高氡暴露地区居民肺癌组织已知基因和相关基因分析研究

目的研究高氡暴露地区居民肺癌组织中部分与肿瘤相关的基因突变规律和分离与肿瘤相关的新基因,旨在探讨肺癌发生的机制.方法采用PCR扩增、PCR-SSCP电泳、mRNA差异显示和序列分析等方法.结果5例标本p53 PCR-SSCP电泳呈阳性结果,其中3例经克隆测序发现有碱基置换.7条差异片段经克隆测序后发现,其中NA7与Genbank EST中的A1208667序列同源性达95%以上;NG2与5条基因序列同源性高达98%;CA1可能是一个新的差异基因片段.结论室内氡浓度在200～338 Bq·m-3·a-1范围内的7例肺癌病例中有5例发生p53基因突变,p53基因突变还可能与肺癌患者的年龄及吸烟史有关.从高氡暴露地区居民肺癌和正常肺组织中获得3条与肿瘤相关的基因片段.     

吸烟与氡暴露致肺癌的流行病学和生物学差异

吸烟和氡暴露是导致肺癌的两个主要危险因素。本文从流行病学和生物学分子效应两个方面,总结了吸烟和氡暴露致肺癌的近期研究结果,比较了二者的人群和生物学差异,并提出了今后的研究建议。     

非吸烟人群肺癌与居住环境氡暴露的关系

为进一步证实非吸烟人群肺癌发生与居住环境氡暴露有关，从不吸烟的肺癌患者和不吸烟的对照人群进行了病例对照研究。对住所的氡浓度进行全面测量，结合前期开展的肺癌与居住环境氡暴露作了病例对照研究。结果表明，居住环境氡暴露对被动吸烟者更加有害。平均氡浓度每增加100Bqm^-3，肺癌的相对危险度大约增加10％，这一研究结果与截至目前为止所有氡研究结果大致相似。     

室内氡污染与肺癌

氡是一种自然发生的放射活性气体.U系(238U)放射性衰变时所释放的氡气广泛存在于室内和室外空气一中.大量的地下矿场和动物实验流行病学研究证实在吸烟和非吸烟人群中氧可诱发肺癌.因此,从泥土、水和建筑材料释放到室内空气中的氡已被认为是一种诱发肺癌的潜在性重要因素.本文献综述对氡的来源,室内氡的水平,流行病学研究,室内氡污染原理以及室内氡与肺癌发生的关系进行综述.     

非吸烟肺腺癌患者肺癌组织中MGMT基因启动子区超甲基化水平高于吸烟的肺腺癌患者

背景和目的：在美国的肺癌患者中，腺癌是最普遍，在吸烟人群中超过了40％，而在非吸烟人群中占50％-80％。在吸烟和非吸烟者中，主动吸烟或被动吸烟和氡的衰变产物的放射性是造成肺腺癌的主要危险因素。本研究目的是在一个患有中央型和外周型肺腺癌的人群中(吸烟者157例、非吸烟者46例、既往铀矿工人34例)中检测MGMT启动子区甲基化的分布情况，并分析MGMT的甲基化与K—ras基因第12密码子突变间的关系。方法：从石蜡包埋的肺癌组织块中提取基因组DNA，采用嵌合式双阶段甲基化特异性聚合酶链反应的方法评价MGMT启动子区的甲基化程度，采用限制性片段长度多态性的方法分析K—ras基因第12密码子的基因突变。     

