内皮素系统在肺动脉高压中的作用

内皮素（ET）具有强力而持久的血管收缩作用,同时促进细胞的生长和促有丝分裂。ET-1与内皮素受体（ETR）结合发挥作用,ET-1过度表达引起多种心脑血管疾病。广泛的临床前和临床试验表明,ETR拮抗剂具有预防和治疗肺动脉高压（PAH）的作用,使患者的血流动力学改善,运动耐力和功能分级提高,提高了生存率。目前,非选择性ETR拮抗剂波生坦经FDA批准用于治疗休息或者轻微运动（WHO功能分级评为Ⅲ和Ⅳ级）PAH。     

内皮素系统在慢性心力衰竭中作用的研究进展

内皮素(ET)既有强烈而持久的血管收缩作用,又具有促细胞生长和促有丝分裂特性.ET受体属G蛋白偶联家族.ET及其受体结合后通过一系列的信号传导而发挥作用,引起多种心血管疾病,如高血压、冠脉疾病、原发性肺动脉高压和慢性心力衰竭(CHF)等.ET受体拮抗剂在CHF的实验研究和初步临床应用中有明显的效果,血中ET-1水平降低,血液动力学得到改善,心脏指数增加,心肌重构和心室肥大被抑制,同时提高了生存率.     

应激上调心肌内皮素受体和对氯苄基四氢小檗碱CPU86017及其RS异构体的干预作用

目的： 研究异丙肾上腺素诱导的心肌细胞中内皮素(ET)受体变化情况;研究对氯苄基四氢小檗碱CPU86017及其RS异构体对应激上调心肌内皮素受体的干预作用。方法： 原代培养乳鼠心肌细胞,加入异丙肾上腺素造模,给予普萘洛尔、CPU86017及其RS异构体干预。结果： 异丙肾上腺素同时诱导ET_A和ET_B上调,且ET_B比ET_A更明显。普萘洛尔、CPU86017及其RS异构进行干预后,均使ET受体异常表达改善,并呈剂量相关性。在高剂量（10 μmol/L）下,RS异构体效应较CPU86017更显著。结论： CPU86017和RS异构体的心血管效应与其抑制ET_A和ET_B过度表达有关。     

内皮素及其受体拮抗剂与心血管疾病关系的研究进展

内皮素通过激活内皮素受体发挥缩血管和促血管平滑肌增殖的作用,在心血管疾病的发生发展中起重要作用。如今,内皮素受体拮抗剂已应用于肺动脉高压的临床治疗。现已证实,心力衰竭患者在应用标准抗心力衰竭治疗基础上应用内皮素受体拮抗剂是无益的。在动物模型和高血压患者中选择性和非选择性的内皮素受体拮抗剂都可降低血压,且评估其有效性和安全性的临床试验正在进行,也许将来高血压、冠心病等疾病将成为内皮素受体拮抗剂的适应证。     

肺动脉高压的药物治疗

肺动脉高压是以肺小动脉痉挛、内膜增生与重构为主要特征的一组临床与病理生理综合征,最终导致肺循环阻力进行性增加、右心功能衰竭直至死亡。动脉型肺动脉高压(PAH)的诊断还需满足肺小动脉楔压≤15mmHg,肺血管阻力>3Wood单位及心排血量正常或降低3个条件。肺动脉高压传统治疗效果差,不能延缓疾病进程。然而,近年来肺动脉高压发病机制研究与选择性作用于肺循环血管舒张药物的研发,已经证实能够改善疾病预后。治疗方法包括应用内皮受体拮抗剂、前列腺素类似物、磷酸二酯酶抑制剂、钙离子拮抗剂、一氧化氮、精氨酸等扩血管药物;应用抗凝剂;治疗右心功能不全及改善生活质量;应用外科手术等。本文主要对肺动脉高压的药物治疗进行综述。     

CPU0213对内皮素-NADPH氧化酶介导H2O2损伤心肌细胞的改善作用

心肌细胞中NADPH氧化酶活性增强和内皮素系统过度激活,是造成心肌细胞损伤的重要机制。本文旨在探讨内皮素受体拮抗剂CPU0213能否通过抑制ET-NADPH氧化酶的过表达,减轻心肌细胞氧化损伤。将SD乳大鼠心肌细胞分成7组：对照组、H₂O₂组、PKA/PKC阻断剂H89/Bis干预组、,NADPH氧化酶阻断剂APO/DPI组和CPU0213治疗组。结果表明,H₂O₂组钙调蛋白FKBP12.6,SERCA2a和CASQ2表达明显下调,pPKCε/PKCε,NADPH氧化酶亚基及ET_AR/ET_BR明显上调,提示：H₂O₂激活NADPH氧化酶须依赖PKC活性,CPU0213通过抑制ET-pPKC-NADPH氧化酶通路逆转FKBP12.6,SERCA2a和CASQ2的下调。     

