缺血性脑血管病急性期氧化应激反应的机制研究

缺血性脑血管病的发病率逐年升高,其机制涉及众多。其中氧化应激损伤在脑缺血后神经细胞损伤中起了关键作用。氧化应激导致活性氧产生,直接损伤神经细胞,引发凋亡,激活一系列的损伤级联反应,涉及线粒体、Bcl家族、caspase以及钙蛋白酶等,并激活小神经胶质细胞的吞噬作用。对以上各种途径的深入研究,将为有效地防治缺血性脑血管病提供帮助。     

小胶质细胞介导的炎性反应在缺血再灌注引起脑损伤中的作用研究进展

脑缺血再灌注损伤是多种机制参与的一种复杂病理生理过程,其中炎性反应是诱导缺血性损伤的主要环节。脑缺血再灌注损伤后,缺血脑组织内炎性介质IL-1β、IL-6、TNF-α和ICAM-1明显增加,主要来自小胶质细胞。小胶质细胞内多种信号通路都参与了炎性反应,如PI3K/Akt信号通路、TLR4/NF-κB信号传导通路、MAPK信号通路、JAK/STAT信号通路等。充分阐明脑缺血再灌注损伤与小胶质细胞介导的信号通路的关系,有助于进一步了解小胶质细胞与脑缺血再灌注损伤的机制,为寻找更加有效的新靶点提供理论依据。     

小胶质细胞在缺血性脑卒中的作用及机制研究进展

缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型,具有发病率、致残率、死亡率、复发率高的特点。近年来,缺血性脑卒中的发病在我国呈年轻化趋势。小胶质细胞作为脑内固有的免疫细胞,在病理性刺激下诱导为不同的表型,使脑组织在缺血后的不同阶段具有不同的基因表达和生物功能。生理情况下,自噬可以维持神经系统稳态。脑缺血后,调控自噬通量的平衡可能会减少脑组织损伤。因此,深入研究小胶质细胞在缺血性脑卒中炎症反应、自噬、凋亡等方面的作用及其机制,将为缺血性脑卒中的治疗提供新靶点与思路。     

Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺调节脑缺血后小胶质细胞激活的作用研究

【目的】 脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia reperfusion injury, CIRI)是指因脑缺血致脑组织坏死前,闭塞的脑血管再通后脑损伤进一步加重的现象,是引起多种脑部疾病的重要病理生理基础。小胶质细胞被证实是中枢神经系统的免疫细胞,有吞噬、抗原提呈和表达大量免疫相关因子的功能,脑缺血时小胶质细胞过度活化,释放大量自由基、炎症因子和前炎症物质,对中枢神经系统造成过多的病理损害,促使神经细胞的死亡,加重缺血性中风的损伤。Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(N15)是油酰乙醇胺(oleoylethanolamide, OEA)的类似物,前期我们已经建立了稳定的小鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型,同时发现N15治疗后可以明显降低小鼠脑缺血后的神经功能损伤、减小脑梗死体积、减轻脑水肿和血脑屏障的通透性,降低脑缺血后损伤侧皮层炎症因子TNF-α、IL-6蛋白的表达。前期研究中已证明N15确切的脑缺血保护作用,但相关机制尚不清楚。在此课题中,我们利用线栓法建立小鼠局灶性脑缺血(Middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型,研究N15对脑缺血再灌注小鼠的保护作用。 【方法】 利用免疫组化和蛋白质印迹法观察N15对脑缺血后小胶质细胞活化及分泌的前炎症细胞因子和细胞毒性介质的作用,并考察MAPKs(ERK、JNK和p38)、NF-κB、Nrf2、HO-1、NQO1等信号转导通路在N15调节小胶质细胞活化过程中的调控作用。以小胶质细胞活化及其释放的因子诱导的炎症反应为靶点,探索N15抗脑缺血新的作用机制。我们的研究将为N15开发成为新一代抗脑缺血药物奠定理论基础。     

