老年心房颤动患者应用华法林个体化剂量的研究

目的 探讨老年心房颤动(房颤)患者应用华法林的个体化剂量.方法 41例老年房颤患者,给予华法林抗凝治疗,治疗初始阶段每日监测国际标准化比值(INR),目标抗凝强度INR1.6～2.5.观察患者年龄、性别、身高、体质量等人口统计学指标以及合并用药、并存疾病等临床指标,测定血清白蛋白水平、INR等实验室指标,记录华法林剂量.结果 单因素分析显示,个体华发林剂量分别与以下指标相关:年龄(r=-0.535,P＜0.01)、性别(rs=-0.494,P＜0.01)、身高(r=0.484,P＜0.01)、体质量(r=0.453,P＜0.01)、体表面积(r=0.388,P＜0.05)、磺脲类降糖药物(rs=-0.446,P＜0.01)、白蛋白(r=0.520,P＜0.01);多元逐步回归分析中,年龄、白蛋白、性别、磺脲类依次进入回归方程,个体化剂量回归方程式可以解释65.4%的华法林个体剂量的变异(R-0.808,R2=65.4%).结论 老年房颤患者应用华法林抗凝治疗的个体化剂量可在治疗的初始阶段,根据患者的年龄、性别、是否合用磺脲类降糖药物及血清白蛋白水平等因素预测得到.     

心房颤动患者华法林剂量预测模型的构建与比较

目的结合细胞色素P450(CYP)2C9、维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)多态性与多项非遗传性变量建立预测中国心房颤动患者抗凝治疗中华法林稳态剂量的新算法。方法 2011年1～11月于卫生部北京医院心内科选取服用华法林抗凝达标的汉族非瓣膜病性心房颤动患者131例,直接测序分析两个SNP位点(即:rs1057910和rs9934438),计算基因型和等位基因频率;同时详细记录患者华法林稳态剂量以及各项临床及人口统计学信息。单因素相关分析剥离出与稳态剂量密切相关的变量后对相关变量行分步多元回归分析,建立针对我国心房颤动患者华法林稳态剂量预测算法并与现存的其他算法进行拟合度比较。结果 131例达到抗凝目标(INR 2.0～3.0)的患者,单因素相关分析提示除了CYP2C9和VKORC1多态性外,年龄和体表面积(身高及体质量)也与华法林稳态剂量呈显著相关性。多元回归分析(R2=0.436)显示:上述变量在影响华法林稳态剂量个体差异性的权重分别为:20.8%、11.5%、4.5%和6.8%。结论对于中国汉族心房颤动患者,年龄、体表面积以及CYP2C9和VKORC1基因型等多种因素与华法林稳态剂量密切相关;有近1/2权重的华法林稳态剂量个体差异性可以应用我们建立的预测算法来解释,其拟合度与国内外多种算法相当。     

载脂蛋白E基因多态性与华法林剂量相关性研究

临床使用香豆素类口服抗凝药物较多,以华法林最为广泛,临床上经常以凝血酶原时间及国际标准化比率(2.0～3.0)作为抗凝疗效及安全性的监测指标,便于调整华法林的剂量、控制抗凝强度。华法林的剂量主要是受两方面因素的影响:一是非遗传因素,二是遗传因素,包括与华法林药代动力学和药效学相关的基因多态性。近年来国内外多项研究显示,遗传因素是造成个体间华法林维持剂量差异的主要原因。现通过查阅国内外文献,对载脂蛋白E的基因多态性与华法林剂量相关性的关系进行综述,为临床合理使用华法林提供参考,从而避免出血等一些不良风险。     

