复方地西泮对蟾蜍鼻黏膜纤毛毒性作用的研究

目的 考察地西泮及复方地西泮(地西泮+薄荷醇)鼻腔给药对纤毛的毒性作用.方法 以盐酸麻黄碱作阴性对照药,去氧胆酸钠作阳性对照药,考察地西泮、复方地西泮鼻腔给药对蟾蜍上颚纤毛持续运动时间(Persistent Vibration Duration,PVD)、纤毛持续运动百分率(Percentage of Persistent Vibration,PPV)、纤毛输送速率和蟾蜍上颚黏膜形态的影响.结果 显微镜下观察,地西泮组、复方地西泮组对蟾蜍上颚纤毛形态无明显影响;地西泮组、复方地西泮组给药后PVD分别为(597.4±70.2)min、(606.2±55.4)min,与生理盐水组比较均无显著性差异(P＞0.05);除1％盐酸麻黄碱组外,其余各组纤毛输送速率与生理盐水相比,差异有显著性(P＜0.05).结论 地西泮、复方地西泮经鼻腔给药后,对蟾蜍鼻黏膜纤毛的毒性轻微,为鼻腔给药提供参考.     

复方川芎嗪对动物鼻粘膜及纤毛的毒性研究

目的:考察川芎嗪单独及与冰片配伍鼻腔给药的鼻纤毛和黏膜毒性。方法:以在体蟾蜍上颚黏膜为纤毛毒性评价的动物模型,考察对蟾蜍上颚纤毛持续摆动时间、纤毛持续运动百分率和蟾蜍上颚黏膜形态的影响。以扫描电镜观察和病理组织切片考察大鼠鼻腔给予川芎嗪(含川芎嗪100mg/ml)和复方川芎嗪(含川芎嗪100mg/ml,冰片10mg/ml)时鼻纤毛毒性和鼻黏膜细胞毒性,并对停药后纤毛和黏膜毒性的可逆性进行研究。结果:在体蟾蜍上颚黏膜的动物试验中,川芎嗪单用组(含川芎嗪100mg/ml)和川芎嗪与冰片伍用组(含川芎嗪100mg/ml,冰片10mg/ml)的蟾蜍上颚黏膜的形态与生理盐水组比较无明显差异。大鼠鼻黏膜纤毛的扫描电镜结果显示川芎嗪单用组和川芎嗪与冰片配伍用组鼻腔给药1w后,鼻纤毛排列稍显杂乱,少数区域有纤毛簇状聚集和脱落现象;病理组织切片显示大鼠鼻黏膜细胞上皮层厚度无明显改变,上皮细胞形状较为规则,未出现毛细血管扩张,但有上皮下区域腺体增生、淋巴细胞浸润等病理表现;停药1w后,扫描电镜观察纤毛受损的情况有所恢复,病理组织切片显示上皮下区域腺体增生及淋巴细胞浸润现象减轻;停药2w后,观察结果和生理盐水组无明显差异。结论:川芎嗪和复方川芎嗪对纤毛和黏膜的毒性轻微且毒性具有可逆性。     

新型载药体系的鼻黏膜毒性和鼻腔黏膜吸收的研究

目的:鼻腔给药是一种传统的给药方式,一般以治疗局部疾病为主。近年来的研究更是证明鼻黏膜给药是一种快速高效吸收的给药方式。老年性痴呆是一个重大的社会和医学难题。基于成功研究的可显著抑制乙酰胆碱酯酶活性,用于治疗老年性痴呆的新型载药体系,本研究探讨该新型载药体系采用经鼻给药模式给药时的安全性。方法:运用离体动物模型法和体鼻腔灌流法对两种纳米载药胶束的鼻黏膜纤毛毒性和鼻腔黏膜吸收作用进行研究。结果:所有药液组及空白组对离体蟾蜍上腭黏膜纤毛运动持续时间的影响与0.9%氯化钠注射液组比较,差异均具有统计学意义(P 0.05),纤毛持续运动时间减少;空白载体组对离体蟾蜍上颚黏膜纤毛持续运动时间有轻微影响,但负载了药物,形成纳米体系后,形态发生了变化,对纤毛持续运动时间影响变小。结论:两种载药体系对鼻黏膜纤毛的毒性低,且促进了药物经鼻给药的吸收。     

