寡糖的组合合成

随着组合化学的发展,药物化学正经历着一场新药发现的革新.传统的药物合成技术在化合物的制备方面效率比较低下,并且1次只能对1个化合物进行筛选;组合化学能在较短时间内快速地产生大量化合物的集合(化合物库),而这些化合物库的生物活性可以用高通量筛选(high-throughput screening)的方法进行快速评估.     

定量药物设计最佳回归方程计算中剔除样本的逐步回归迭代法

在新药物研究中,用定量药物设计的方法来缩短合成和筛选的过程,已经得到越来越多的研究工作者的赞同。在进行定量药物设计时,首先必须有一系列具有同一母核的化合物     

组合化学技术在标记化合物研发中的应用

利用生物靶分子在体外对组合文库进行筛选是人为化的理想条件，不能准确模拟体内各种生物分子互相作用（如代谢）的真实情况，且药物的诊疗效果与药物在靶组织的分布密切相关。因此，体内高通量药物筛选已经成为迫切需要。理论上，核素示踪技术可以为体内高通量筛选提供一种无创伤性、高灵敏和定量分析手段。为了证实这一假设，我们合成了^99mTc-标记三肽组合文库，并在体内成功地进行了高通量筛选。用^99mTc-标记三肽组合文库作为范例，通过无创伤性显像或组织Gamma计数测定组合文库的组织分布和代谢，成功地进行了体内高通量筛选，可用于发现、优化和设计具有组织特异性分布的（标记）化合物。从大于8000不同化学结构的^99mTc-标记三肽化合物中，发现了许多具有组织靶向性特征的^99mTc-标记三肽化合物。作者等创立的标记组合文库体内示踪技术是一种可靠、简易、灵敏的体内高通量药物筛选技术，可用于药物（特别放射性药物）的研究开发。     

4—取代的1—[二—（4—氟苯基）甲基]哌嗪化合物的合成及生物活性

目的 合成4-取代的1-[二-（4-氟苯基）甲基]哌嗪化合物。寻找优良的抗偏头痛药物。方法 以盐酸洛美利嗪为先导物，对其哌嗪4位取代基进行修饰。结果和结论 合成了11个未见文献报道的4-取代的合成 1-[二-（4-氟苯基）甲基]哌嗪化合物，结构经IR，^1HNMR,MS及元素分析确证，初步药理筛选结果显示，化合物I1-2，I6-11均有不同程度的钙拮抗活性，其中I2的活性与阳性对照药盐酸洛美利嗪接近。     

基于机器学习和分子对接的潜在ATR激酶抑制剂虚拟筛选

从分子库中筛选出潜在活性化合物,是药物发现常用的方法。然而,随着化学空间的不断探索,目前已有超过数十亿分子的化合物库,仅仅依靠分子对接已不足以从超大化合物库中对特定靶点抑制剂进行快速筛选。本研究提出了一种筛选潜在活性化合物的方法,通过计算物理化学性质相似性、构建机器学习预测模型以及分子对接等步骤,对含有55亿分子的候选化合物库进行过滤筛选,最终得到51个具有共济失调毛细血管扩张突变基因和Rad3相关蛋白（ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related,ATR）激酶潜在抑制活性的化合物。该方法为从超大库中快速筛选新颖潜在活性分子提供了有效途径。     

基于液质联用技术的盒式给药方法在药物发现早期药代动力学性质筛选的研究与应用

早期药代动力学评价是药物发现过程的重要组成部分,可在药物发现早期对化合物的体内药动学特性进行区分,从而有针对性地进行研究,加快研发进程。新靶点及新化合物合成和筛选技术的进步,可供筛选的化合物数量快速增加,使药代动力学筛选速度成为新药研发的严重瓶颈。采用基于液相色谱质谱联用技术(LC-MS/MS)的盒式给药方法,即几种候选化合物混合后同时给单一动物进行快速样品分析,可增加化合物在体内的药代动力学筛选通量。盒式给药方法在节省实验资源和提高通量方面具有优势,但可能出现化合物相互作用,因此需要进行评价和验证,建立适当的盒式给药分析方法。盒式给药的方法已经得到较为广泛的应用,本文对近年来的盒式给药文献报道进行综述,并对其发展进行了展望。     

