免疫检查点及PD-1/PD-L1抑制剂在抗肿瘤免疫中应用分析

抗程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域取得了巨大的成功,本文对免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫中的作用进行概述,并分析了免疫检查点抑制剂的研究热点PD-1/PD-L1通路在抗肿瘤免疫中的治疗意义,再对目前PD-1/PD-L1抑制剂在诊断、治疗和预后中的运用及现状进行分析,在此基础上分析PD-1/PD-L1抑制剂进一步应用需要进一步研究的问题,以期为PD-1/PD-L1抑制剂进一步应用提供研究参考。     

肿瘤免疫治疗的研究进展

与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同,肿瘤免疫治疗是一种通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗手段。近年来,针对免疫检查点的单抗在抗癌治疗中取得的成绩已成为癌症治疗史上里程碑式的事件,使人们认识到癌症的基因问题不是故事的全部,驱使研究者转而关注免疫治疗。肿瘤免疫治疗有多种治疗策略,包括非特异性免疫刺激剂、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法以及单抗治疗。由于肿瘤具有极大的异质性和遗传不稳定性,其发病机制复杂,单独依靠某一种治疗手段难以达到理想的抗肿瘤效果,因此在深入研究不同治疗手段之间相互作用机制的基础上,联合包括肿瘤靶向治疗、细胞毒化合物治疗、以及不同类型免疫治疗的抗肿瘤策略可能是未来的方向。     

免疫检查点在乳腺癌中的应用研究进展

乳腺癌是当前女性发病率最高的恶性肿瘤。研究发现，免疫抑制在肿瘤的发生、发展中起关键作用，肿瘤细胞利用免疫检查点对免疫反应的负调节作用来实现免疫逃逸，靶向免疫检查点的免疫疗法是继传统肿瘤治疗策略之后又一重要的抗肿瘤治疗手段。目前，关于乳腺癌免疫治疗的临床研究结论各异，乳腺癌免疫检查点抑制治疗效果评估也不尽相同。本文就免疫检查点概况、肿瘤免疫检查点抑制治疗现状以及乳腺癌相关免疫检查点的研究与治疗应用进展作一综述。     

非小细胞肺癌的新曙光：抗血管生成治疗联合免疫治疗

肺癌是我国发病率和致死率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。在NSCLC中,肿瘤血管生成是一个复杂的病理过程,对维持肿瘤细胞的增殖生长、增强肿瘤细胞的侵袭力等起到重要作用。随着贝伐珠单抗成为NSCLC一线治疗药物,抗血管生成治疗在抗肿瘤治疗中的地位日益显著。但是因无法显著延长总生存期和维持长期有效性,抗血管生成治疗渐渐显露出局限性。近几年来,免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了突破性进展,显著延长了部分晚期肺癌患者的生存时间。但是,目前仍有超过半数患者难以从中获益。然而,抗血管生成药物在抗肿瘤治疗的同时,还能逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态,提高免疫检查点抑制剂的疗效,从而发挥增效作用。因此,抗血管生成治疗联合免疫治疗有望成为NSCLC治疗的新策略。     

基于CD47/SIRPα信号轴的肿瘤联合治疗策略

肿瘤细胞通过表达免疫检查点，逃避机体免疫系统攻击。免疫检查点抑制剂则通过靶向这些免疫检查点，阻断肿瘤细胞对免疫系统的抑制，促进机体抗肿瘤免疫反应，从而产生强大的抗肿瘤效果。CD47，作为固有免疫检查点，在多种不同类型的恶性肿瘤细胞表面过表达。它通过与巨噬细胞表面信号调节蛋白（SIRPα）结合转导抑制信号，抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，进而使得肿瘤细胞免受机体固有免疫系统的监视和攻击。阻断CD47/SIRPα信号轴可以激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，启动机体抗肿瘤免疫反应。但是由于复杂的肿瘤微环境，阻断免疫细胞上的单一信号通路只能产生有限或轻微的影响。而且单独靶向CD47/SIRPα信号轴存在耐药、不良反应、低响应率等问题。为了克服上述问题，提高抗肿瘤效果，将CD47/SIRPα信号轴免疫检查点抑制剂治疗与其他抗肿瘤治疗联合成为最有效的策略之一。本综述将对近年来关于CD47/SIRPα信号轴的研究进展和联合治疗策略进行总结，并对今后基于靶向CD47/SIRPα信号轴的联合治疗的发展及应用进行展望。     