应用VKORC1和CYP2C9基因多态性准确评估患者使用华法林的剂量

目的探讨根据维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1基因(VKORC1)和细胞色素P450酶2C9基因(cytochrome P-450 2C9,CYP2C9)评估患者使用华法林抗凝剂量的准确性。方法收集临床口服华法林患者37例,应用基因测序的方法检测VKORC1及CYP2C9基因的第3,7外显子,设定国际标准化比率(INR)在2.0～3.0,根据药理学公式(www.warfarindosing.org)包括VKORC1和CYP2C9基因型、年龄、性别、体重、身高、目标INR值、胺碘酮使用情况、吸烟史及华法林应用指征等因素计算华法林剂量,并比较其与临床治疗剂量间的差异。结果 37例VKORC1基因型检测89.2%为敏感型(AA型),10.8%为杂合子AG型,未发现不敏感型(GG型)。CYP2C9基因中的CYP2C9*2基因型100%为野生型(CC型);CYP2C9*3基因型91.9%为野生型(AA型),8.1%为杂合子(AC型),未发现型(CC型)。有VKORC1 AA和CYP2C9*3 AC型患者的华法林剂量明显低于其他基因型,并且根据遗传药理学公式计算的华法林剂量与临床治疗剂量之间无显著性差异(P=0.6)。结论应用基因测序方法检测VKORC1及CYP2C9基因多态性为根据药理学公式准确预测华法林的治疗剂量奠定了基础。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对高龄非瓣膜性心房颤动病人华法林维持剂量的影响

目的探讨细胞色素P450(CYP)2C9与维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)基因多态性对高龄非瓣膜性心房颤动病人华法林维持剂量的影响。方法选取40例≥80岁非瓣膜性心房颤动病人为研究对象,记录病人的性别、年龄及华法林稳定给药剂量。采用数字荧光分子杂交测序技术检测病人的CYP2C9及VKORC1基因型,根据国际华法林药物基因组联合会(IWPC)公式计算出病人的华法林服用理论剂量。结果男性病人与女性病人的华法林日均剂量差异无统计学意义[(2. 16±0. 75)mg比(2. 00±0. 47)mg,P 0. 05]。CYP2C9-1075 A/C基因型中,AA型33例,CA型7例;AA型病人的华法林理论剂量明显高于CA型病人(P 0. 01);但两者的实际用量差异无统计学意义(P=0. 601)。VKORC1-1639 A/G基因型中,AA型33例,GA型7例;GA型病人的华法林理论剂量和实际用量均明显高于AA型病人(P 0. 05)。CYP2C9-1075 AA+VKORC1-1639 GA基因型病人的华法林实际用量明显高于CYP2C9-1075 CA+VKORC1-1639 AA基因型病人(P 0. 05),但其他组合基因型的华法林实际用量差异均无统计学意义(P 0. 05)。结论 VKORC1基因多态性是影响高龄老人华法林维持剂量的重要遗传因素,可根据病人基因型的不同合理分配华法林剂量。     

抗凝治疗华法林剂量和国际标准化比值监测

目的探讨我国患者华法林抗凝治疗的起始剂量、维持剂量以及国际标准化比值(INR)监测、药物剂量调整方法,进一步推动抗凝工作的开展.方法持续性房颤及心脏瓣膜置换术后服用华法林患者96例,男58例,女38例.观察华法林治疗起始剂量、常用维持剂量、INR监测及出血副作用等.结果华法林维持剂量及INR达标时间个体差异较大,与年龄、性别、体重无关.89.6%患者华法林起始剂量为3mg,10.4%起始剂量为2mg;维持剂量波动于1.5～5.0mg,81.3%患者用量2.0～3.5mg/d;9.4%患者最大剂量可达6～7mg/d.INR达到2.0需4～12d;稳定于2.0～3.0需8～26d.调节剂量过程中79.2%患者INR曾一度达到3.0～5.6,只要及时调整用药,患者无严重出血.但部分高危患者,即使INR＜2.0,也有出血的可能,除监测INR外,需严密观察临床情况.结论华法林抗凝意义重大,个体应用差异大,但在严密监测下应用,安全可靠.     

