阿尔茨海默病的治疗进展

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病之一，是造成痴呆的最常见原因，可占痴呆患者总数的2／3以上，在65岁以上人群中，西方约有5％的人患此病。我国60岁以上人群AD的患病率为3％～5％。AD的病理特征：脑萎缩，突触丢失，脑神经细胞外出现β-淀粉样蛋白聚集形成的神经斑或称老年斑，脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结（NFT）、     

阿尔茨海默氏症中tau蛋白磷酸化与去磷酸化

阿尔茨海默病（alzheimer＇s disease,AD）是一种中枢神经系统退行性病变,是老年痴呆最常见的类型。其特征性的病理变化之一为脑神经元内因为异常过度磷酸化的tau蛋白聚集而形成的神经元纤维缠结（neuro fibrillary tangle,NFT）,     

雌激素替代治疗阿尔茨海默病的研究

阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD）是一种多发于60岁以上老年人，临床以进行性记忆力减退、认知功能障碍和行为异常为特征的神经系统退行性疾病。以弥漫性脑萎缩、脑皮层神经细胞减少、脑神经细胞外出现G-猜淀粉样肽（Aβ）聚集形成老年斑（SP）、脑神经细胞内tau蛋白异常磷酸化形成神经纤维缠结（NFT）和胆碱能神经功能缺失为病理学特征。迄今AD的病因和发病机制尚不清楚。但随着研究的深入开展，已认识到AD与遗传、雌激素减少、自由基损伤、脑内自身免疫性反应、退黑素缺乏、病毒感染等生物学因素及低教育水平、运动不足、饮酒等社会、环境因素有关。在治疗方面，探索了改善胆碱能神经功能、雌激素替代、抗自由基、抗炎、抗淀粉样蛋白、钙通道拮抗、神经营养因子等治疗。本文就近年有关雌激素与AD发病及其替代治疗的研究综述如下。     

阿尔茨海默氏病药物治疗进展

随着世界老龄人口的增多，老年性记忆功能障碍的防治显得日益重要。老年性痴呆中有50％～70％为阿尔茨海默氏病（Alzheimer’sdisease，AD），主要病理特征为大脑皮层和海马出现β淀粉样蛋白（amyloid-βprotein，Aβ）聚集形成的老年斑，Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结以及脑皮层，临床表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及人格改变等，65岁以上的人群发病率约为5％～10％。     

阿尔茨海默病治疗的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer'S Disease,AD)是老年人常见的神经系统退行性疾病,以记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失为主要表现.其典型的病理特征是脑神经细胞外出现β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑(senile plaques,SP),脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NET)及神经元原发变性、坏死[1].AD病的发病机制主要是海马和前脑基底部神经元脱失.     

阿尔茨海默病中Tau蛋白与相关分子作用的探究

阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease, AD）是一种致死性神经退行性脑病,细胞外间隙β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑以及细胞内过度磷酸化Tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结（NFTs）是其主要特征性病变。Tau蛋白的异常与阿尔茨海默病的神经变性和记忆认知减退密切相关。而Tau蛋白与相关分子的相互作用进一步促进了阿尔茨海默病的发生发展。本文综述了Tau蛋白与Aβ、14-3-3ζ、p62在阿尔茨海默病中的相互联系和作用。     

β-分泌酶研究

β-分泌酶（β-siteAPPcleavingenzyme,BACE）在β位点裂解β淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid precurgor protein,APP）并产生β淀粉样蛋白（Amyloid protein,Aβ）,Aβ的聚集是形成阿尔茨海默病（Alzhemier’s disease,AD）患者脑中老年斑的主要原因,引起神经元损伤和认知功能减退,在AD的发病过程中起到中心和共同通道的作用。     

β分泌酶1抑制剂：从多肽模拟物到小分子

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病,脑内β淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集和沉积被认为是导致AD发生的主要原因。β分泌酶1（BACE1）是水解淀粉样前体蛋白（β-APP）生成Aβ的限速酶,成为干预AD进程的理想靶点。自从BACE1被克隆和鉴定后,人们设计和开发了多种结构类型的BACE1抑制剂。本文以基于结构发现的BACE1抑制剂的核心骨架为主线,对BACE1抑制剂的研究情况进行综述。     