“纳武利尤单抗联合依匹木单抗”免疫联合治疗肿瘤临床研究进展

目前肿瘤药物治疗主要手段包括传统的放化疗、靶向治疗以及免疫治疗,然而多数患者不耐受化疗药物的不良反应,极大地降低了抗肿瘤效果。在精准化医疗背景下,靶向和免疫治疗出现,但并非所有患者都具有对应的突变靶点。免疫治疗因而逐渐走向肿瘤治疗的舞台中心,使患者有了长期生存的可能性。免疫检查点抑制剂主要靶点包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1,PD-1)和程序性细胞死亡蛋白-1配体(programmed cell death protein-ligand 1,PD-L1)。纳武利尤单抗(Nivolumab/Opdivo,O药)是PD-1抑制剂,依匹木单抗(ipilimumab-Yervoy,Y药)是CTLA-4抑制剂,在抑制肿瘤上,二者具有协同作用。本文就“O药+Y药”双免疫治疗肿瘤的临床研究最新进展及常见不良反应进行综述。     

靶向周细胞肿瘤血管正常化：重塑肿瘤微环境的新策略

近年研究表明,周细胞（PCs）与肿瘤微环境（TME）内的各类细胞成分（如癌细胞、基质细胞、免疫细胞）存在紧密的相互作用关系,可通过异常的旁分泌通路介导肿瘤偏好性的肿瘤血管新生及失能,形成免疫抑制性TME并促进肿瘤进展。结合最新的非小细胞肺癌研究进展,本文就PCs在TME中的潜在功能与作用进行了综述,并讨论了靶向PCs的肿瘤抗血管治疗及肿瘤血管正常化治疗在重塑TME中的潜在价值,即通过靶向PCs肿瘤血管正常化而突破现阶段联合抗血管治疗实体瘤的困境,该理念或将成为改善化疗、小分子抑制剂靶向治疗及免疫检查点抑制剂治疗等联合抗肿瘤治疗的新策略。     

原发性肝细胞癌免疫治疗药物的临床药理研究进展

原发性肝细胞癌(HCC)免疫治疗通过恢复人体的免疫功能、增强抗肿瘤免疫从而抑制肿瘤的发生和发展.针对免疫检查点程序性死亡受体1(PD-1)和其配体(PD-L1)以及细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)的抑制剂是近年来备受关注的免疫治疗策略之一.纳武利尤单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、帕博利珠单抗等药物已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于晚期HCC治疗.相关基础和临床研究表明卡瑞利珠单抗和信迪利单抗等同样在肝癌中也具有抗肿瘤疗效.该文将针对晚期HCC的免疫治疗药物如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂的临床药理研究进展作一综述.     

铁死亡与免疫检查点在肿瘤中的相互作用

铁死亡是由铁依赖的脂质过氧化所致的调节性细胞死亡，在肿瘤的发生发展中起着重要作用，并且在近十来年得到较广泛的研究。在此期间，免疫检查点的研究与临床应用也达到了新的高度，尤其是靶向PD-1/PD-L1抗体的研发热度更是将免疫治疗推向高潮。基于铁死亡或者免疫检查点在肿瘤治疗上均有着较为广泛的研究或临床应用。尽管部分患者在此靶向治疗中获益，但某些肿瘤患者却暴露出相应的问题，即无论单一的基于铁死亡或免疫检查点的肿瘤治疗均存在着耐药及肿瘤类型局限性等缺陷。然而，铁死亡与免疫检查点可通过免疫微环境相互作用。本文将描述铁死亡与免疫检查点在肿瘤中相互作用，并论述其中可能参与的机制以及在肿瘤治疗上的意义。     

抗肿瘤PD-1和PD-L1治疗现状与免疫相关不良反应的机制探索

程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂是一组免疫检查点抑制剂,自2006年5月起,已经有10种靶向PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂用于肿瘤治疗。尽管PD-1和PD-L1抑制剂对某些肿瘤显示出良好的治疗效果,但是严重的免疫相关不良反应限制了其临床应用。因此,研发同等疗效但不良反应较PD-1/PD-L1抑制剂少的新型药物迫在眉睫。此外,探索免疫相关不良反应的发生机制可以为制定个性化的干预策略提供依据,在PD-1和PD-L1抑制剂研究中的地位同样重要。本综述讨论了几种抗PD-1/PD-L1单克隆抗体的作用机制及免疫相关不良反应,旨在提醒临床医生在进行抗肿瘤治疗的同时需要监控相关不良反应的发生。此外,本综述还指出了未来PD-1/PD-L1抑制剂可能的研究方向。     