非瓣膜病房颤患者VKORC1与CYP2C9基因多态性华法林抗凝剂量模型临床疗效评价

目的：验证非瓣膜病房颤患者运用VKORC1与CYP2C9基因多态性华法林抗凝剂量模型的有效性与可行性,以探求华法林个体化临床应用,缩短达标时间,提高该药使用率与依从性。方法：选择沈阳医学院附属第二医院心血管内科住院治疗非瓣膜性房颤患者分为模型组与经验组,两组各60例,记录基线资料,并提取空腹静脉血检测VKORC1-1639与CYP2C9基因多态性。模型组患者日剂量根据既定公式计算所得给予华法林片,经验组根据医师临床用药经验及体重给予起始剂量。随访6个月,记录达稳定剂量时间,INR达标时间,计算INR在治疗目标范围内的时间百分比(TTR)。结果：两组需要服用华法林进行抗凝治疗的患者基线指标比较差异无统计学意义 (P>0.05)。模型组预测剂量与实际剂量较为接近,有63%的患者未调整剂量,该比例明显高于经验组,达稳态维持剂量时间亦短于经验组,同时模型组INR达标时间较短。此外模型组TTR＞60%患者为39例(53.4%),而经验组为28例(37.3%)。结论：利用针对中国人群的基于VKORC1与CYP2C9基因多态性华法林抗凝剂量模型对非瓣膜病房颤患者进行华法林起始及稳定剂量预测,模型的预测准确性可达60%以上。该模型具有一定的临床实用价值。     

中国患者华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学相关性及药物基因组学方程的比较分析

目的药物基因组学方程对华法林剂量的预测作用的重要性日益受到重视。但是,其准确性仍受到种族和包括华法林剂量在内的多种临床因素的影响。本文旨在接受低剂量华法林抗凝治疗的中国患者中,验证遗传因素对华法林治疗剂量的影响,并分析药物基因组学方程对华法林不同剂量范围的预测效果。方法在接受低强度华法林抗凝治疗（目标INR为1．6～2．5）的中国患者队列（n=282）人群中,检测CYP2C93、VKORC1-1639A／G和CYP4F2＊3基因多态性与华法林稳定治疗剂量的关系。根据华法林剂量将患者分为低剂量组（≤1．5mg／d）,中间剂量组（1．5～4．5mg／d）和高剂量组（≥4．5mg／d）,分别评估8个药物基因组学方程在各组患者中的预测效果。预测效果评估指标包括,剂量预测值位于实际值20％界限内的患者比例（20％内患者比例）,预测值与实际值之间绝对误差的平均值（MAE）。结果华法林的稳定治疗剂量在各个基因的变异基因型携带者和野生基因型携带者之间均存在显著差异（CYP2C9-3：P〈0．00l;VKORC1-1639A／G：P〈0．001;CYP4F2＊3：P=0．025）。来自白种人群和混合人群的药物基因组学方程在华法林高剂量组中预测效果最好,而来自亚洲人群的方程在中间剂量组中的预测效果更好。所有方程对低剂量患者的剂量预测效果均不佳。结论CYP2C93、VKORC1-1639A／G和CYP4F2＊3基因多态性均与中国人群华法林稳定治疗剂量相关。已有的药物基因组学方程尚不能有效的预测华法林各个剂量组患者的稳定治疗剂量。     

华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学研究——理论和应用前景

华法林作为最常用的口服抗凝药物,广泛应用于慢性心房颤动、静脉血栓、肺栓塞,及心脏瓣膜置换术后等的抗凝治疗中。然而,由于华法林有效治疗剂量的范围狭窄和在个体间差异显著,加之剂量过高会导致严重出血的危险,华法林在临床上的应用受到了极大地限制。如何安全有效地应用华法林,使之达到最佳治疗效果,一直是心血管领域研究的热点和亟待解决的难题。近年来,对华法林的药物基因组学研究发现,决定华法林代谢和作用的两个主要候选基因CYP2C9和VKORC1的遗传变异型,很大程度上决定了华法林有效抗凝治疗剂量的个体间差异。本文总结了CYP2C9和VKORC1的基因变异型对华法林剂量的影响,还对近年来通过结合基因和临床因素建立的华法林剂量计算模型对预测有效华法林剂量和副作用的意义进行了综述。     

