中的应用

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是老年人中发病率最高的神经退行性疾病。目前临床缺乏治疗AD 的有效药物。以往以Aβ为靶点的药物研究均告失败,AD 患者另一典型病理变化- 微管相关蛋白tau 异常过度磷酸化,越来越引起研究者的关注。tau 蛋白磷酸化受蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A,PP2A）和蛋白磷酸激酶糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthasekinase-3β,GSK-3β）等的共同调节。开发PP2A 激活剂和GSK-3β抑制剂成为目前AD 药物研究的新策略。
目前国际较为认可的以tau 为靶点的拟AD 动物模型为P301L 突变转基因动物模型、P301S突变转基因动物模型和APP-PS1-P301L 三转基因动物模型。细胞模型包括：过表达tau40 的基因转染细胞、过表达P301L/P301S 的基因转染细胞、PP2A 抑制剂冈田酸或GSK-3β激活剂WT/GFX处理的细胞模型等。
山茱萸环烯醚萜苷（Cornel iridoid glycoside,CIG）是我室从山茱萸中提取的主要有效部位。我室前期研究发现,CIG 在冈田酸拟AD 细胞模型上能够抑制tau 蛋白过度磷酸化,但其作用机制尚不清楚。我课题组从GSK-3β通路和PP2A 通路两方面,研究CIG 抑制tau 蛋白过度磷酸化的作用机制,为研发治疗AD 的创新药物提供实验依据。
我们的研究发现：在tau 蛋白过度磷酸化的4 个细胞模型和3 个动物模型上,CIG 能够降低tau 蛋白在多个位点的过度磷酸化,其作用机制包括：CIG 可直接降低PP2A 催化亚基C 的去甲基化及磷酸化以提高PP2A 活性,从而促进tau 蛋白的去磷酸化;也可通过减少GSK-3β抑制GSK-3β活性,从而减低tau 蛋白的磷酸化。CIG 能够抑制神经细胞和动物脑内tau 蛋白过度磷酸化,具有治疗AD 的应用前景。     

蛋白激酶5与微管相关蛋白tau磷酸化的关系

阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）是一种以进行性痴呆为特征的神经退行性疾病,以严重的记忆减退和认知障碍为主要临床表现。目前有关AD的发病机制尚不甚明了。过度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结（NNF）是AD的主要神经病理学特征之一。细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶5（cyclin-dependent kinase 5,edk 5）主要在神经系统中激活,是脑发育、神经定位、突触发生与传递的重要调节因子,参与了AD病人脑内tau蛋白的异常磷酸化,在AD的发病过程中可能发挥重要作用。本文简要介绍cdk5的结构及其分布部位,tau蛋白的结构与功能,对cdk5对微管相关蛋白tau磷酸化的关系进行了初步的探讨,为临床防治AD提供一些新的思路。     

针刺对AlCl3致痴呆大鼠空间记忆障碍的改善作用

目的：观察针刺对AlCl3致阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）大鼠空间记忆障碍的改善作用并探讨其可能机制。方法：采用AlCl3灌胃制作AD大鼠模型,Morris水迷宫检测大鼠空间记忆能力,免疫印迹检测tau蛋白磷酸化水平。结果：针刺能明显缩短大鼠寻找平台的时间,降低tau蛋白磷酸化水平。结论：针刺能有效改善因AlCl3所致的大鼠空间记忆障碍,其机制可能与抑制tau蛋白过度磷酸化有关。     

阿尔茨海默病信号转导机制的研究进展

<正>阿尔茨海默病(AD)是以渐进性遗忘为主要症状的一种神经退行性疾病,其主要病理改变是神经元外β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑和神经元内过度磷酸化的tau蛋白形成的纤维缠结细丝以及累及小动脉的血管淀粉样变性。磷酸化tau蛋白构成的神经纤维缠结和血管淀粉样变性的核心物质为淀     