中枢胰岛素信号与β-淀粉样蛋白稳态研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer's　disease,AD）的主要神经病理特征表现为β-淀粉样蛋白（Aβ）堆积形成的老年斑和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结。临床研究发现糖尿病患者并发AD的风险显著增高,提示胰岛素信号异常可能是诱发AD的重要机制之一。本文从胰岛素信号与Aβ稳态的角度探讨了胰岛素信号异常在AD发生发展中的作用。     

铁离子失衡在阿尔茨海默病发病机制中的作用研究进展

铁离子负荷与阿尔茨海默病（AD）的发生和发展密切相关。虽然Aβ沉积形成的老年斑（SPs）和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）是AD发病的两个主要病理特征，但临床对SPs和NFTs的诱导因素仍有不同的看法，至今尚未明确。本文重点探讨了铁离子稳态失衡与AD发病机制的关系，对其最新研究进展进行了归纳和总结。包括以下几个方面：首先，随着年龄的增长，大脑不同区域的铁沉积可能会损害正常的认知功能和行为。其次，铁离子失衡和氧化应激通过激活β-或γ-分泌酶和抑制α-分泌酶共同或独立地促进Aβ的过度产生，还通过激活糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5（CDK5）等蛋白激酶和抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）引起tau蛋白的过度磷酸化。由铁离子不平衡引起的改变会反过来加剧铁离子的分布和沉积。铁离子失衡和Aβ/tau蛋白异常之间的恶性循环最终可能促进AD发展。再次，铁离子超负荷还可直接或间接破坏细胞器，引起内质网应激、线粒体和自噬功能障碍，可引起或加重Aβ和tau蛋白的聚集/积累，损害突触功能。同时，铁代谢异常通过Fenton反应产生羟基自由基，引发氧化应激反应，破坏细胞脂质、蛋白质和DNA的结构和功能，最终导致细胞死亡。最后，鉴于传统铁螯合剂长期应用的局限性和不良反应，α-硫辛酸（LA）和乳铁蛋白（LF）作为自合成的靶向小分子，在阻断Aβ聚集、tau蛋白过度磷酸化和神经元损伤方面显示出非常好的生物活性，有望推向临床。因此铁靶向治疗策略有望成为AD治疗的新方向。     

转化生长因子β及骨形成蛋白通路调节肺动脉血管平滑肌细胞异常增殖

转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）超家族由多种细胞因子组成,主要的配体分为TGF-β和骨形成蛋白（bone morphogenetic protein,BMPs）两类。近年来发现,TGF-β和BMPs刺激调节肺血管平滑肌的增殖,相互之间存在拮抗,表现为Smads依赖和Smads不依赖2种方式;个体基因的变异可能导致TGF-β和BMPs对肺血管平滑肌细胞增殖产生不同甚至相反的效应。本文就转化生长因子-β及骨形成蛋白通路调节肺动脉血管平滑肌细胞异常增殖进行综述。     

胆固醇在阿尔茨海默病发病机制中的作用

一、AD的β淀粉样多肽假说 无论早发型还是迟发型AD，它们的一个共同特征是β淀粉样多肽（Beta-amyloid，邯）在脑的特定区域的异常聚集。这种异常聚集在细胞外形成老年斑，是AD特征性的病理改变之一。APP加工代谢的主要途径有二：①是非淀粉样肽原途径或所谓结构性分泌途径（constitutive secretory），即由α分泌酶（α-secretase）水解AβLys16-Leu17产生一个100kD的可溶性APPN端和一个9kD的膜结合的APP C端；     

E-Cadherin、β-catenin蛋白在肾透明细胞癌中的表达及临床意义

目的探讨E-Cadherin、β-catenin蛋白在肾透明细胞癌（RCCC）组织中的表达及临床意义。方法应用免疫组化方法对62例肾透明细胞癌和10例正常肾组织进行E-Cadherin、β-catenin蛋白检测。结果 RCCC组织中,E-Cadherin、β-catenin蛋白异常表达率分别为67.7%（42/62）和77.4%（48/62）,二者表达之间具有显著相关性（P〈0.01）。E-Cadherin、β-catenin蛋白的异常表达与RCCC病理分级和临床分期呈正相关（P〈0.05）。E-Cadherin、β-catenin蛋白的异常表达在侵袭转移组和非侵袭转移组之间差异有统计学意义（P〈0.05）。结论 E-Cadherin、β-catenin蛋白低表达或异常表达与肾透明细胞癌的分化、恶性程度有关,并对肾透明细胞癌预后评价有一定参考意义。     