2010年第5期中文目录

华法林作为最常用的口服抗凝药物,广泛应用于慢性心房颤动、静脉血栓、肺栓塞,及心脏瓣膜置换术后等的抗凝治疗中。然而,由于华法林有效治疗剂量的范围狭窄和在个体间差异显著,加之剂量过高会导致严重出血的危险,华法林在临床上的应用受到了极大地限制。如何安全有效地应用华法林,使之达到最佳治疗效果,一直是心血管领域研究的热点和亟待解决的难题。近年来,对华法林的药物基因组学研究发现,决定华法林代谢和作用的两个主要候选基因CYP2C9和VKORC1的遗传变异型,很大程度上决定了华法林有效抗凝治疗剂量的个体间差异。本文总结了CYP2C9和VKORC1的基因变异型对华法林剂量的影响,还对近年来通过结合基因和临床因素建立的华法林剂量计算模型对预测有效华法林剂量和副作用的意义进行了综述。     

华法林联合脉血康胶囊对心房颤动病人的抗凝疗效及安全性观察

目的观察华法林联合脉血康胶囊对心房颤动病人的抗凝疗效。方法对符合本研究标准的96例永久性心房颤动病人,随机分为华法林联合脉血康胶囊治疗组(治疗组)和华法林对照组(对照组)。观察服用华法林剂量及国际标准化比值(INR);各组病人栓塞及出血发生情况。结果 INR在2.0~3.0时,治疗组华法林维持剂量1.25 mg/d~3.75 mg/d(2.05 mg/d±0.13 mg/d);对照组华法林维持剂量为1.88 mg/d~4.37 mg/d(2.86 mg/d±0.52 mg/d),INR在安全范围内,两组华法林的用量比较差异有统计学意义(P0.05);治疗组发生与抗栓治疗相关的出血例数比对照组减少,差异有统计学意义(P0.05);两组血栓事件发生率差异无统计学意义(P0.05)。结论华法林联合脉血康胶囊治疗心房颤动,在达到有效抗凝的INR值时,华法林使用剂量相应减少,可以起到同样的抗凝疗效,同时出血发生率降低。     

不同华法林抗凝维持剂量对老年肺栓塞病人的治疗效果

目的探讨不同华法林维持剂量对老年肺栓塞病人抗凝治疗的效果。方法选择2010年1月—2015年7月我院收治的老年肺栓塞病人70例,所有病人均给予低分子肝素及华法林维持抗凝治疗。根据抗凝维持治疗中,华法林维持剂量的中位数,将病人分为大剂量组(≥2.5 mg)38例与小剂量组(2.5 mg)32例,比较两组抗凝治疗效果。结果所有老年肺栓塞病人的临床表现以呼吸困难(68.6%)和肺动脉压增高(60.0%)为主;与大剂量组比较,小剂量组的中途停药调整率明显降低(P0.05),而临床疗效、出血事件及消化道症状等方面比较差异无统计学意义(P0.05)。结论对于老年肺栓塞病人的维持治疗,相对于大剂量华法林抗凝治疗,小剂量华法林应用能达到同样有效的治疗效果,且能明显降低治疗过程中需中途停药调整剂量的发生率,小剂量华法林维持治疗方案可能更适用于该类人群。     

