论证候基因组研究中的海量数据生物信息问题

在新世纪科学、人类基因组、生物信息学大背景下,中医证候基因组的研究已起步,在运用基因芯片等新技术中,产生了海量数据,如仅仅一个肾阳虚家系的基因表达谱芯片和证候症状已有近40万个原始数据,用初步的信息融合观考虑也会有61种计算的角度。生物信息学的发展,将会为我们证候基因组研究不断提供数学方法;功能基因组的进步,开始为中医证候研究奠定了一个新的平台。前面的探索告诉我们证候基因组研究虽是艰巨,但仍是可行的,其中复杂问题,海量数据,也是可以逐步解决的。     

生物信息学分析寒证海量数据的探索

生物信息学是这几年发展起来的新兴学科,它通常借助计算机技术来分析诸如基因组碱基测序等的海量数据,从而探索生命现象的本质。中医证候-基因组研究即是借用了生物信息学的方法来探索中医证候的生物学本质。在寒证的转录组学研究过程中,积累了大量数据,但却面临"数据堆积"的困境,生物信息学方法的引入必然为中医寒证-基因组研究予以新的技术支撑。     

证候-基因组研究六难及对策

证候-基因组研究实施8年来,在取得一系列成绩的同时,也出现许多亟待解决的问题。笔者根据研究心得归纳出样本细化难、采样难、海量数据分析难、中医证与西医病结合难、中医证候理论与基因功能对接难及证候-基因组学应用难6大难题,并提出建立中医证的特征基因数据库、结合已知基因功能阐释证的可能机制,实现中医证候理论现代化;加快未知基因的研究,占领基因功能注释新领地等可能应对的策略。     

人工神经网络在中医证候研究中的应用

人工神经网络是一种新型的数据挖掘技术,它是将整体论与还原分析方法有机结合的研究复杂系统的有效方法,能够有效处理复杂系统中杂乱无章的海量数据,并能够在海量数据中寻找模式,寻找规律,归纳隐含在信息单元之间的关联规则。中医证候体系是一个非线性的、多维多阶的、可以无限组合的复杂巨系统。采用人工神经网络技术挖掘大样本所蕴含的海量信息,从而建立中医证候诊断模型,可能是解开当前证候研究的僵局、取得实质突破的有效方法。     

中医证候基因组学研究的探讨

证是一种有机综合的功能态，由一个调控中心及其所属的众多分子网络所构成。这个网络就是由基因组网络和五脏网络系统所构成。证候-基因组研究必须结合基因组整体的研究。     

充分利用组学技术研究及发展中医药

中医临床治疗学主要是基于整体“证候”诊断的中药复方治疗学。其“证候”病理基础是多样的，复方化学成分是多样的，药物作用途径、环节和靶点也是多样的。实际上这是一个高度的复杂体，故有人称中医为“复杂科学”。很显然，采用单因素分析方法和检测技术，如寻找某些单一病理分子与中医“证候”的关联，分离中药单一化学成分研究中药治病的作用机理等，并不适合中医学整体治疗和复方用药的特点。系统生物学理论与组学技术（如蛋白质组、代谢组、基因组等）的发展与应用，为克服上述矛盾提供了条件，因为组学技术能够动态、高效地测定机体在整体条件和多因素作用下多种蛋白质大分子及多种小分子的谱学特征，以及描述多分子间的相互作用规律。因此，组学技术将是研究中医“复杂科学”的强大工具，为揭示中医“证候”的发生机理、体质学说的科学内涵、中药复方治疗复杂性疾病的作用原理等重大科学问题提供了可能。当然，采用组学技术研究中医药，尤其要注意严谨的科学设计，以及研究对象和干预因素的标准化和一致性，同时采用生物信息学和计算机科学等分析海量数据的相互关联。这样，便能建立一个适合中医学研究特点的、优质高效的组学技术平台，大力推动传统中医药理论和经验与现代科学的合理结合，以及中医药现代化。     