中药挥发油对水蛭素经鼻给药的影响研究

 目的以水蛭素为模型药物,探讨中药挥发油对蛋白/多肽类药经鼻黏膜吸收的影响,并考察中药挥发油的鼻纤毛毒性。方法用离体蟾蜍上颚黏膜模型,评价水蛭素及中药挥发油的鼻纤毛毒性;以同位素示踪法测定水蛭素,以离体猪鼻黏膜Valia-Chien水平扩散池法与在体大鼠鼻腔灌流实验,考察部分中药挥发油对水蛭素透鼻黏膜吸收的影响。结果离体实验结果表明,3%冰片和3%薄荷油对水蛭素鼻黏膜吸收促进作用较显著;在体实验结果表明,3%冰片和3%薄荷油组水蛭素的血药浓度显著高于阴性对照组,3%冰片和3%薄荷油组水蛭素的肾脏分布显著高于阴性对照组及其他实验组。纤毛毒性实验结果显示,中药挥发油对离体蟾蜍上颚黏膜纤毛影响由小到大的顺序为:1%冰片<1%薄荷油<3%冰片<1%石菖蒲油<1%细辛油<5%冰片<3%石菖蒲油<5%细辛油<5%薄荷油<5%石菖蒲油<3%细辛油<3%薄荷油。结论3%薄荷油和3%冰片对水蛭素透鼻黏膜吸收有较显著促进作用;中药挥发油对离体蟾蜍上颚黏膜纤毛均有不同程度的影响,但纤毛运动相对百分率大于60%,毒性较小。     

天麻素淀粉微球的制备及其鼻黏膜黏附性与体外释药特性考察

目的确定天麻素淀粉微球的处方工艺,并考察其鼻黏膜黏附特性与体外释药特性。方法采用复乳化交联法制备天麻素淀粉微球,以粒径、载药量和包封率为评价指标,通过单因素考察和均匀设计法优化天麻素淀粉微球的处方工艺;选择蟾蜍上颚黏膜为评价模型,黏膜平均滞留时间为指标,评价天麻素淀粉微球的黏膜黏附力;以天麻素原料药为对照,采用浆法,进行天麻素淀粉微球体外释药实验,计算累积释药率,并用不同释放模型拟合体外释药曲线,综合考察天麻素淀粉微球的释药特性。结果优化后的处方及制备工艺条件:天麻素2.0 g,淀粉4.5 g,液体石蜡100.0 m L,Span 80用量3.5 g,ECH 5.1 m L,制备温度40℃,搅拌速率1 000 r/min。天麻素淀粉微球的平均粒径为(47.69±1.92)μm,载药量和包封率分别为(9.78±0.70)%和(35.72±3.28)%;无黏附性粉末的平均滞留时间为(176.92±23.25)s,折算为人体鼻黏膜滞留时间仅为20~30 min,而天麻素淀粉微球的平均滞留时间延长至(944.33±68.29)s,折算为人体鼻黏膜滞留时间约为3 h;天麻素淀粉微球3 h累积释药达90%以上,释药过程符合Weibull模型,t50为40.08 min,t90为245.73 min。结论采用复乳化交联法,按所选处方工艺制备可得粒径均匀、载药量和包封率较高的天麻素淀粉微球;所得微球具有良好的黏膜黏附与缓释性能,可保证天麻素在微球鼻腔滞留期间平缓释放,并基本释药完全。     

常绿钩吻碱微乳处方优化及其安全性评价

目的 优化常绿钩吻碱微乳处方，并对其进行安全性评价。方法 溶解度法筛选油相、乳化剂、助乳化剂种类，绘制伪三元相图。以油相、乳化剂、助乳化剂用量为影响因素，粒径、载药量为评价指标，Box-Behnken响应面法优化处方。采用在体蟾蜍上颚模型、大鼠鼻黏膜病理切片考察微乳的鼻腔给药安全性。结果 最佳处方为油相(Labrafil M 1944 CS)、乳化剂(RH40)、助乳化剂(1,2-丙二醇)、水用量5%、19.53%、19.25%、56.22%,平均粒径为32.6 nm,载药量为2.201 mg/mL,多分散系数为0.165,室温pH值为6.27。与生理盐水组比较，常绿钩吻碱微乳组蟾蜍上颚纤毛摆动时间无明显变化(P>0.05)。鼻腔给药后，大鼠鼻黏膜结构完整，纤毛整齐。结论 该方法稳定可靠，可用于制备无明显纤毛毒性、鼻黏膜刺激性的常绿钩吻碱微乳。     