VKORC1-1639G＞A、CYP2C9*3基因多态性及年龄、体质量对汉族肺血栓栓塞症患者华法林稳定剂量的影响

目的 探讨细胞色素P450酶2C9基因(CYP2C9)、维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因(VKORC1)多态性及非遗传因素对汉族肺血栓栓塞症患者华法林个体化用药的影响.方法 连续纳入北京安贞医院185例确诊为肺血栓栓塞症服用华法林治疗的汉族患者,且PT-INR值范围在2.0～3.0,服药时间至少3个月.采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测VKORC1-1639G＞A和CYP2C9*3基因型,通过多元逐步回归分析得出华法林稳定剂量的预测公式.结果 185例患者中,所需华法林稳定剂量差异较大,最小者为1.50 mg/d,最大者为7.50 mg/d.Spearman双变量秩相关分析显示:华法林稳定剂量与VKORC1-1639G＞A基因型(rs=0.482,P=0.000) 、CYP2C9*3基因型(rs=-0.244,P=0.001)及年龄(rs=-0.409,P=0.000)显著相关;性别(P=0.153)、身高(P=0.526)、体质量(P=0.075)、体表面积(P=0.085)及平均INR值(P=0.135)与华法林稳定剂量相关不明显.采用多元逐步回归分析得出华法林稳定剂量方程:D=5.802-1.780×(VKORC1-1639AG)-3.395×(VKORC1-1639AA)-0.027×Age+1.36×(CYP2C9*1/*1)+0.018×Weight.该方程可解释华法林稳定剂量个体差异总变异中的的51.7％.结论 VKORC1-1639G＞A和CYP2C9*3基因多态性及年龄、体质量是引起汉族肺血栓栓塞症患者个体间华法林剂量差异的因素.     

华法林联合脑心通胶囊对心房颤动的抗凝疗效观察

目的观察华法林联合脑心通胶囊对心房颤动患者的抗凝疗效。方法选取2013年1月~2015年12月我院收治的永久性心房颤动患者84例作为研究对象,将其随机分为观察组和对照组,各41例。观察组服用华法林及脑心通胶囊治疗,对照组仅服用华法林治疗,观察两组患者华法林剂量、国际标准化比值(INR)、栓塞及出血发生情况。结果 INR在2.0~3.0时,观察组华法林维持剂量1.88~3.75 mg/d(2.25±0.12 mg/d),对照组华法林维持剂量为2.25mg~4.50 mg/d(3.25±0.34 mg/d),差异有统计学意义(P0.05);观察组发生与抗栓相关出血例数较对照组减少,差异有统计学意义(P0.05);两组血栓事件发生率比较,差异无统计学意义(P0.05)。结论华法林联合脑心通治疗心房颤动,在达到有效抗凝的INR值时,华法林使用剂量减少,出血发生率降低。     

华法林在慢性心房颤动抗凝治疗中的应用

目的:探讨华法林在慢性心房颤动(CAf)抗凝治疗中的合理应用。方法:共入选234例具有血栓栓塞高风险的CAf患者,给予华法林抗疑治疗,监测国际标准化比值(INR)以调整华法林用量,随访观察华法林的不同起始剂量、不同的抗凝强度以及高龄(≥65岁)等因素对INR达标时间、INR稳定值、华法林维持量、出血率及栓塞率的影响。结果:分别采用开始剂量为普通剂量(2．5mg／d)与小剂量(1．25 mg／d)2种方式,两者最终获得稳定的INR、华法林维持量及出血率均差异无统计学意义,但前者能明显缩短INR首次达标时间及获得INR 稳定值的时间(均P<0．01),并有降低栓塞率的趋势;与低强度抗凝相比,中强度抗凝能显著降低栓塞率(P< 0．05),虽然伴出血率明显升高(P<0．05),但无严重出血发生;在相同的目标INR内,高龄患者出血率并不增加,但所需的华法林维持量有所降低(P<0．01)。结论:以普通量的华法林开始CAf抗凝治疗是安全的,抗栓塞效果优于小剂量;对具有栓塞高风险的CAf需保持中强度抗凝水平;华法林抗凝治疗并不增加高龄患者的出血风险。     