小胶质细胞/巨噬细胞极化对糖尿病合并缺血性脑损伤影响的研究进展

糖尿病是脑卒中的主要危险因素,糖尿病脑缺血的患者住院时间更长,长期残疾风险更高且预后不良。小胶质细胞是脑内驻留的巨噬细胞,脑损伤后会发生表型和功能改变,对脑组织有损害和修复作用。小胶质细胞/巨噬细胞表型转变在糖尿病合并缺血性脑损伤中发挥重要作用。本文针对小胶质细胞/巨噬细胞极化与糖尿病合并缺血性脑损伤的研究进展作一综述。     

脑缺血再灌注损伤细胞死亡模式的研究进展Research progress in cell death modes of cerebral ischemia-reperfusion injury

脑缺血再灌注损伤是缺血性脑卒中关键病理过程。脑缺血再灌注损伤涉及坏死、自噬、凋亡、焦亡和铁死亡等多种神经元死亡模式。这些不同形式的细胞死亡模式在脑缺血再灌注损伤的不同时程发挥重要作用。对脑缺血再灌注损伤过程中细胞不同形式死亡模式的发生及其相互作用机制进行深入研究,可能为提高缺血性卒中临床防治提供新的干预靶点。现对脑缺血再灌注损伤过程中多种细胞死亡模式的相关研究进行综述,旨在为脑缺血再灌注损伤过程中细胞不同形式死亡模式及其相互作用机制研究提供新思路。     

小胶质细胞对脑缺血的影响

小胶质细胞是中枢神经系统的重要免疫细胞,在脑缺血后的炎症反应过程中发挥炎性损伤和神经保护双重作用。脑缺血发生后,小胶质细胞出现活化和增生,并被激活为M1型和M2型,不同的小胶质细胞表型对脑缺血的作用不同。M1型极化的小胶质细胞通过释放促炎性介质抑制中枢神经系统恢复,而M2型极化通过释放抗炎细胞因子、转化生长因子、脑源性神经生长因子等促进组织的修复和再生。本文将对脑缺血后小胶质细胞的活化及机制、迁移增生、极化及小胶质细胞对脑缺血的影响作一综述。     

多聚ADP核糖聚合酶-1:缺血性脑卒中治疗的新靶点

缺血性脑卒中以高发病率、高复发率、高致残率、高病死率等为特点,随着人口步入老龄化社会,其发病率呈逐年增高趋势。因缺血性脑卒中治疗时间窗较短（通常为0-3h）,这限制了许多药物临床应用。近年来研究发现,炎症反应在脑缺血后脑组织损害中起重要作用。脑缺血后脑组织的炎症反应主要特征是小胶质细胞的的激活,脑缺血后小胶质细胞的激活需要较长的时间变成全部激活,而白细胞从外中血中浸润到脑组织需要更长的时间。     

细胞粘附分子影响脑缺血脑再灌注的研究进展

缺血性脑血管病是致残率、死亡率很高的疾病.尽管脑缺血的病理生理机制复杂,越来越多研究表明,炎症反应在脑缺血再灌注损伤的病理生理机制中发挥着重要作用.细胞粘附分子是炎症反应的关键因子,在其参与下,白细胞粘附内皮细胞并浸润缺血脑组织引起脑损伤.细胞粘附分子主要分三类:免疫球蛋白超基因家族、选择素家族和整合素家族.本文就细胞粘附分子在缺血再灌注损伤机制的研究进展加以综述.     

微小RNAs-mRNAs调控轴在脑缺血-再灌注损伤机制中的作用进展

脑缺血-再灌注损伤是缺血性脑卒中发生后出现的一种非常严重的并发症,给患者的神经功能造成不可逆或永久性的损伤,具有较高的致残率和死亡率。微小RNAs（microRNAs,miRNAs）是一种小的内源性核糖核酸分子,通过与1个或多个mRNA的3''-UTR端以序列特异性的方式杂交结合来抑制基因的翻译,调控至少1/3的人类基因组表达。近年来,越来越多的研究发现miRNAs能够通过调控下游的靶mRNAs参与细胞凋亡、氧化应激、神经炎症等脑缺血-再灌注损伤的病理过程,对神经功能的损伤或保护具有重要作用。本文通过对miRNAs-mRNAs调控轴在脑缺血-再灌注损伤机制中的作用研究进行综述,以加深对miRNAs在治疗缺血性脑血管病中的作用机制的认识。     