SFRP1、β-catenin和E-cadherin蛋白在浸润性乳腺癌中的表达及意义

摘要:目的：探讨分泌型卷曲相关蛋白1（Secreted Frizzled-Related Proteins1,SFRP1）、β-catenin、E-cadherin蛋白在浸润性乳腺癌中的表达情况并分析SFRP1与后二者表达的相关性及其与临床病理参数的关系。方法：采用免疫组化PV-9000二步法检测50例浸润性乳腺癌和12例癌旁正常乳腺组织中的SFRP1、β-catenin、E-cadherin蛋白的表达。结果：浸润性乳腺癌组SFRP1的阳性表达率显著低于癌旁正常乳腺组（P<0.05）;浸润性乳腺癌组β-catenin、E-cadherin蛋白异常表达率显著高于癌旁正常乳腺组（P<0.05）;随着浸润性乳腺癌TNM分期的增加,SFRP1蛋白表达减少,β-catenin和E-cadherin蛋白异常表达率增加,差异均有显著性意义（P<0.05）;另外,ER受体阳性者β-catenin蛋白的异常表达率高于ER受体阴性者（P<0.05）,腋窝淋巴结有转移者E-cadherin蛋白异常表达率高于无转移者（P<0.05）;SFRP1蛋白表达与β-catenin、E-cadherin蛋白的异常表达均呈负相关,差异均有显著性意义（P<0.05）,即随着SFRP1蛋白表达的减少,β-catenin、E-cadherin蛋白异常表达率增加。结论：SFRP1表达的降低及其对wnt信号通路抑制作用的减弱致使wnt信号通路中β-catenin、E-cadherin蛋白异常表达增加,这些均与浸润性乳腺癌的发生、发展密切相关。     

人结肠癌组织中MIP-1β及S-100蛋白的表达及意义

目的 研究人结肠癌组织MIP-1β及S-100蛋白的表达及在树突状细胞迁移过程中的调控作用，探讨他们在肿瘤侵袭及转移过程中发挥的重要作用。方法 取34例结肠癌病人术后标本和局部淋巴结做免疫组化和原位杂交染色。结果 结肠癌早期组S-100蛋白和MIP-1β在淋巴结和肿瘤组织表达的面积密度（面密度）和数量密度（数密度）明显增高，与结肠癌晚期组比较差异显著（P〈0．01）。结论 MIP-1β有促进树突状细胞向淋巴结和肿瘤局部迁移和聚集的作用。MIP-1β和S-100蛋白的异常表达在结肠癌的恶性进展过程中起重要作用。     

SFRP1、β-catenin、E-cadherin蛋白在浸润性乳腺癌中的表达及意义

摘要:目的：探讨分泌型卷曲相关蛋白1（Secreted Frizzled-Related Proteins1,SFRP1）、β-catenin、E-cadherin蛋白在浸润性乳腺癌中的表达情况并分析SFRP1与后二者表达的相关性及其与临床病理参数的关系。方法：采用免疫组化PV-9000二步法检测50例浸润性乳腺癌和12例癌旁正常乳腺组织中的SFRP1、β-catenin、E-cadherin蛋白的表达。结果：浸润性乳腺癌组SFRP1的阳性表达率显著低于癌旁正常乳腺组（P<0.05）;浸润性乳腺癌组β-catenin、E-cadherin蛋白异常表达率显著高于癌旁正常乳腺组（P<0.05）;随着浸润性乳腺癌TNM分期的增加,SFRP1蛋白表达减少,β-catenin和E-cadherin蛋白异常表达率增加,差异均有显著性意义（P<0.05）;另外,ER受体阳性者β-catenin蛋白的异常表达率高于ER受体阴性者（P<0.05）,腋窝淋巴结有转移者E-cadherin蛋白异常表达率高于无转移者（P<0.05）;SFRP1蛋白表达与β-catenin、E-cadherin蛋白的异常表达均呈负相关,差异均有显著性意义（P<0.05）,即随着SFRP1蛋白表达的减少,β-catenin、E-cadherin蛋白异常表达率增加。结论：SFRP1表达的降低及其对wnt信号通路抑制作用的减弱致使wnt信号通路中β-catenin、E-cadherin蛋白异常表达增加,这些均与浸润性乳腺癌的发生、发展密切相关。     