充分利用组学技术研究及发展中医药

中医临床治疗学主要是基于整体“证候”诊断的中药复方治疗学。其“证候”病理基础是多样的,复方化学成分是多样的,药物作用途径、环节和靶点也是多样的。实际上这是一个高度的复杂体,故有人称中医为“复杂科学”。很显然,采用单因素分析方法和检测技术,如寻找某些单一病理分子与中医“证候”的关联,分离中药单一化学成分研究中药治病的作用机理等,并不适合中医学整体治疗和复方用药的特点。系统生物学理论与组学技术（如蛋白质组、代谢组、基因组等）的发展与应用,为克服上述矛盾提供了条件,因为组学技术能够动态、高效地测定机体在整体条件和多因素作用下多种蛋白质大分子及多种小分子的谱学特征,以及描述多分子间的相互作用规律。因此,组学技术将是研究中医“复杂科学”的强大工具,为揭示中医“证候”的发生机理、体质学说的科学内涵、中药复方治疗复杂性疾病的作用原理等重大科学问题提供了可能。当然,采用组学技术研究中医药,尤其要注意严谨的科学设计,以及研究对象和干预因素的标准化和一致性,同时采用生物信息学和计算机科学等分析海量数据的相互关联。这样,便能建立一个适合中医学研究特点的、优质高效的组学技术平台,大力推动传统中医药理论和经验与现代科学的合理结合,以及中医药现代化。     

双生子方法在证候(表型)研究中探讨

中医证候学直接关系到中医临床的发展,中医证候不能简单的选取几个单独症状进行归纳总结,采取何种方法就成为证候研究的关键。双生子法在证候研究中逐渐显示出其揭示证候本质的可能性,独特性和重要性。本文从双生子证候研究的提出,双生子病证研究取得的成果及双生子证候表观基因组研究作为证候研究发展趋势等方面进行了探讨。     

双生子-证候-基因组研究探讨

探讨证候基因组研究中引入双生子方法可行性。证候是中医特有的概念，而双生子证候在遗传背景一致基础上演变出的差异，无疑对证候-基因组研究具有积极的意义，本文从四个方面进行了理论梳理。     

中医证候学研究与证候蛋白质组学

总结近年来中医证候学研究方法，提倡将蛋白质组学引入中医证候分类及证候演变规律的研究中，用蛋白质差示二维电泳及生物信息学方法，从分子流行病学水平着重阐述中医证候分类的分子基础。     

多元统计分析方法在中医证候研究中的应用

多元统计分析方法是探讨高维数据内在规律的一种综合数理统计学方法。中医证候不仅是一个高维高阶、非线性的复杂系统，同时还是一个处于不断变化的动态系统，因此借助多元统计分析方法对中医证候特点、本质等核心问题进行研究是目前中医证候研究的一个重要方向，本文就中医证候研究中常用的多元统计分析方法进行了综述。     

对证候基因组学研究的思考

随着基因和基因组学研究的深入,中医证候基因组学研究也在逐步展开,但是在基因和基因组本身还没有研究清楚之前,中医证候是否存在基因或基因组改变还存在争议,展开证候基因组学的研究尚缺乏理论和现实依据.     

当今证候基因组研究的反思以及功能基因模块的运用

证候研究只有必须结合基因组结合当代分子生物学，才能揭示出中医证候的本质，论证中医学的科学性，证候的研究必须在现在证候基因组学研究的基础上采取跨越式的前进方式；从证的单个基因、个别基因、多个基因的孤立基因研究积累中，走向集约化、基因功能模块化的研究，在基因功能模块中去发现证候的内在本质，继而论证证候理论的正确性；“证乃一类功能基因组”，证是一类功能基因组的相互调控的外在表现，是一组基因功能模块的相互调控关系的综合。证候基因组学应该走模块化道路。     