香豆素磺酰脲类化合物的合成研究

目的 合成新的香豆素磺酰脲类化合物供药理筛选。方法 通过改进的方法合成芳香异氰酸酯中间体，再与磺酰胺反应合成目标化合物。结果和结论 通过新的路线合成了18个香豆素磺酰脲类化合物（SU－22－39），所有目标化合物均未见文献报道，其结构经IR、^1HNMR和HRMS鉴定。进一步和降血糖活性研究正在进行。     

米菲司酮的关键中间体的合成改进

化合物Ⅱ、Ⅴ是合成抗早孕药物米菲司酮的两个关键中间体，本文以二氧戊环交换反应法合成了化合物Ⅱ，以“一锅煮”法合成化合物Ｖ，改进后的合成方法具有收率高、操作简单及适合工业化生产等优点。     

生物转化在中药上的应用及其反应类型研究进展

一、概述 生物转化是利用植物离体细胞或器官、动物细胞、微生物及其细胞器,以及游离酶对外源性化合物进行结构修饰的生化反应。近年来,随着基因工程、细胞工程、酶工程技术的不断发展和完善,使该项技术广泛用于天然化合物的结构修饰和合成、有机化合物的不对称合成、药物前体化合物的转化、光学活性化合物的拆分和药物代谢研究等诸多领域。     

分子生物学技术在药物筛选中的应用

作为分析和改进分子功能的主要手段,传统的新化合物筛选经大量化合物合成与结合实验对有治疗效果可能性的新药加以确定,但其属于低效率的过程。近年来,在参考组合化学理论的基础上设计各种化合物文库已经有了在药物筛选中应用的开端,再加上高通量自动化药物筛选技术的应用,都预示着在短时间内可以对不少化合物实施快速的筛选。     

化合物2G2抑制K562细胞增殖并诱导凋亡

目的建立基于白血病细胞K562生长活力的小分子化合物筛选的高通量筛选模型,筛选特异性针对慢性粒细胞白血病（CML）增殖抑制的先导化合物。方法以K562细胞系为实验对象,在96孔板上,利用MTS/PMS比色实验测定化合物对细胞活力的影响,建立具有抑制K562细胞活性的化合物筛选模型,并应用该模型完成了1000多种小分子化合物的筛选,对筛选得到的活性化合物通过3H-TdR掺入实验、细胞生长曲线、细胞周期和凋亡检测等实验进行验证和分析。结果建立并利用96孔板药物筛选模型,筛选获得一个具有一定特异性抑制K562细胞增殖的化合物——2G2。结论成功建立了抗白血病药物的筛选方法,为白血病治疗药物的开发研究提供了新的筛选模型。     

氨基酸甲乙酯的合成及纯化

目的：设计合成一系列氨基酸酯为合成席夫碱提供原料。方法：氨基酸与无水甲醇、无水乙醇的反应合成氨基酸甲乙酯，使羧基得到保护，对其甲乙酯进行纯化。结果与结论：合成16个化合物。     

虚拟筛选技术与新药开发

计算机模拟与化学合成、生物测试的结合构成了后基因组时代新药研究的新策略。从已有的化合物,包括合成化合物和天然产物中寻找药物或先导化合物,是药物发现的一个重要途径[1]。到目前为止,人们只是针对大约500种疾病治疗靶点,筛选     

香草醛葡萄糖苷希夫碱衍生物Ⅱ的合成与结构表征

目的:香草醛vanillin是一种重要的天然产物,具有镇静、催眠、止痛、抗癫痫等生物活性,希夫碱是具有抗炎、杀菌作用的亚胺类化合物.此项研究的目的就是要找到兼有香草醛的活性和希夫碱功效的化合物,筛选具有镇静、抗癫痫、抗癌的药物.方法:以葡萄糖、香草醛为原料经过乙酰化,溴代等步骤合成了中间体四乙酰葡萄糖香草醛苷,然后与对溴苯胺反应.结果:合成了目标化合物Ⅱ.结论:对目标化合物Ⅱ用IR、1HNMR、MS进行结构表征,分析证实所合成的化合物与预期结构一致.     