抑癌基因p53与化学致癌剂诱导的肺癌

本文综述了人类肺癌中抑制基因ｐ５３的变化情况，介绍了吸烟和接触氡，石棉等肺癌诱发剂与抑癌基因ｐ５３突变的关系。     

铀矿工氡职业暴露与肺癌风险:巢式病例-对照研究

[目的]探讨铀矿工氡职业暴露与肺癌的关系。[方法]采用回顾性巢式病例-对照研究的方法,以1958—2000年在某铀矿山工作,且由当地省市级医院确诊为肺癌的72例男性死亡病例为病例组,以与病例组年龄相差不超过5岁、同性别、1∶4配比方法选取的288例铀矿工为对照组,采用条件logistic回归方法对职业性氡暴露与肺癌关系进行分析,并计算氡致肺癌的危险系数[每工作水平月(WLM)引起的肺癌风险增量]。[结果]病例组及对照组的氡暴露量几何均数分别为171.8 WLM和127.5 WLM。单因素条件logistic回归分析显示:病例组与对照组的首次下井年龄、坑龄、年龄差异无统计学意义;吸烟(OR=1.88,95%CI:1.07~3.31)和氡职业暴露(OR=1.61,95%CI:1.19~2.16)增加肺癌风险。多因素条件logistic回归分析显示:吸烟及氡暴露仍是矿工肺癌发生的主要危险因素,吸烟致肺癌的OR为2.27(95%CI:1.26~4.09),氡致肺癌的OR为1.62(95%CI:1.18~2.24)。使用OR=1.62计算出氡致肺癌的危险系数为0.36%WLM-1,即每WLM的职业氡暴露可使铀矿工患肺癌死亡的风险增加0.36%。[结论]除吸烟外,氡职业暴露是铀矿工肺癌的主要危险因素。     

肺癌患者K-ras、FHIT基因异常与吸烟关系

目的 探讨吸烟与肺癌患者原癌基因K-ras点突变和人类脆性组氨酸三联体(FHIT)基因转录异常的关系,探讨吸烟致肺癌作用靶点.方法 应用PCR-RFLP和RT-PCR分别检测80例肺癌患者及20例正常肺组织中K-ras、FHIT基因的异常情况,分析吸烟与K-ras、FHIT基因异常的关系.结果 肺癌组织K-ras基因突变率为52.58%,FHIT基因转录异常阳性率为71.25%,与正常肺组织比较差异均有统计学意义(P＜0.05).肺癌组吸烟者的K-ras、FHIT基因异常率高于不吸烟者(P＜0.05).K-ras、FHIT基因异常与吸烟指数相关联,列联系数P分别为0.337和0.399;吸烟与肺腺癌K-rss基因点突变、肺鳞癌和小细胞肺癌的FHIT基因异常转录关系密切(P＜0.05).肺癌患者K-ras突变与FHIT转录异常无明显关联性,但两者在肺癌组织中差异有统计学意义(P＜0.01).结论 K-ras、FHIT基因异常与肺癌发生密切相关.吸烟是肺腺癌中K-ras基因点突变和肺鳞癌、小细胞肺癌中FHIF基因异常转录的一个重要因素.     

吸烟、饮酒与食管癌p53基因改变的Meta分析

目的 探讨吸烟、饮酒与食管癌p53基因改变之间的关系。方法 应用Meta分析对有关研究吸烟、饮酒与食管癌p53基因改变的文献进行综合评价。结果 纳入Meta分析的14篇研究吸烟的文献中,吸烟与P53蛋白高表达、p53基因改变(P53蛋白高表达 p53基因突变)的合并OR值分别为1.99(95％CI:1.30～3.06)、1.64(95％CI:1.13～2.37)(P<0.05),吸烟与p53基因突变的合并OR值为1.11(95％CI:0.47～2.76)(P>0.05)。11篇研究饮酒的文献中,饮酒与P53蛋白高表达、p53基因突变和p53基因改变的合并OR值分别为1.30(95％CI:0.83～2.04)、1.13(95％CI:0.67～1.90)和1.22(95％CI:0.87～1.72),合并OR值无统计学意义(P>0.05)。结论 吸烟与p53基因改变有显著联系,饮酒与p53基因改变未见显著联系。     

氡及其子体的健康危害效应

地下矿工的队列研究和室内氡暴露的病例对照研究都证明氡及其子体是肺癌发生的危险因子,动物实验也证实了这样的危险增加。近年来地下矿工和室内氡暴露与肺癌关系的合并分析更有力地说明肺癌危险与氡及其子体暴露的相关性。氡致肺癌的细胞和分子机制的研究,包括抑癌基因和癌基因,以及常用的生物标志物或生物剂量计,如染色体畸变、红细胞血红糖蛋白A(GPA)、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因(HPRT)的研究,有助于阐明氡致肺癌的机制,提出氡暴露危险评估的细胞和分子生物学依据。同时,进入呼吸道的氡的三分之一左右能进入血液分布至全身、血液和骨髓可能是肺之外氡及其子体作用的另一个靶器官,氡诱发白血病的危险也值得关注。     