关于西北寒燥证证候动物模型建立的思考

随着现代科学技术的发展，中医药学的研究已经完全突破了长期以经典校注、引证发挥和临床诊治观察为主的传统模式，动物实验研究已成为现行中医科研方法体系的一个重要组成部分，并实现了中医证候研究从临床向实验室的过渡。研究表明，证候模型动物的四诊表现和实验室检测数据与人类有相似的地方，可以用以模拟人类证候；而中医和中兽医近似相同的理论基础，也从另一个方面佐证了中医动物证候模型的可行性。     

基于扎根理论和内容分析法的中医证候规范化和客观化研究思路探析

中医辨证是一个复杂的思辨过程,仅用定量研究很难使中医证候规范化有突破性进展。引入定性研究,以定性和定量相结合为手段,用扎根理论和内容分析法相结合进行中医证候规范化研究,不仅可以加强古籍文献症状描述规范化、使中医定性数据定量化,还可通过模拟临床思辨方式,制定中医证候诊断标准,为中医证候规范化研究提供方法学探索。     

谈中医"证"的实质

基于对中医证候实质的认识,应当将蛋白质组学引入中医证候分类及证候演变规律的研究中,运用蛋白质组学技术和方法,对同一疾病不同证候或同一证候不同疾病的蛋白质组进行分析研究,采用生物信息学方法,从分子流行病学水平着重阐述中医证候的分子基础。这对了解中医证的实质及临床辨证规范化具有重要指导意义。     

中医证候研究统计方法学

目的:中医证候数据有其独特的复杂性,对中医证候的研究也一直是中医现代研究中的重点,探讨近年来中医证候学研究中的常用统计分析方法。方法:通过对近年来中医证候统计方法的论述与举例,探讨回归分析、主成分分析、因子分析、关联分析、决策树分析、聚类分析、结构方程、人工神经网络等多种统计分析方法各自的特点。结果:统计分析可以作为中医证候学研究的一项重要工具。结论:结合中医证候数据特点运用不同的统计分析方法有助于中医证候的科学化、标准化。     

血脂异常中医研究的思路与方法

辨证论治是中医的特长,而证候的确定又是辨证论治的基础,规范而科学的证候研究必然会对血脂异常统一病机的确定起主导作用,也必然会提升血脂异常的中医研究水平。根据目前血脂异常研究的现状,血脂异常中医证侯的研究可以从两个方面优先进行:一是其主观症状的研究能够为中医证侯的研究提供依据,二是中医证侯与代谢综合征相关性的研究有利于探讨血脂异常中医证候的本质及规律,其研究结果也会对辨证治疗血脂异常水平的提高有所帮助。     

类风湿性关节炎中医证候分类的系统生物学基础

以类风湿性关节炎( Rheumatoid Arthritis, RA )为例, 在流行病调查和RCT临床试验的基础上, 开展了RA 中医证候分类学的系统生物学基础研究。在重点探索RA 寒热证候的基因组表达谱区别、RA中医四诊信息分类的统计学依据以及与传统中医分类的联系、RA 中医证候分类与疾病分类指标的关联关系、RA 中医证候分类与ACR 疗效的关联关系的基础上, 认为RA 中医证候分类有系统生物学基础, RA 中医证候分类能对RA 再次分类, 并对RA 的进一步诊断和个体化治疗有指导意义。     

全基因组关联分析在中医证候研究中的应用展望

中医证候的科学本质是中医基础研究中的核心内容,也是揭开中医辨证论治个性化治疗奥秘的关键,但目前对其的认识仍然有限。通过介绍复杂性状遗传学的基本概念,提出将证候作为生命活动表现的复杂性状,运用复杂性状遗传学研究手段,特别是当前迅速发展的全基因组关联分析(Genome-wide association study,GWAS)方法,以解析证候个体化差异的分子遗传基础。除了进行人群的证候GWAS研究,还可利用遗传参照种群小鼠资源进行证候的分子及系统网络GWAS研究。故展望了在中医基础研究中利用模式动物建构合适的中医病-证模型进行GWAS研究的广阔前景,该方法的推广应用将在新的方向上推动中医基础研究的发展。