1—（9H—咔唑—4—氧）—3—取代氨基—2—丙醇类化合物的合成及生物活性（Ⅱ）

目的 寻找有β-受体阻滞活性，且高效低毒的化合物。方法 以β-受体阻滞剂咔唑洛尔为先导化合物，根据药物设计中的结构拼合原理，对其丙醇胺侧链进行结构修饰。设计并合成了3个1-（9H-咔唑-4-氧）-3-取代氨基-2-丙醇类化合物V11-V13及其6个相应的酯化物VI1-VI6。结果和讨论 所合成的目的物均未见文献报道，结构经红外光谱，核磁共振氢谱，质谱，元素分析或高分辨质谱确证，初步药理筛选结果显示，9个化合物均能够不同程度地拮抗异丙肾上腺素引起的心动过速，其中化合物V12，Ⅵ3,Ⅵ4的活性与先导化合物相当。     

Goniotriol和8a-Isogoniotriol的合成

目的Goniotriol是从番荔枝科哥纳香属植物Goniothalamus sesquipedalis，all(Annonaceae)分离得到具有抗肿瘤活性的化合物，为了合成抗肿瘤化合物，改进合成路进行本实验研究。方法以α-D-葡庚糖酸-δ-内酯为原料，经8步反应对其进行了合成研究。结果根据药物设计原理，设计合成了Goniotriol和它的8位差向异构体8α-isogoniotriol,总产率分别为7.4％和14.3％。结论该合成路线可容易地合成目标化合物.     

组合化学技术在标记化合物研发中的应用

利用生物靶分子在体外对组合文库进行筛选是人为化的理想条件,不能准确模拟体内各种生物分子互相作用(如代谢)的真实情况,且药物的诊疗效果与药物在靶组织的分布密切相关.因此,体内高通量药物筛选已经成为迫切需要.理论上,核素示踪技术可以为体内高通量筛选提供一种无创伤性、高灵敏和定量分析手段.为了证实这一假设,我们合成了99mTc-标记三肽组合文库,并在体内成功地进行了高通量筛选.用99mTc-标记三肽组合文库作为范例,通过无创伤性显像或组织Gamma计数测定组合文库的组织分布和代谢,成功地进行了体内高通量筛选,可用于发现、优化和设计具有组织特异性分布的(标记)化合物.从大于8 000不同化学结构的99mTc-标记三肽化合物中,发现了许多具有组织靶向性特征的99mTc-标记三肽化合物.作者等创立的标记组合文库体内示踪技术是一种可靠、简易、灵敏的体内高通量药物筛选技术,可用于药物(特别放射性药物)的研究开发.     

香草醛葡萄糖苷希夫碱衍生物V的合成与结构表征

目的：香草醛（ vanillin）是一种重要的天然产物,具有镇静、催眠、止痛、抗癫痫等生物活性,希夫碱是具有抗炎、杀菌作用的亚胺类化合物。此项研究的目的就是要找到兼有香草醛的活性和希夫碱功效的化合物,筛选具有镇静、抗癫痫、抗癌的药物。方法：以葡萄糖、香草醛为原料经过乙酰化,溴代等步骤合成了中间体四乙酰葡萄糖香草醛苷,然后与对甲苯胺反应。结果：合成了目标化合物V。结论：对目标化合物V用元素分析（ PE 2400）、红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（1 HNMR）、进行结构表征,分析证实所合成的化合物与预期结构一致。     

功能基因筛选方法的研究进展

功能基因的筛选研究可为深入了解疾病的发生和发展过程,药物作用机制,建立新的疾病诊断、预防、治疗策略奠定基础,因而正在成为当今药物及药物靶点发现的重要途径.该领域的迅速发展很大程度上借助于技术方法的不断提高和发展.本文对功能基因筛选研究策略及主要技术方法,如表达谱分析法、高通量细胞筛选技术、反义核酸技术、转基因/基因敲除技术等的研究进展及应用进行了综述.     

创新药物药动学高通量筛选

高通量筛选体系在创新药物药动学筛选中的应用是新药开发研究的一个重要领域。本文回顾了国外创新药物药动学筛选及高通量筛选体系在药动学筛选中的应用，指出药动学的体外高通量筛选在新药开发研究的早期是一种行之有效的方法，不仅可以降低候选化合物的淘汰率，缩短研究开发的周期，降低开发费用，还可以根据筛选的结果对先导化合物结构改造或修饰提出建议，以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。