经前平颗粒对经前期综合征肝气逆证模型大鼠不同脑区γ-氨基丁酸A受体结合活性的影响

目的 通过检测经前期综合征（premenstrual syndrome,PMS）肝气逆证模型大鼠大脑皮质和海马γ-氨基丁酸A受体（GABA_AR）结合活性变化,探讨中药经前平颗粒对PMS肝气逆证的干预作用。方法 多因素综合刺激法复制PMS肝气逆证大鼠模型。放射性配体受体结合技术测定大鼠皮质和海马GABA_AR的结合活性变化。结果 与正常组相比,肝气逆证造模组大鼠大脑皮质和海马GABA_AR结合活性均明显增加。与模型组相比,经前平颗粒组大鼠皮质和海马GABA_AR活性均明显下降。结论 大鼠皮质和海马GABA_AR结合活性增加可能是PMS肝气逆证的重要机制之一。中药经前平颗粒可对GABA_AR 结合活性含量异常变化起到调节作用。     

5-HT6受体及其拮抗剂研究进展

5-羟色胺能神经系统与认知功能和摄食行为密切相关。目前研究人员正在对多种化合物进行生物评价，以确定其是否具有5-HT₆受体拮抗作用。临床前研究结果表明，部分化合物对大鼠和人5-HT₆受体具有较强的选择性拮抗作用，并能增强大鼠的认知功能，包括记忆保存与巩固，以及空间学习能力。因此，5-HT₆受体拮抗剂在治疗神经精神疾病相关的认知损伤方面（如阿尔茨海默病、精神分裂症）较有前景。另外，这些化合物还有助于减少遗传型和饮食型肥胖者的食物摄入、脂肪吸收和体重增加。本文介绍了5-HT₆受体拮抗剂用于治疗阿尔茨海默病和精神分裂症相关的认知功能障碍，以及肥胖症的研究进展。     

组胺受体H1和H4在过敏性炎症中的作用：新型抗组胺药的研究

组胺在过敏性炎症中起关键性作用, 长期以来人们认为组胺释放引起的炎性反应是H₁受体介导的。H₁受体拮抗剂也称为抗组胺药, 用于治疗过敏性反应已很多年。但是在哮喘和慢性瘙痒症的病理状态下组胺的重要性可能被低估。已证明组胺的确在炎症和免疫调节疾病中起作用,特别是H₄受体的发现及其在多种免疫和炎性细胞中的表达,提示应重新评价组胺的作用,预示新型H₄受体拮抗剂将被发现,且H₁,H₄受体拮抗剂在许多炎性反应靶标上可能有协同作用。     

内皮素受体拮抗剂对低氧性肺动脉高压的影响

为了探讨内皮素(ET)在低氧性肺动脉高 压发病中的作用和评价ETA受体拮抗 剂的预防效应,将30只Wistar大鼠分为对照组、低氧组和低氧＋BQ-123组,以常压低氧复 制 大鼠肺动脉高压模型,采用微导管法测定肺动脉平均压,放射免疫法检测血浆ET-1含量, 对 肺组织切片进行图象分析。结果发现：低氧3周后,大鼠形成明显的肺动脉高压、肺小动脉 管壁增厚和右心室肥厚,WT%和WA%均明显升高,低氧大鼠血浆ET-1含量为192.3±43.1pg/m l,明显高于对照组的128.2±28.1pg/ml (P＜0.01);经BQ－123处理,可明显减轻低氧 所致的 肺动脉压升高、肺血管壁增厚和右心室肥厚。提示慢性低氧可导致肺动脉高压和血浆ET-1 水平升高,ETA受体拮抗剂对低氧性肺动脉高压具有显著的预防效应。     

内皮素受体拮抗剂对肝硬变门静脉高压症大鼠门静脉压及ET-1 mRNA表达的影响

目的 :探讨内皮素受体拮抗剂在肝硬变门静脉高压症大鼠降压中的作用。方法 :32只雄性SD大鼠 ,随机分成 4组 ,每组 8只。其中模型对照组、BQ 12 3组、BQ 788组制备CCl4诱导的肝硬变模型 ,后 2组于造模成功后每d 2次分别皮下注射BQ 12 3(12 .5 μg/kg)和BQ 788(15 μg/kg) ;正常对照组 (NL) ,普通饲养 ,不做任何处理。采用生理八导仪测定门静脉压力 (PVP) ;RT PCR测定大鼠肝组织ET 1mRNA表达水平。结果 :BQ 12 3组 ,BQ 788组的PVP及肝组织ET 1mRNA表达量均较模型对照组显著降低 (P均 <0 .0 5 ) ,与正常对照组比较差异无统计学意义 ;模型对照组、BQ 12 3组、BQ 788组PVP与其ET 1mRNA的表达水平明显相关 (r分别 0 .94 4 ,0 .837和 0 .85 5 ;P均 <0 .0 5 )。结论 :应用内皮素受体拮抗剂能显著降低肝硬变门静脉高压症大鼠的PVP。     