Immune checkpoint inhibitors for nonsmall cell lung cancer treatment

Immune checkpoint inhibition with blocking antibodies that target cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) and the programmed cell death protein 1 (PD-1) pathway [PD-1/programmed death-ligand 1 (PD-L1)] have demonstrated promise in a variety of malignancies. While ipilimumab has been approved as a CTLA-4 blocking antibody by the US Food and Drug Administration for the treatment of advanced melanoma, it is still not approved for lung cancer treatment. In contrast, nivolumab and pembrolizumab, both PD-1 blocking antibodies, have been approved for second-line treatment of nonsmall cell lung cancer in 2015 because of their high potency and long-lasting effects in some patient subgroups. Other PD-1 and PD-L1 monoclonal antibodies are also in active development phase. Treatment with such immune checkpoint inhibitors is associated with a unique pattern of immune-related adverse events or side effects. Combination approaches involving CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade or checkpoint inhibitors with chemotherapy or radiotherapy are being investigated to determine whether they may enhance the efficacy of treatment. Despite many challenges ahead, immunotherapy with checkpoint inhibitors has already become a new and important treatment modality for lung cancer in the last decade following the discovery of targeted therapy.     

程序性死亡1/程序性死亡配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4信号通路在膀胱尿路上皮癌中的研究进展

膀胱尿路上皮癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤,长期以来以铂为基础的化疗一直是不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌的标准治疗方法,但预后不良。针对程序性死亡1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)通路的免疫检查点抑制剂在临床试验中显示出了显著的抗肿瘤活性、可耐受的安全性和长期持久的反应性,开创了晚期膀胱尿路上皮癌治疗的新时代。本文回顾PD-1/PD-L1及CTLA-4信号通路与膀胱尿路上皮癌的关系,综述膀胱尿路上皮癌中已经完成和正在进行的抗PD-1/PD-L1及CTLA-4治疗的临床试验,重点介绍免疫检查点抑制剂在膀胱尿路上皮癌不同阶段中的使用和最佳组合策略的临床研究,以期改进免疫抑制剂在膀胱尿路上皮癌中的使用,提高临床疗效。     

PD-1抑制剂诱发的药物免疫相关不良反应事件的研究

近年来出现的肿瘤免疫治疗彻底改变传统的癌症治疗方法。免疫疗法是免疫抑制剂针对免疫检查点进行调节,免疫抑制剂包括细胞毒性T淋巴细胞抗原肿瘤4（CTLA-4）抑制剂、程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂和程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1途径以调节免疫耐受的重要抑制通路,在机体中参与维持对自身抗原的免疫耐受。然而,免疫系统平衡的转变也会对多个组织器官产生免疫相关不良事件（irAEs）。irAEs不同于传统的化疗药物或靶向治疗的副作用,且目前在其诊断和管理方面经验相对较少。因此,irAEs构成免疫疗法中真正的挑战,并且任何新的改变都可能是与治疗相关的。最常见的irAEs发生在皮肤、胃肠道,其次是肺、内分泌系统、肌肉骨骼、肾、神经、血液和心血管。IrAEs通常持续时间长、可控,但有时可能导致免疫治疗的中断,甚至可能发生致命不良事件。该文针对目前PD-1抑制剂所产生的irAEs做一综述。     

小细胞肺癌免疫治疗研究进展

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一种恶性程度高、易转移的神经内分泌肿瘤,对放化疗敏感,但极易发生耐药且耐药后治疗手段有限。近年来,免疫治疗显现出了良好的抗肿瘤活性,特别是程序性死亡受体-1/配体-L1（programmed death receptor-1/ligand-L1,PD-1/L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）抑制剂的到来改变了肿瘤治疗的格局,成为恶性肿瘤综合治疗中的重要手段。本文对SCLC免疫治疗的临床研究进展及生物标志物在免疫治疗中的预测作用作简要综述     

免疫检查点及其抑制剂在脑胶质瘤中的研究进展

目前,脑胶质瘤的常规治疗尚不能显著改善患者预后,越来越多的研究人员开始关注免疫检查点抑制剂在脑胶质瘤中的治疗作用。本文主要综述了免疫检查点程序性死亡蛋白-1（PD-1）、程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白分子-3 （TIM-3）、淋巴细胞活化基因-3蛋白（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）、B7-H4和T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）在脑胶质瘤中的表达和作用机制,总结了免疫检查点抑制剂在临床治疗中的研究进展,并对其发展前景进行了展望。     