体外诱导大鼠骨髓间质细胞转化为神经细胞

目的 体外培养骨髓间质细胞，探索大鼠骨髓间质细胞体外诱导及向神经细胞方向分化。方法分离大鼠骨髓间质细胞培养、扩增，检查细胞活力。应用脑神经营养因子（BDNF）、β-巯基乙醇（β-ME）对细胞诱导分化，行大体观察，6h后免疫组织化鉴定神经丝蛋白（NF-200）、神经烯醇化酶（NSE）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP），并用RT-PCR鉴定NF-200、NSE和GFAP的mRNA表达情况。结果 用BDNF、β-ME单独或者共同诱导3h，骨髓间质细胞形态类似神经细胞，6h后神经细胞标记蛋白和mRNA表达阳性，而且BDNF＋β-ME组诱导率最高。结论 BDNF和β-ME能协同刺激大鼠骨髓间质细胞转化并分化为神经细胞。     

脓毒症通过抑制AKT/GSK3β磷酸化导致骨骼肌细胞膜nAChRs聚集障碍

目的 探究蛋白质丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（AKT）/糖原合成酶激酶3β（GSK3β）介导的信号通路在脓毒症导致骨骼肌细胞膜上烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）聚集障碍中的作用。方法 小鼠源性C2C12肌原细胞经2%马血清诱导分化为肌管后随机分为4组：Sham组：假手术小鼠血清处理;Sepsis组：脓毒症小鼠血清处理;Sepsis+D组：脓毒症小鼠血清和二甲基亚砜（DMSO）处理;Sepsis+SB组：脓毒症小鼠血清和GSK3β抑制剂SB216763处理,各组在作相应处理前均加入Agrin蛋白诱导nAChRs聚集。血清处理 5.5 h后采用 Alexa Fluor 594-conjugated α-bungarotoxin（α-BTX）标记肌管膜上 nAChRs聚集簇,采用 Western blotting检测AKT、磷酸化AKT（p-AKT）、GSK3β、磷酸化GSK3β（p-GSK3β）、细胞质连接蛋白相关蛋白2（CLASP2）的表达水平,采用免疫共沉淀（Co-IP）检测磷酸化CLASP2（p-CLASP2）以及CLASP2与微管蛋白α-tubulin的结合水平。结果 与Sham组相比,Sepsis 组 C2C12 肌管膜上 nAChRs 聚集簇面积和密度均降低,p-AKT、p-GSK3β水平下降,p-CLASP2 水平升高,CLASP2 与 α-tubulin 的结合减少;与 Sepsis+D 组相比,Sepsis+SB 组 C2C12 肌管膜上 nAChRs 聚集簇面积和密度均增加,p-CLASP2水平降低,CLASP2与α-tubulin的结合水平增加。结论 脓毒症小鼠血清通过抑制Akt/GSK3β磷酸化导致下游信号分子CLASP2与α-tubulin结合减少,引起C2C12肌管膜上nAChRs聚集障碍。     

神经心理评估的新进展:认知功能与脑淀粉样蛋白沉积的关系

阿尔茨海默病（Alzheimer''s disease,AD）是一种退行性疾病。在早期阶段,AD的特征是大脑中β淀粉样蛋白（β amyloid,Aβ）和tau蛋白的聚集和记忆力减退。本文总结了脑内Aβ与认知功能的关系,对当前Aβ如何影响认知功能（记忆、执行、语言）的研究进行了综述,同时对今后研究趋势进行展望,为Aβ沉积的识别提供新思路。     

膀胱移行细胞癌组织MVD和β-连环素蛋白的表达

目的探讨微血管密度（MVD）和β-catenin蛋白在膀胱移行细胞癌中的表达及临床意义。方法采用免疫组化SP法检测10例正常膀胱黏膜和52例膀胱移行细胞癌组织中CD105标记的MVD及β—catenin蛋白表达。结果10例正常膀胱黏膜和52例膀胱移行细胞癌组织中CD105标记的MVD值分别为1．78±1．28和19．22±10．16：β-catenin蛋白在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级膀胱移行细胞癌中的异常表达率分别为50．00％（10／20）、80．9％（17／21）、100．00％（11,11）,膀胱移行细胞癌浸润组中β-catenin蛋白异常表达率（90．6％,29／32）显著高于表浅组（45．0％,9／20）;β-catenin异常表达的癌组织中MVD值显著高于正常表达者。结论MVD是影响膀胱移行细胞癌预后的因素之一,β-catenin可能在膀胱移行细胞癌组织微血管形成中发挥作用。