拉米夫定联合左旋咪唑涂布剂治疗慢性乙型肝炎的临床研究

目的:研究拉米夫定联合左旋咪唑涂布剂治疗慢性乙型肝炎的效果,HBV YMDD变异的发生率及停药后远期持续应答率.方法:随机将慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者分成治疗组及对照组,对照组患者单用拉米夫定,治疗组在应用拉米夫定基础上加用左旋咪唑涂布剂.治疗前、治疗结束时,采用统一方法检测两组患者的配套肝功能,HBV DNA定量,HBV-M;疗程中每3个月检测上述指标各1次并记入患者档案.对疑有HBV DNA变异者,采用统一方法检测YMDD变异及前C区变异.并对停药后的远期疗效进行追踪观察.比较两组的生化学应答,病毒核酸应答,病毒血清学应答,并评价其综合疗效,HBV YMDD变异率及远期持续应答率.结果:治疗组治疗结束时生化学、病毒核酸,病毒血清学完全应答率分别达87.7%、90.4%、41.3%;其综合疗效评价完全应答率也达27.4%;停药后6个月及1年持续应答率分别达62.75%、52.94%,HBV YMDD变异率为9.59%.结论:拉米夫定联合左旋咪唑涂布剂治疗慢性乙型肝炎疗效明显优于单用拉米夫定者,并可减少HBV YMDD变异率,值得临床进一步推广验证.     

拉米夫定治疗相关的YMDD变异的研究进展

拉米夫定在国内广泛应用于治疗慢性乙型肝炎,其疗效已得到肯定,多数患者接受拉米夫定治疗后,可获得病毒学、生物化学、肝组织学改善,由于拉米夫定是通过抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制而发生抗病毒作用,即它只能降低血清病毒的载量,而不能完全清除病毒,因而须要较长疗程。然而长疗程易诱导 HBV DNA聚合酶 YMDD 区域的变异。目前 YMDD 变异已成为一个越来越突出的问题。现将近来拉米夫定治疗出现的YMDD 变异的有关热点综述如下。1 何为 YMDD 变异HBV DNA 多聚酶包含4个小的高度保守的结构域,分别为 A、B、C、D 区,YMDD 基序位于 C 区,YMDD 是指酪氨酸(Y)-蛋氨酸(M)-天门冬氨酸(D)-天门冬氨酸(D)。YMDD 基序是 DNA 多聚酶的活性     

慢性乙型肝炎YMDD变异患者的临床与病理诊断分析

目的探讨慢性乙型肝炎发生YMDD变异时临床诊断与病理诊断的符合性,血清HBV DNA与病理分度的关系。方法对42例YMDD变异的慢性乙型肝炎患者进行测定HBV DNA、肝活检;进行临床诊断与病理诊断对比,作Kappa分析。设37例没有服用拉米夫定无YMDD变异患者为对照组,比较两组间病毒复制情况与病理分度。结果YMDD变异患者临床诊断与病理诊断总符合率为66.7%,慢性乙型肝炎轻度、中度、重度分别为83.3%、40.0%、66.7%,Kappa值=0.346,P<0.01。与对照组比较,肝组织病变程度轻,病理诊断中、重度肝炎少。结论发生YMDD变异时,慢性乙型肝炎病情活动的临床诊断与病理诊断一致性不强,因此,对没有禁忌证的患者应行肝活检,特别是中、重度肝炎患者更应该接受肝活检。慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗是重要和有效的治疗手段。     

双虎清肝颗粒联合拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎68例

目的:通过应用中药复方制剂双虎清肝颗粒联合拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎,观察其临床疗效.方法:通过设立对照组,比较两组HBsAg、HBeAg、HBV DNA的转阴率以及YMDD变异株发生率.结果:两组患儿血清HBsAg、HBeAg、HBV DNA转阴率差异无显著性意义(P＞0.05).而YMDD变异株发生率治疗组较对照组差异有显著性意义(P＜0.01).结论:双虎清肝颗粒联合拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎较单用拉米夫定疗效更确切.大大降低病毒变异发生率,为长时间服用拉米夫定寻求一条有效方法.     

乙型肝炎病毒YMDD变异患者肝组织中HBsAg、HBcAg表达的比较

长期服用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎,可引起HBV YMDD变异.HBV YMDD变异是指病毒DNA聚合酶活性区的第204位或551位甲硫氨酸(M)发生突变,被缬氨酸或异亮氨酸取代,是导致HBV对拉米夫定耐药、治疗失败或HBV无应答的原因[1-3].拉米夫定治疗失败主要表现为患者肝功能损伤、肝脏组织学病理变化和病情复发甚至加重[4,5].为了比较HBV YMDD变异患者肝组织中HBsAg、HBcAg表达的差异,我们对2004至2005年发生YMDD变异的45例慢性乙型肝炎患者进行了相关研究,现报道如下.     

慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗24周时YMDD变异对疗效的影响

目的 使用基因芯片方法检测乙型肝炎病毒(HBV)YMDD变异的发生情况,研究YMDD变异发生与肝功能损伤和HBV复制水平指标之间的关系。方法 120例以常规剂量(100mg/d)口服拉米夫定的慢性乙型肝炎患者,治疗前和治疗第24周抽取血清检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、HBV DNA(定量)水平,对24周HBV DNA阳性的17例患者血清样本,以基因芯片方法检测其治疗前和治疗24周时血清中YMDD变异是否存在,并分析该变异发生和ALT、HBV DNA的关系。结果 (1)120例入选患者治疗24周时有17例患者HBV DNA仍为阳性,除外治疗前已存在的1例感染变异病毒,基因芯片共检出7例变异,变异率为5.8％。其中纯变异2例,YIDD变异1例,YVDD变异1例,混合变异5例,其中YMDD/YVDD变异3例,YVDD/YMDD变异2例。(2)变异组在治疗前和治疗24周时ALT定量水平与非变异组相比,差异无显著性,P>0.05。(3)变异组在治疗前和治疗24周时HBV DNA定量水平与非变异组相比,差异无显著性,P>0.05。结论 在拉米夫定治疗过程中,YMDD基因变异发生对肝脏炎症活动度和病毒复制的抑制作用无显著影响。     

慢性乙型肝炎治疗过程中病毒基因变异及临床意义的研究

目的研究干扰素和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎HBV前C区A83点突变及YMDD变异的发生情况,并探讨联合治疗对慢性HBV基因变异的影响.方法90例慢性乙型肝炎病人进行随机化分组,30例肌肉注射干扰素,30例常规口服拉米夫定100 mg/d,30例给予拉米夫定和干扰素联合治疗.治疗前检测血清丙氨酸转移酶水平,HBV DNA滴度(定量)水平,前C区A83点突变和YMDD变异,治疗后第1、3、6、9个月分别进行肝功能、HBV DNA定量检测,应用错配聚合酶链反应及限制性片断长度多态性(mPCR-RFLP)检测HBV基因变异的发生情况,对干扰素治疗、拉米夫定治疗和联合治疗后的慢性HBV变异情况进行比较,进行统计学分析.结果干扰素和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎都可引起前C区A83点突变和YMDD变异,干扰素引起的变异以前C区A83突变为主,拉米夫定引起的变异以YMDD变异为主,而联合治疗则较少引起HBV变异,差异有统计学意义(P＜0.05).结论HBV变异是药物治疗选择的结果,干扰素、拉米夫定治疗后使变异株成为优势毒株,药效下降,病毒DNA滴度反跳,拉米夫定联合干扰素治疗HBV,基因变异机会则相对较少.     

乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA YMDD位点基因序列自然变异的检测与分析

HBV共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)是病毒转录和复制的原始模板,并能长期稳定地存在于被感染的肝细胞核内.目前,抗病毒治疗难以完全将其清除,寻找细胞核内早期出现的耐药变异cccDNA,可为初始联合抗病毒治疗策略提供关键证据,从而降低发生耐药的可能.本研究应用套式PCR结合直接测序法检测85例未经抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者肝内HBV cccDNA的YMDD位点,并对YMDD变异株进行克隆分析,了解变异株所占的比例.并用同样方法检测血清及肝组织HBV松弛环状DNA (relaxed circular DNA,rcDNA)的YMDD位点,探讨其与cccDNA变异的关系.     

慢性乙型肝炎拉米夫定耐药患者HBV基因型及ALT变化的观察

观察慢性乙型肝炎患者用拉米夫定治疗后HBVP基因变异与不同HBV基因型感染及HBV DNA复升水平和转氨酶变化.收集51例慢性乙型肝炎患者用拉米夫定治疗52-78周后发生YMDD变异的血清标本,对照组128例未用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者血清标本,应用聚合酶链反应方法,测定HBV DNA基因型;用限制性片段长度多态性分析方法(PCR RELP)测定HBV DNA YMDD变异;同时进行HBV DNA定量分析.结果显示51例拉米夫定治疗后HBV DNA基因变异患者以B型和C型为主,分别为10例(19.6%)和39例(76.47%),B C混和型2例(3.92%),未见其它基因型.拉米夫定治疗引起HBVDNAYMDD变异可以发生在不同HBV基因型感染的慢性乙型肝炎患者中,与对照组比较二者没有显著性差异.     

干扰素联合拉米夫定治疗YMDD变异株慢性乙型肝炎

新一代核苷类似物拉米夫定作为抗乙型肝炎病毒(HBV)感染的有效药品用于临床已取得了较好疗效，但因YMDD变异株的出现，又使部分慢性乙型肝炎(CHB)的治疗复杂化。目前尚无理想的抗YMDD变异病毒治疗方案，我们用干扰素联合拉米夫定治疗YMDD变异株CHB近两年，效果比较满意。