白细胞介素-18在小鼠缺血性脑卒中的损伤作用及其机制

目的:探讨白细胞介素（IL）-18在小鼠缺血性脑卒中的损伤作用及其机制。方法:采用C57BL/6J成年雄性小鼠构建光化学法诱导局灶性大脑皮层缺血性脑卒中模型,随机分为对照组、脑梗死组、IL-18分泌型结合蛋白（IL-18BP）治疗组,每组18只。术后14 d进行神经功能评分并进行HE染色测量小鼠脑梗死面积。术后3 d实时荧光定量PCR检测小鼠脑组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6和IL-10的表达,流式细胞术检测小鼠脑组织中小胶质细胞表型。结果:与脑梗死组相比,IL-18BP治疗组神经功能显著改善并且脑梗死面积显著降低（t=2.750、2.235,均P<0.05）。IL-18BP治疗组脑组织中TNF-α、IL-1β和IL-6的表达显著降低（t=3.091、2.328、3.443,均P<0.05）,IL-10的表达升高（t=4.997,P<0.05）。与脑梗死组相比,IL-18BP治疗组脑组织中M1型小胶质细胞数量明显降低（t=4.779,P<0.05）,M2型小胶质细胞数量明显升高（t=2.619,P<0.05）。结论:在缺血性脑卒中,IL-18可介导免疫炎性损伤并发挥调节作用。     

缺氧缺血环境中的小胶质细胞介导的反应

近年来随着研究的不断深入,越来越多的证据表明小胶质细胞在缺氧缺血环境中参与了神经系统的各种损伤和修复过程,但其具体活化途径和效应发挥机制还有待进一步探究。小胶质细胞所介导的反应与脑缺氧缺血疾病的关系已被肯定,可望通过干预小胶质细胞的免疫炎性反应以减少病理损害,为临床治疗脑缺血性疾病提供新的思路。     

小胶质细胞及其在中枢神经系统损伤后的作用

小胶质细胞属于单核巨噬细胞系统,广泛分布于中枢神经系统(central nervous system,CNS),是神经系统中发挥免疫功能的主要细胞.其最显著的特点是在中枢神经系统发生轻微病理变化变化时即可迅速活化并行使吞噬作用.活化的小胶质细胞是主要的清道夫细胞,同时可促进组织修复和再生功能.小胶质细胞形成的免疫网络具有免疫监视和调控功能,能够杀伤入侵的微生物,清除变性的细胞碎片,分泌生长因子促进组织修复,有助于恢复组织动态平衡.小胶质细胞向脑源性巨噬细胞分化时还可分泌某些蛋白酶、细胞因子、活性氧中间体、活性氮中间体等,这些物质过多地释放在继发性脑损伤中具有重要作用.因此,干预小胶质细胞的激活过程或阻止其释放细胞毒性代谢物,可能对避免中枢神经系统疾病中神经元死亡具有治疗意义.     

缺血性脑卒中的铁死亡作用机制研究进展*

缺血性脑卒中是一种发病率和致残率都较高的疾病，但其发生机制尚不明确，治疗手段也很有限。铁死亡是一种依赖于铁的新型细胞死亡方式，近年来的研究结果表明铁死亡在缺血性脑卒中的损伤过程中介导着神经细胞的死亡，能诱发和加重脑缺血后的损伤，而抑制铁死亡会显著改善和减轻脑缺血诱发的神经功能损伤。本文综述了铁死亡的主要机制、铁死亡对缺血性脑卒中的影响，以及通过调控铁死亡改善缺血性脑卒中后损伤的研究，以期为缺血性脑卒中的临床研究和治疗提供新的方向。     

血脑屏障在缺血性卒中病程中的破坏与保护策略

血脑屏障（BBB）是以内皮细胞为核心形成的维持中枢神经系统微环境稳态的重要结构。在缺血性卒中的病理条件下，局部的各种炎症反应与细胞自身表型、结构的改变使BBB的完整性遭到破坏、通透性上升，外周血中的各种成分，尤其是激活的炎症细胞/炎症因子可穿过受损的BBB而到达脑实质并损害正常或加重已经受损的神经细胞的功能。本文通过描述BBB各组分的和其他炎症细胞的激活和功能改变来回顾缺血性卒中后BBB的受损机制，并简要总结我们团队目前修复缺血性卒中后BBB损伤的相关工作。     