环境致癌剂与p53基因突变

p5 3基因是至今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。它不仅作为抑癌基因发挥作用 ,还参与细胞周期调控、DNA损伤与修复、基因转录及细胞凋亡等多个过程。肿瘤病因学的研究表明 ,6 0 %～ 90 %的人类肿瘤是由环境中的化学致癌物引起。环境中的化学致癌物或前致癌物可以造成p5 3基因突变及蛋白表达的改变 ,且p5 3的突变形式也随着致癌物和肿瘤的类型不同而具有特征性的差异 ,相关研究已成为近年来肿瘤分子生物学的热点。本文综述了苯并 [a]芘、烟草、亚硝胺、黄曲霉毒素和氯乙烯等几种环境中存在的主要化学致癌物质的致癌效应以及对p5 3基因和P5 3蛋白的影响。     

氯乙酸类饮水氯化消毒副产物对大鼠p53基因的损伤作用研究

目的检测二氯乙酸和三氯乙酸对大鼠p53基因的DNA损伤作用,证实其遗传毒性并探讨其致癌作用的分子机制。方法将二氯乙酸、三氯乙酸腹腔注射染毒SD大鼠,提取肝组织DNA,应用依赖随机化末端连接物PCR技术检测其对大鼠p53基因外显子7的DNA损伤作用。结果在DCA染毒组检测出2条杂交条带,表明DCA可引起大鼠肝组织p53基因外显子7的损伤,有2个位点。未检测到TCA对大鼠p53基因的损伤作用。结论二氯乙酸的致癌作用可能与损伤p53基因有关,RDPCR技术检测靶组织p53基因的损伤作用与大鼠致癌试验的结果有很好的一致性。     

Aberrant promoter methylation of p16(INK4a) and O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase genes in workers at a Chinese uranium mine

To find the possible association of gene methylation of p16(INK4a) and O(6)-Methylguanine-DNA Methyltransferase (O(6)-MGMT) with occupational exposure to radon, 91 male miners from a uranium mine in China were divided into 4 groups according to the cumulative doses of radon exposure from 2 to 425 WLM (working-level months), and aberrant promoter methylation of p16(INK4a) and O(6)-MGMT genes in sputum samples was determined by a specific PCR assay. The results revealed that the methylated rates of 16(INK4a) gene (z=2.844, P=0.005) and O(6)-MGMT gene (z=3.034, P=0.002), and the total methylated rate of these two genes (z=3.859, P=0.0001) increased significantly with the cumulative doses of radon among the miners. This methylation could be applied as a potential marker for the detection of early DNA damage induced by occupational radon exposure.     

杂色曲霉素致人胚肺细胞p53及Ki-ras基因突变研究

为探讨中国恶性肿瘤高发区粮食中优势污染霉菌毒素－杂色曲霉素（Ｓｔｅｒｉｇｍａｔｏｃｙｓｉｎ,ＳＴ）的致癌作用,运用银染ＰＣＲ－ＳＳＣＰ方法分析了不同浓度的ＳＴ（１μｇ／ｍｌ和３μｇ／ｍｌ）对体外培养的人胚肺细胞恶性转化过程中抑癌基因ｐ５３第５、６、７、８显外子及癌基因Ｋｉ－ｒａｓ的突变情况。结果显示ＳＴ处理后第２２周,人胚肺成纤维细胞ｐ５３基因的第８外显子和Ｋｉ－ｒａｓ癌匀出现异常泳动带型,表明Ｓ     

Study of antioxidative effects and anti-inflammatory effects in mice due to low-dose X-irradiation or radon inhalation

Low-dose irradiation induces various stimulating effects, especially activation of the biological defense system including antioxidative and immune functions. Oxidative stress induced by reactive oxygen species (ROS) can cause cell damage and death and can induce many types of diseases. This paper reviews new insights into inhibition of ROS-related diseases with low-dose irradiation or radon inhalation. X-irradiation (0.5 Gy) before or after carbon tetrachloride (CCl₄) treatment inhibits hepatopathy in mice. X-irradiation (0.5 Gy) before ischemia-reperfusion injury or cold-induced brain injury also inhibits edema. These findings suggest that low-dose X-irradiation has antioxidative effects due to blocking the damage induced by free radicals or ROS. Moreover, radon inhalation increases superoxide dismutase activity in many organs and inhibits CCl₄-induced hepatic and renal damage and streptozotocin-induced type I diabetes. These findings suggest that radon inhalation also has antioxidative effects. This antioxidative effect against CCl₄-induced hepatopathy is comparable to treatment with ascorbic acid (vitamin C) at a dose of 500 mg/kg weight, or α-tocopherol (vitamin E) treatment at a dose of 300 mg/kg weight, and is due to activation of antioxidative functions. In addition, radon inhalation inhibits carrageenan-induced inflammatory paw edema, suggesting that radon inhalation has anti-inflammatory effects. Furthermore, radon inhalation inhibits formalin-induced inflammatory pain and chronic constriction injury-induced neuropathic pain, suggesting that radon inhalation relieves pain. Thus, low-dose irradiation very likely activates the defense systems in the body, and therefore, contributes to preventing or reducing ROS-related injuries, which are thought to involve peroxidation.     