内皮素对Oddi括约肌功能影响的实验研究

目的研究ET对离体Oddi括约肌收缩的直接影响，并对其传导通路进行初步的了解。方法按累积加药法在K-H液中加入各浓度（0．1nM-100nM）的ET-1，观察Oddi括约肌收缩频率及振幅的变化；加入ET-1抗血清、Nicardipine、BQ-123，再加入ET-1，测定三者对Od出括约肌收缩的影响；并检测Oddi括约肌PKC的活性。结果ET能收缩静息状态下的Oddi括约肌，其作用强度随ET浓度的增加而增强。Nicardipine对ET所致的Oddi括约肌收缩反应无明显抑制作用，ET抗血清及ET受体桔抗剂显著抑制了Oddi括约肌的收缩。随着ET-1浓度增高，Oddi括约肌细胞胞浆PKC活性也呈增高趋势，并伴随有Oddi括约肌收缩的增强。结论ET-1能明显收缩离体Oddi括约肌，且与其收缩强度存在量效关系。ET抗血清与ET受体桔抗剂对ET-1有较强的拮抗作用。PKC参与了ET-1引起的Oddi括约肌收缩的信号传导。     

内皮素1受体拮抗剂在先天性心脏病相关肺动脉高压治疗中的应用研究进展

内皮素1(ET-1)是一种强效的血管收缩剂和促平滑肌细胞分裂剂,在肺动脉高压(PAH)的发展中扮演着重要角色。研究显示,PAH患者和动物模型中的ET-1系统是激活的。阻断ET-1系统最有效的方法就是使用ET-1受体拮抗剂。目前,临床常用的ET-1受体拮抗剂主要有波生坦、西他生坦和安立生坦。研究表明,ET-1受体拮抗剂可明显降低特发性PAH患者的肺血管阻力。近年来,ET-1受体拮抗剂在先天性心脏病相关PAH的治疗中也取得一些进展。     

内皮素及其受体对心脏细胞肥大与增殖的作用

目的观察内皮素-1(ET-1)及其受体(ETR)对心肌细胞肥大和心脏成纤维细胞增殖的作用。方法体外乳鼠心肌细胞和心脏成纤维细胞培养,一定浓度的ET-1作用细胞24h,以3H-胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)、3H-亮氨酸(3H-Leu)掺入法测定细胞DNA、蛋白质合成,Bradford法测定细胞总蛋白含量,RT-PCR法测定心肌细胞心钠素(ANP)mRNA的表达;用针对ETA受体(ETAR)、ETB受体(ETBR)的特异性拮抗剂BQ123、BQ788分别阻断两个受体,观察两种受体的作用。结果ET-1显著促进心肌细胞和心脏成纤维细胞3H-TdR、3H-Leu掺入,总蛋白含量增加,ET-1的作用呈剂量依赖性,并且使心肌细胞ANP mRNA表达明显增加,ET-1的作用可被ETAR拮抗剂BQ123明显抑制,ETBR拮抗剂BQ788对此无影响。结论ET-1促进心肌细胞肥大和心脏成纤维细胞增殖,ET-1的作用通过ETAR介导,ETBR对此无明显作用。     

内皮素与心血管功能研究的最新进展

随着内皮素（ET）受体拮抗剂和转基因动物的大量研究，ET更多的生物学特性被发现，极大地加深了人们对内皮素作用的客观认识，尤其对维持正常心血管功能的调节及其与一氧化氮、血管紧张素Ⅱ等血管活性物质的关系有新的观点。而最初的关于ET仅作为强烈的血管收缩剂调节血压、过量表达导致各种疾病等观点受到挑战。如早期认为ET-1参与了缺血/再灌注损伤的发生发展，而最新研究表明，缺血前预先给予ET-1具有心脏保护作用，且ET-1具有心脏正性肌力的作用等。因此对其受体拮抗剂的某些临床应用提出质疑。     