CIP2A 在阿尔茨海默病发病中的作用和机制研究

目的：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的老年痴呆症,其特征性病变是过度磷酸化的tau 蛋白聚集形成的神经元纤维缠结（neurofi brillary tangles,NFT）和β淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）沉积形成的老年斑（senile plaques,SP）。蛋白磷酸脂酶2A（protein phosphatase 2A,PP2A）在AD 脑中活性抑制并参与调节tau 蛋白和Aβ前体APP 磷酸化,从而促进tau 病变和淀粉样病变,但PP2A 抑制的上游机制未阐明。癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A,CIP2A) 是一种新发现的内源性PP2A 抑制子,其在脑中的功能和在AD 发病中的作用到目前为止无相关报道。本研究旨在阐明CIP2A 是否通过调节PP2A 参与AD 样病变及其机制,为AD 的防治提供新的分子靶点。方法：在人脑样本,用免疫印迹检测AD 病人和对照组CIP2A 的表达;在细胞水平,在HEK-tau,N2a-APP 和原代神经元过表达CIP2A,检测tau 病变、淀粉样病变和突触退变损伤;在整体水平,采用腺病毒注射感染C57 小鼠,检测认知功能、tau 病变、淀粉样病变和突触退变损伤情况。结果：CIP2A 在AD 脑内表达水平增高并与PP2A 活性负相关;在HEK-tau 细胞和原代神经元中过表达CIP2A 导致PP2A 活性下降,tau 蛋白过度磷酸化并在树突和树突棘中聚集,树突棘数目减少,突触功能障碍;在N2a-APP 细胞中过表达CIP2A 导致APP 磷酸化,Aβ产生和释放增加;整体动物海马注射AAV 过表达CIP2A 导致动物出现AD 样空间学习记忆能力障碍,脑中出现tau 病变,Aβ产生增加,神经元退变。结论：CIP2A 通过抑制PP2A 活性参与调节tau 蛋白和APP 磷酸化,从而促进AD 样tau 病变、淀粉样病变和神经退变。因此,抑制CIP2A 可能底物特异性活化PP2A 从而逆转AD 样病变。     

补体C3/C3aR 在冈田酸诱导的SH-SY5Y 细胞tau 蛋白过度磷酸化中的作用及机制研究

目的：tau 蛋白过度磷酸化与AD 的发病机制直接相关,本实验通过冈田酸（okadaic acid,OA）诱导SH-SY5Y 细胞tau 蛋白过度磷酸化实验模型,研究补体C3/C3aR 在 OA 致SH-SY5Y 细胞 tau 蛋白过度磷酸化的作用及机制。通过对以上问题的阐明将为研究针对C3/C3aR 这一靶点开发新型药物保护Tau 蛋白病尤其是 AD 提供理论基础。方法：①采用OA 诱导 SH-SY5Y 细胞,以 tau 蛋白过度磷酸化和细胞活性的变化为观察指标,建立用于 AD 研究的细胞模型。②CCK8 法检测细胞活性。③Western blot 测定 SH-SY5Y 细胞 Ser396,Thr231,Thr205 位点磷酸化tau 蛋白水平。④Western blot 法测定tau 蛋白磷酸化关键调节酶GSK3β,Cdk5,PP2A 的蛋白表达水平。结果：①OA 处理SH-SY5Y 细胞,CCK8 法检测显示细胞活性显著降低,作用随着 OA 浓度的增高和作用时间的延长而增强;40 nmol·L-1 OA 作用 SH-SY5Y 细胞不同时间,可见细胞中 Ser396,Thr231,Thr205 位点磷酸化 tau 蛋白水平于作用后 3 h 开始升高,24 h 达高峰,随后开始下降,48 h 的水平仍高于基础值,提示 OA 可诱导 SH-SY5Y 细胞活性下降和tau 蛋白过度磷酸化。②C3a 受体拮抗剂SB290157 预处理24 h 后,再给予40 nmol·L-1 OA 处理 SH-SY5Y 细胞12 h,检测细胞中Ser396,Thr231,Thr205 位点磷酸化 tau 蛋白水平,可见 Ser396,Thr231,Thr205 位点磷酸化tau 蛋白水平变化同时下调,显著低于单独OA 处理组,提示在 OA 诱导SH-SY5Y 细胞tau 蛋白过度磷酸化过程中,补体C3/C3aR 可能参与其中,C3aR 受体拮抗剂可显著抑制tau 蛋白过度磷酸化。③C3a 受体拮抗剂SB290157 预处理,western blot 结果显示SB290157 可抑制GSK-3β和Cdk5 的蛋白表达,但可上调蛋白磷酸酶PP-2A 的蛋白表达。④通过转染C3aR-siRNA,同样发现OA 不能诱导tau 的过度磷酸化及其调节蛋白的改变。结论：①OA 可诱导SH-SY5Y 细胞活性下降和tau 蛋白过度磷酸化,该细胞模型可用于AD 研究。②在OA 诱导SH-SY5Y 细胞tau 蛋白过度磷酸化过程中,C3a受体拮抗剂SB290157 可抑制SH-SY5Y 细胞 Ser396,Thr231,Thr205 位点磷酸化 tau 蛋白水平。③C3a 受体拮抗剂对过磷酸化tau 蛋白水平的抑制,可能是通过抑制GSK-3β 和 Cdk5 ,同时上调蛋白磷酸酶PP-2A 实现的。     