DEHP致大鼠肝组织细胞凋亡的实验研究

[目的]探讨DEHP的毒作用机制和致癌机制。[方法]利用亚急性DEHP染毒的动物模型观察大鼠肝组织中细胞凋亡相关基因p∧53、Bcl-2、PCNA的表达情况。[结果] DEHP对大鼠肝组织中细胞凋亡基因P∧53、Bcl-2、PCNA的表达有明显的影响，特别是Bcl-2和PCNA，有较好的剂量-反应关系。[结论]DEHP是致大鼠肝组织基因突变的物质基础，这可能是引起肝脏肿瘤的机制之一。     

Formation of clustered DNA damage after high-LET irradiation: a review

Radiation can cause as well as cure cancer. The risk of developing radiation-induced cancer has traditionally been estimated from cancer incidence among survivors of the atomic bombs in Hiroshima and Nagasaki.(1)) These data provide the best estimate of human cancer risk over the dose range for low linear energy transfer (LET) radiations, such as X- or gamma-rays. The situation of estimating the real biological effects becomes even more difficult in the case of high LET particles encountered in space or as the result of domestic exposure to alpha-particles from radon gas emitters or other radioactive emitters like uranium-238.Complex DNA damage, i.e., the signature of high-LET radiations comprises of closely spaced DNA lesions forming a cluster of DNA damage. The two basic groups of complex DNA damage are double strand breaks (DSBs) and non-DSB oxidative clustered DNA lesions (OCDL). Theoretical analysis and experimental evidence suggest an increased complexity and severity of complex DNA damage with increasing LET (linear energy transfer) and a high mutagenic or carcinogenic potential. Data available on the formation of clustered DNA damage (DSBs and OCDL) by high-LET radiations are often controversial suggesting a variable response to dose and type of radiation. The chemical nature and cellular repair mechanisms of complex DNA damage have been much less characterized than those of isolated DNA lesions like an oxidized base or a single strand break especially in the case of high-LET radiation. This review will focus on the induction of clustered DNA damage by high-LET radiations presenting the earlier and recent relative data.     

石棉肺癌组织中p53基因突变的PCR-SSCP及部分序列分析研究

为研究石棉致癌的分子机理，本研究首次直接分析石蜡包埋的石棉肺癌病例肺组织中抗癌基因ｐ５３的突变情况。利用聚合酶链反应－单链构象多态性（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）技术分析１０例石棉肺癌病例，检测到７例（８个片段）存在ｐ５３基因的突变，突变位点位于其第５、７和８外显子区内，突变率为７０％。对其中２例进行ＰＣＲ产物直接序列分析，发现其基因一级结构分别发生Ｃ→Ａ和Ｔ→Ａ转换。     

染氡大鼠和铀矿工靶细胞p16基因甲基化研究

目的探讨p16基因甲基化与氡子体累积暴露剂量的关系。方法雄性Wistar大鼠20只,随机分成4组,最低剂量组暴露于普通环境中,低、中、高剂量组整体暴露于多功能生态氡室,氡子体累积暴露剂量分别达1、27、54和111工作水平月(WLM)。91名氡职业暴露工人按氡子体累积暴露剂量分为高(>120WLM)、中(60～120WLM)、低(30～59WLM)和最低(2～29WLM)4个剂量组,用聚合酶链反应-甲基化特异性(MSP)检测4组人群痰细胞和大鼠支气管上皮细胞p16基因甲基化。结果当染氡剂量达到111WLM,大鼠支气管上皮细胞出现p16基因甲基化。在铀矿工中,随着氡子体累积暴露剂量增加,痰细胞p16基因甲基化率呈上升趋势(0.00%～20.00%,P<0.01)。结论大鼠支气管上皮细胞和铀矿工痰细胞p16基因甲基化可能与氡子体累积暴露剂量有关。