米诺环素介导小胶质细胞形态转换减轻缺血性脑卒中早期脑损伤的机制研究

目的 观察大鼠缺血性脑损伤早期的病理生理特点,探讨米诺环素在缺血性脑损伤早期的神经保护效应及可能机制.方法 线栓法制备大鼠缺血性脑损伤(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型,在MCAO 6、24 h分别给予米诺环素腹腔注射,通过TTC染色观察脑梗死面积,TUNEL染色及尼氏染色检测神经元凋亡情况;免疫荧光染色了解小胶质细胞形态变化以及Western blot检测凋亡通路NF-κB表达情况.使用Morris水迷宫检测手术28 d后大鼠学习记忆能力.结果 米诺环素减少MCAO 6 h后大鼠脑梗死面积[(43.0±5.3)cm3 vs (36.0±6.8)cm3, P<0.01],减少脑神经元凋亡数量并促进M2型(神经保护型)小胶质细胞增殖,MCAO 24 h后米诺环素治疗不能改善脑梗死以及神经元细胞凋亡(P>0.05).米诺环素显著减少MCAO 6 h诱导的凋亡信号通路蛋白NF-κB的表达(P<0.01).MCAO 28 d后大鼠学习记忆能力较假手术组显著降低;米诺环素显著改善MCAO后学习记忆能力(P<0.05),而MCAO 24 h后米诺环素不能改善大鼠神经功能障碍,差异无统计学意义(P>0.05).结论 米诺环素能促进缺血性脑卒中早期活化小胶质细胞向M2型转化并抑制凋亡信号通路,减轻脑缺血诱导的神经炎症及细胞凋亡,改善大鼠学习记忆功能.     

Effects of reperfusion on neuronal changes and macrophagic response after transient focal ischemia--reperfusion of brain in rats]

Male SD rats(n = 29) were subjected to 2 hours' middle cerebral artery occlusion and were killed at various times of reperfusion (0.5-48 hours). The histological features of neuronal changes, the macrophagic response and the relationship between them were investigated. The neurons underwent acute changes(shrinking or swollen), and the pyknotic apoptotic neurons were occasionally seen within 3 hours. The number of apoptotic neurons increased with recirculation time. The scattered red neurons and ghost cells were first found at 6 hours of reperfusion. Many apoptotic neurons, apoptotic bodies were detected in the penumbra of ischemic core at 48 hours. Lectin histochemistry with GSI-B4 was performed to observe the macrophage. The results showed the active microglia and macrophage from meninges presented at 12 hours. The macrophages from parenchyma vessels appeared at 24 hours. Reactive microglia and extrinsic macrophage aggregated into the band of macrophage which phagocytized the apoptotic neurons. The results indicate that, firstly, it is important to prevent the neuronal apoptosis and reduce the volume of infarct in stroke patients; secondly, irreversible neuronal lesions simultaneously stimulate microglial activation and the presence of extrinsic macrophages from meninges was earlier than the appearance of the macrophages from parenchyma blood-monocytes. The authors also suggest that the data on the neuronal changes over time after ischemia and reperfusion be useful reference materials for selecting the most timely medication to treat cerebral infarction.     

非选择性阳离子通道与缺血性脑损伤

非选择性阳离子通道是一类对阳离子的选择性较低的配体门控性离子通道。缺血性脑损伤发生时,一价或二价阳离子进入神经元细胞内,可引发和加重神经元的凋亡和坏死。部分非选择性阳离子通道亦分布于血管内皮细胞,脑缺血发生时可导致血管内皮细胞功能异常和脑水肿。啮齿类动物脑缺血模型亦证明非选择性阳离子通道的非特异性阻断剂,如匹诺卡兰和利莫那班等,能明显减小血管的梗死面积,降低死亡率,发挥神经元保护作用。越来越多的实验证明,在缺血性脑损伤中,非选择性阳离子通道及其非特异性阻断剂与脑缺血密切相关,此通道将成为神经元保护的新靶标。