内皮素受体拮抗剂防治消化性溃疡的研究进展

内皮素(ET)是一种血管张力调节因子, 具有极强的血管活性。通过介导ET受体，发挥广泛的生物学活性。然而，ET过度表达将引起胃黏膜组织局部缺血、缺氧、酸中毒等症状，是消化性溃疡形成的重要致病因子之一。因此，ET受体拮抗剂将可能成为治疗消化溃疡的新型药物。现就ET及其受体拮抗剂在消化性溃疡的发生、发展及防治等方面的研究进展进行综述。     

大麻Ⅰ型受体抑制剂研究进展

临床试验表明，大麻Ⅰ型受体(CB₁)抑制剂利莫那班(rimonabant)在治疗肥胖和戒烟方面具有良好效果^［1］,CB₁受体抑制剂还具有治疗药物成瘾、认知和记忆紊乱、神经错乱等疾病的潜力。CB₁受体抑制剂与诸多疾病的相关性大大推进了新的CB₁受体抑制剂的发展。本文主要对各种CB₁受体抑制剂的结构及活性研究的最新进展进行综述。     

血浆内皮素水平在心内直视手术期间的动态变化及其临床意义

对15例风湿性心脏瓣膜病继发肺动脉高压患者,在心内直视手术围术期期间进行了血流动力学与血浆内皮素-1(ET-1)水平变化的动态监测。发现:①患者术前血浆ET-1水平显著升高,为健康对照者的3倍,且与肺循环血流动力学指标如肺动脉压、肺毛细血管楔压、肺循环血管阻力等呈正相关。随着瓣膜置换术后肺循环的改善,血浆ET-1水平迅速下降;②血浆ET-1水平在体外循环期间显著持续的上升并在体外循环结束时达到峰值。峰值ET-1水平与体外循环持续时间呈正相关,而与体外循环期间尿量呈负相关。推论:①ET-1可能参与和加速了继发性肺动脉高压的病理进程,血浆ET-1水平可作为衡量风心病患者继发肺动脉高压严重程度的指标之一;②显著增高的ET-1可能与长时间体外循环后的心、肾功能障碍有关。     

内皮素及其受体蛋白家族在糖尿病大鼠视网膜中的表达

[摘要] 目的 探讨内皮素-1（ET-1）、ET-2、ET-3、内皮素受体A(ETRA)、ETRB和内皮素转换酶（ECE）在8周糖尿病SD大鼠视网膜中的表达。 方法 采用限制性片段差异显示PCR（RFDD-PCR）技术建立正常和8周糖尿病大鼠视网膜基因差异表达谱,并以半定量RT-PCR和Western印迹方法分别对两组间表达存在差异的6个基因包括ET-1、ET-2、ET-3、ETRA、ETRB和ECE的表达进行验证。 结果 RFDD-PCR结果显示,糖尿病组ET-1、ET-2、ET-3、ETRA、ETRB和ECE表达上调。RT-PCR结果和Western印迹结果显示,六种基因和蛋白在糖尿病组的表达（相对D比值）高于正常组,表达差异具有统计学意义（P均 < 0.05;P均 < 0.01）。结论 ET-1、ET-2、ET-3、ETRA、ETRB和ECE在DR中呈高表达,提示六种基因可能参与了DR的发病过程。     

ET-1受体在肺动脉高压形成中的作用

目的：检测内皮素－1(ET-1)及其受体在肺动脉高压大鼠肺组织中的表达，以探讨左向右分流肺动脉高压的发病机理。方法：选择雄性Wistar大鼠34只，随机分为实验Ⅰ组（n=15）、Ⅱ组（n=9）、对照组（n=10）。实验组大鼠用套管法建立右侧颈部左向右分流模型；术后4周，实验Ⅱ组大鼠给予BQ123〔cyclopropane (Trp-Asp-Pro-Val-Leu)〕,连用12周；术后16周测取大鼠肺动脉收缩压；留取肺组织,以放射免疫法测定肺组织中ET-1含量；RT-PCR法检测肺组织中PPET-1mRNA、ETA及ETB受体mRNA的表达。结果：①与实验Ⅱ组及对照组相比，实验Ⅰ组大鼠肺动脉压及肺组织ET 1含量明显升高（P＜0.05,P＜0.001,P＜0.01,P＜0.001），PPET-1 mRNA和ETA 受体mRNA的表达明显增强（P＜0.05, P＜0.001）,ETB受体mRNA的表达明显降低(P＜0.01, P＜0.001);②与对照组相比，实验Ⅱ组大鼠肺组织PPET-1mRNA增强(P＜0.05)，ETB受体mRNA的表达下降(P＜0.05)。结论：不同类型的ET-1受体在左向右分流肺动脉压变化中的作用不同。