川芎嗪、冰片对纤毛持续运动时间的影响

目的:考察“纤毛持续运动时间体外及体内法”在川芎嗪、冰片上的运用。方法:(1)体外法———取离体蛙上腭黏膜,滴加药液后于40倍光学显微镜下观察黏膜纤毛持续运动时间。再洗净黏膜,观察纤毛摆动是否恢复,并记录从恢复摆动开始至摆动再次停止所持续的时间。(2)体内法———于青蛙上腭黏膜滴加药液或生理盐水,接触30 m in后洗净,分离上腭黏膜于40倍光学显微镜下观察黏膜纤毛持续运动时间。结果:川芎嗪离体法及在体法的纤毛持续运动时间相对百分率分别为9.8%、87.3%;冰片离体法及在体法的纤毛持续运动时间相对百分率分别为9.3%、89.5%。结论:纤毛持续运动时间体外及体内法均可以作为中药鼻黏膜毒性筛选方法之一,并各有利弊。川芎嗪、冰片对体外纤毛持续运动时间有显著的毒性影响。     

川芎嗪、冰片对纤毛持续运动时问的影响

目的：考察“纤毛持续运动时间体外及体内法”在川芎嗪、冰片上的运用。方法：（1）体外法——取离体蛙上腭黏膜，滴加药液后于40倍光学显微镜下观察黏膜纤毛持续运动时间。再洗净黏膜，观察纤毛摆动是否恢复，并记录从恢复摆动开始至摆动再次停止所持续的时间。（2）体内法——于青蛙上腭黏膜滴加药液或生理盐水，接触30min后洗净，分离上腭黏膜于40倍光学显微镜下观察黏膜纤毛持续运动时间。结果：川芎嗪离体法及在体法的纤毛持续运动时间相对百分率分别为9．8％、87．3％；冰片离体法及在体法的纤毛持续运动时间相对百分率分别为9．3％、89．5％。结论：纤毛持续运动时间体外及体内法均可以作为中药鼻黏膜毒性筛选方法之一，并各有利弊。川芎嗪、冰片对体外纤毛持续运动时间有显著的毒性影响。     

纳米辛夷挥发油脂质体对鼻黏膜及其纤毛的影响

目的观察纳米辛夷挥发油脂质体对鼻黏膜纤毛的毒性。方法以生理盐水和盐酸麻黄碱为阴性对照,采用离体法观察纳米辛夷挥发油脂质体对蛙上腭黏膜纤毛维持自身摆动的持续时间,采用在体法及电镜技术观察纳米辛夷挥发油脂质体对大鼠鼻黏膜的局部毒性。结果纳米辛夷挥发油脂质体对蛙上腭黏膜纤毛的活性影响较低,对大鼠鼻黏膜毒性较小。结论纳米辛夷挥发油脂质体对黏膜无明显毒性作用。     

贝加灵喷雾剂的纤毛毒性作用及粘膜刺激性实验研究

目的考察贝加灵对蟾蜍口腔粘膜纤毛的影响及对大鼠鼻腔粘膜的刺激性。方法采用在体蟾蜍上颚纤毛运动模型法,在光学显微镜下观察纤毛持续运动时间,以纤毛活动时间为指标考察贝加灵的纤毛毒性大小;分别取给予贝加灵1,3,5,7 d及给药7 d停药1周后的大鼠鼻粘膜做组织切片检查,观察粘膜有无病理变化。结果贝加灵对纤毛运动影响较小,与生理盐水组比较,无显著性差异(P﹥0.05);制剂对纤毛作用具有可逆性;对大鼠鼻粘膜结构形态无影响。结论贝加灵对蟾蜍上颚纤毛没有影响,对大鼠鼻粘膜也无明显刺激性。