影响中国汉族≥75岁老年口服华法林病人IWPC预测模型准确性的相关因素

目的探讨影响≥75岁老年病人国际华法林药物基因组协会(IWPC)预测模型准确性的相关因素,为≥75岁病人更合理地应用华法林提供参考。方法收集≥75岁口服华法林抗凝治疗的老年病人的临床资料,根据预测剂量与实际剂量间的差异率分为差异轻微组、差异一般组和差异显著组,比较各组性别、年龄、BMI、血压、心率、合并疾病及合并用药等临床指标差异,并分析各指标与剂量差异率的相关性。结果73例病人分为差异轻微组42例,差异一般组21例,差异显著组10例。3组病人性别、年龄、肝功能等指标及各基因型分布差异无统计学意义(P>0.05)。差异轻微组心力衰竭(心衰)病史及应用利尿剂比例明显低于差异显著组,血清肌酐明显低于差异一般组及差异显著组,估算的肾小球率过滤(eGFR)明显高于差异一般组及差异显著组,差异有统计学意义(均P<0.05)。差异轻微组华法林实际剂量明显高于差异显著组(P<0.05)。有序多元Logistic回归分析显示,心衰病史及是否应用利尿剂对病人剂量差异率无显著影响(P>0.05)。将eGFR按四分位数分为低水平[<59.5 mL/(min·1.73m^2)]、中低水平[59.5~76.3 mL/(min·1.73m^2)]、中高水平[76.4~96.5 mL/(min·1.73m^2)]、高水平[>96.5 mL/(min·1.73m^2)]4个等级,eGFR低水平病人引起华法林实际与预测剂量间明显差异的OR值是eGFR高水平病人的4.455倍;eGFR中低水平病人引起华法林实际与预测剂量间明显差异的OR值是eGFR高水平病人的5.135倍。结论中国汉族≥75岁病人华法林平均实际稳定剂量<2.5 mg/d;实际剂量越低,与IWPC模型公式预测剂量差异越大;eGFR与剂量差异大小有显著相关性。     

少见细胞色素P4502C9等位基因对中国汉族心房颤动患者华法林稳态剂量的影响及预测模型的构建

目的:探究除细胞色素P450 2C9(CYP2C9)*2和CYP2C9*3以外的少见CYP2C9等位基因对中国汉族心房颤动患者华法林稳态剂量的影响,并构建新的预测模型。方法:选取2011年1月至2017年3月在我院接受华法林抗凝治疗的心房颤动患者681例,随机以2:1的比例分为建模组(n=454)和验证组(n=227)。采用PCR直接测序分析CYP2C9和维生素K环氧化物还原酶复合体1 (VKORC1)基因型,通过单因素相关分析筛选与华法林稳态剂量相关的变量,采用多元线性回归分析建立华法林稳态剂量预测模型。结果:发现了三种少见CYP2C9等位基因(CYP2C9*13、*16、*60),均为杂合子。综合这三种少见基因型,建立变量CYP2C9(13/16/60),其华法林稳态剂量显著低于CYP2C9*1/*1(P0.001)及CYP2C9*1/*3(P0.05)。构建中国汉族人群特异的包含有其他少见CYP2C9基因突变变量的华法林稳态剂量预测方程,华法林日剂量=exp[0.524+0.344×体表面积-0.082×胺碘酮-0.393×CYP2C9*3-0.740×CYP2C9(13/16/60)+0.276×VKORC1-1639GA+0.593×VKORC1-1639GG] R~2=44.3%。其中CYP2C9(13/16/60)占总基因型频率的0.7%,但可以解释6.3%的华法林剂量个体差异。将研究模型应用于验证组,相关系数达0.567。结论:CYP2C9*13、*16、*60等位基因与更低的华法林稳态剂量相关,新构建的纳入有上述少见CYP2C9等位基因变量的预测方程可以更好地预测中国汉族人群华法林稳态剂量。     