轻度认知功能损害患者血清磷酸化tau蛋白水平变化及其临床意义

目的研究轻度认知功能损害(MCI)、阿尔茨海默病(AD)患者和正常老年人血清中磷酸化tau蛋白水平以及MCI向AD演变的概率,探讨磷酸化tau蛋白含量变化的临床意义。方法采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测32例MCI患者、30例AD患者和45例正常老年人血清中的磷酸化tau蛋白水平,随访并统计MCI患者在被确诊后的第1年末及第2年末进展成为AD的概率。结果 MCI患者和AD患者血清中磷酸化tau蛋白水平显著高于正常老年人,且差异有统计学意义(均P<0.05),MCI患者与AD患者之间磷酸化tau蛋白水平差异无统计学意义。在MCI确诊后第1年末有4例(12.5%)患者进展为AD,第2年末累计为11例(34.4%)。结论血清中磷酸化tau蛋白水平可以作为诊断MCI的指标,对早期AD也具有临床诊断意义。     

1型糖尿病大鼠海马Alzheimer样磷酸酯酶2A活性降低导致tau蛋白过度磷酸化

目的 为探讨1型糖尿病增高阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)发病风险的机制,采用1型糖尿病大鼠模型,研究tau蛋白过度磷酸化及其形成机制.方法 以同龄Wistar大鼠为对照组(CTL),大剂量链脲佐菌素(strepto-zotocin,STZ)造成1型糖尿病大鼠模型(T1DM).葡萄糖氧化酶法检测血糖,放射免疫法检测血浆胰岛素;蛋白质印迹分析海马内总tau蛋白及tau蛋白上部分位点(Ser199/202、Ser214、Ser396及Ser422)的磷酸化水平及胞质内总糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)、磷酸化GSK-3β水平;免疫组化技术分析海马神经细胞内tau蛋白上位点Ser396磷酸化状态;蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)、蛋白磷酸酯酶2B(PP2B)试剂盒检测PP2A、PP2B活性.结果 T1DM组血糖水平较对照组(CTL)显著升高,血浆胰岛素水平显著下降.TIDM组大鼠海马总tau蛋白水平与CTL组比较差异无显著性意义,但tau蛋白上位点Ser199/202、Ser214、Ser396及Ser422上磷酸化程度有明显升高,Tau-1所检测的Ser199/202位点的非磷酸化水平较CTL组显著降低.免疫组化结果显示T1DM组海马区tau蛋白位点Ser396磷酸化水平显著高于CTL组.两组总GSK-3β水平差异无显著性意义,TIDM组磷酸化GSK-3β水平较CTL组下降,但差异无显著性意义.磷酸酯酶活性检测结果显示,T1DM组PP2A活性显著下降至CTL组的1/3,而PP2B活性不变.结论 1型糖尿病大鼠海马中.主要由于PP2A活性下降导致tau蛋白呈Alzheimer样过度磷酸化改变.     

Aβ诱导炎症反应在阿尔茨海默病的研究进展

<正>阿尔茨海默病(AD)最早是由一位德国医生Alois Alzheimer描述的,是一种发病隐匿的进行性发展性神经系统退行性疾病,临床表现为进行性认知功能障碍,包括记忆、智力、定向、判断能力、情感障碍和行为失常。病理学特征性改变有脑神经细胞外β样淀粉蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑(SP)、神经细胞内tau蛋白的异常磷酸化导致的神经原纤维缠结(NFT)等[1]。目前,AD的发病机制尚不完全明确,主