MPO-AAV患者临床特点及其肺部受累预后危险因素分析

 目的  分析髓过氧化物酶阳性的抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎 (myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis,MPO-AAV)患者临床特点并探讨肺部受累患者呼吸衰竭、肺部感染和死亡的危险因素。方法  收集复旦大学附属中山医院2005年2月至2013年12月初诊入院的MPO-AAV患者基线时临床资料,截至2014年8月或死亡,应用Logistic多因素回归分析肺部受累患者不同预后的独立危险因素。结果  共纳入98例确诊的MPO-AAV患者,早期系统型13例,全身型50例,重型28例,难治型7例。呼吸系统以咳嗽咳痰、胸闷气促为主要表现;胸部X线和高分辨CT(high resolution computed tomography,HRCT)示以渗出 (36例)、肺间质改变 (35例)常见;肺活检示8例肺组织病理学见肺泡间隔破坏、慢性炎性细胞浸润。糖皮质激素治疗92例,免疫抑制剂治疗79例,两种球蛋白治疗19例,免疫吸附5例。治疗后改善者71例,复发者17例。发生急性呼吸衰竭者16例,死亡9例,肺部感染者35例;分别以急性呼吸衰竭、死亡和肺部感染为终点,Logistic回归分析肺部受累患者临床资料发现:肺部感染、肺间质病变、Scr＞500 μmol/L以及ALB<30 g/L是急性呼吸衰竭的危险因素;发病年龄≥65岁、急性呼吸衰竭是患者死亡的危险因素;急性呼吸衰竭是患者肺部感染的危险因素。结论  MPO-AAV患者多有肺部受累,同时伴有全身及血液、肾脏等其他系统受累的异常表现。肺部感染是MPO-AAV肺部受累患者发生急性呼吸衰竭的主要诱发因素,且二者相互促进增加患者死亡风险;发病年龄>65岁是呼吸衰竭患者死亡的危险因素。       

PD-1/PD-L1信号通路及其在肿瘤免疫治疗中的作用

抑制性共刺激分子程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配体1(PD-L1)是重要的负性免疫调节分子,在机体适应性细胞免疫中发挥着重要作用.表达PD-L1的肿瘤细胞可与T细胞表面受体分子PD-1特异性结合,从而影响T细胞的活化与分化,并抑制T细胞的抗肿瘤免疫杀伤活性.目前,已有多种靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的药物应用于临床,并在不同类型的肿瘤治疗中显示出良好疗效.本文就PD-1/PD-L1的分子结构、表达特点、上调影响因素,以及其在促进肿瘤生长、免疫逃逸、肿瘤免疫治疗中的作用等方面的研究进展作一综述.     

程序性细胞死亡受体1与T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3对AIDS疾病进展及治疗的影响

抗病毒治疗降低了艾滋病机会性感染的死亡率,然而无法改善病毒潜伏后诱导的免疫耗竭。随着负性调节分子在癌症及慢性感染性疾病方面的研究,学者们发现这些分子在艾滋病免疫调节方面同样起着重要作用。其中程序性细胞死亡受体1（programmed cell death receptor-1, PD-1）与T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3（T cell immunoglobulin and mucin domain-3, Tim-3）受到广泛的关注,在慢性人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染过程中,PD-1和Tim-3及其配体高表达的抗原持续刺激是导致免疫耗竭的主要原因之一,PD-1和Tim-3被认为是免疫耗竭的标记物,可以推进获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome, AIDS）疾病进展,利用免疫检查点分子阻滞剂阻断其信号通路可以缩短潜伏期,打破病毒储存库。本综述概览了PD-1和Tim-3及其配体关于艾滋病方面的最新研究、针对 PD-1/Tim-3对AIDS疾病进展的影响以及PD-1/PD-L1阻断治疗的疗效与安全性。     

彩色多普勒超声诊断胎盘部位滋养细胞肿瘤的临床价值

 目的   探讨经阴道彩色多普勒超声诊断胎盘部位滋养细胞肿瘤的临床价值。方法   回顾性分析12例经病理证实的胎盘部位滋养细胞肿瘤患者的临床特征和经阴道彩色多普勒超声图像特点。结果   常见临床症状为闭经后继发不规则阴道流血 (8例)、不规则阴道流血 (4例)。诊断距上次妊娠时间中位数为8个月。患者血清 β-hCG水平中位数132 IU/L (2.01~3098 IU/L)。根据病灶位置,胎盘部位滋养细胞肿瘤经阴道超声主要分为两种类型:第一种,4例病灶主要位于宫腔内,表现为不均质实质占位,与周边肌层分界不清,彩色血流信号丰富2例,血流信号稀少2例;第二种,8例病灶主要位于子宫肌层内,实性为主2例,蜂窝状4例和囊性为主2例,边界不清,彩色多普勒血流显像显示病灶内部或周边彩色血流信号丰富7例,血流信号稀少1例。10例进行频谱多普勒测量者RI均值为0.49 (0.28~0.70)。结论   经阴道彩色多普勒超声检查结合临床病史有助于早期诊断胎盘部位滋养细胞肿瘤,有利于临床及时准确地制定治疗方案。