华法林5mg与10mg负荷量随机对比试验

作者最近意外观察到 ,服用华法林 (Ｗａｒ ｆａｒｉｎ)开始剂量 5ｍｇ(接近于平均维持量 )至第 4～ 5日可见其抗凝治疗效果至少与 1 0ｍｇ负荷剂量相同。本文用随机对比方法证实这一发现。对象和方法　选择在华法林开始服用时期国际正常化比 (ＩＮＲ)目标意欲到 2 0～ 3 0的患者 ,用计算机随机数目表将其分为华法林第 1、2日剂量为 1 0ｍｇ组或 5ｍｇ组 ;其后剂量按正式出版的华法林剂量计算法确定。每晚服药 ,每早采血 ,使用ＩＮＲ监测华法林的抗凝效果。试验最终判定ＩＮＲ从未超过 3 0的患者比例以及在试验第 3和第 4日或第 4和第 5日连…     

细胞色素氧化酶P4502 C9以及维生素K环氧化物还原酶复合体1基因多态性对华法林抗凝疗效的影响

目的 研究年龄、体重、身高、体表面积、细胞色素氧化酶P450(CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因型与华法林剂量的关系.方法 收集临床使用华法林的患者共191例,记录患者的年龄、性别、身高、体重等.利用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)技术检测CYP2C9以及VKORC1基因型.结果 VKORC1(-1639G＞A)基因型检测有159例患者为突变纯合子AA型,31例患者为杂合子GA型,1例患者为纯合子GG型.CYP2C9基因型检测有176例患者为*1/*1型,15例患者为杂合子*1/*3型.VKORC1(-1639G＞A)GA+GG组,华法林平均剂量明显高于AA组[(3.36±0.97)mg/d比(1.75±0.56)mg/d,P＜0.01].CYP2C9*1/*1型患者华法林平均剂量高于杂合子*1/*3型患者[(2.06±0.83)mg/d比(1.55±1.32)mg/d,P＜0.05].多元线形回归分析提示年龄、体重以及VKORC1基因型分别解释了约9.3％、7.4％、51.9％的个体间剂量差异,包括年龄、体重、VKORC1和CYP2C9基因型的多变量模型能解释个体间剂量差异约为64.1％.结论 年龄、体重、VKORC1和CYP2C9基因多态性明显影响了华法林剂量.用年龄、体重、VKORC1和CYP2C9基因型的多变量模型给药方法希望提高华法林使用的安全性.     

三磷酸腺苷黏合转运体B1基因多态性对老年心房颤动患者华法林稳态剂量的影响

目的研究三磷酸腺苷黏合转运体B1(ABCB1)基因多态性对老年心房颤动(房颤)患者华法林稳态剂量的影响,并建立个体化剂量预测模型。方法选择河北北方学院附属第一医院收治的182例老年房颤患者作为建模组。采用Taqman探针法检测患者血液中ABCB1基因多态性。采用多元线性回归分析影响华法林稳态剂量的危险因素,并建立最佳预测剂量模型。另选取42例老年房颤患者(验证组),根据最佳预测剂量模型推荐的华法林稳态剂量进行治疗,统计出血事件的发生情况和国际标准化比值(INR)达标情况以及治疗窗内时间(TTR)。结果 ABCB1的3435C/T和2677T/G位点不同基因型患者的华法林稳态剂量比较差异有统计学意义(P0.01),其中TT基因型显著高于CC、CT、GG、GT(P0.01)。华法林稳态剂量与ABCB1的3435C/T和2677T/G、年龄、体质量存在相关性(r值分别为0.495、0.447、-0.411、0.358,P0.05)。多元线性回归分析显示,ABCB1的3435C/T和2677T/G、年龄、体质量、维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1-1639G/A、胺碘酮、他汀类药物是影响老年房颤患者华法林稳态剂量的危险因素(P0.01)。验证组轻度出血事件发生率明显低于建模组(2.38%vs 13.19%,P0.05),INR达标率、TTR明显高于建模组[71.40%vs 53.85%,P0.05;(67.45±11.85)%vs(56.68±13.86)%,P0.01]。结论 ABCB1的3435C/T和2677T/G是影响老年房颤患者华法林稳态剂量的独立危险因素,基于ABCB1基因多态性构建的个体化剂量预测模型可有效指导华法林在老年房颤患者中的应用。