PML-RARα和NPM-RARα融合基因双阳性急性早幼粒细胞白血病一例并文献复习

目的:探讨PML-RARα和NPM-RARα融合基因双阳性急性早幼粒细胞白血病（APL）的诊疗及预后。方法:回顾性分析2019年3月上海健康医学院附属嘉定区中心医院收治的1例PML-RARα和NPM-RARα融合基因双阳性APL患者的形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学、治疗、随访等资料,并复习相关文献。结果:患者,男性,57岁。血常规示全血细胞减少;骨髓形态学检查示异常早幼粒细胞占0.695;免疫分型检测示CD13、CD33、CD64、CD117阳性,CD3、CD4、CD14、CD19、CD34、CD56、HLA-DR阴性;染色体核型为46,XY,t（15; 17）（q24; q21）[17]/46,XY[6];荧光原位杂交（FISH）检测到PML-RARα融合基因;融合基因检测示PML-RARα-S、NPM-RARα融合基因均阳性。患者经全反式维甲酸（ATRA）、三氧化二砷（ATO）、伊达比星诱导治疗以及ATRA、伊达比星巩固治疗后达分子学完全缓解,随访1年无复发。结论:PML-RARα和NPM-RARα融合基因双阳性APL临床罕见,可采用ATRA、ATO联合化疗方案,疗效尚可,但其预后可能不如单纯PML-RARα融合基因阳性的患者。     

形态学及免疫分型倾向AML-M2的急性早幼粒细胞白血病1例报道

<正>0引言急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)是以t(15;17)(q24;q21)或PML-RARα融合基因阳性为特征的特殊类型急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)。典型APL骨髓早幼粒细胞≥30%非红系有核细胞，常规表达CD13、CD33和CD117，不表达CD34和HLA-DR。由于严重的出凝血障碍，APL患者早期死亡率高达9%～30%^[1]。全反式维甲酸(all trans retinoic acid,ATRA)和亚砷酸(arsenic trioxide,ATO)在APL中的联合应用，使其长期生存率提高至90%以上^[2]。     

由急性早幼粒细胞白血病转化的原始粒细胞白血病部分分化型一例并文献复习

目的 提高对继发性急性白血病的认识.方法 报道1例急性早幼粒细胞白血病(APL)转化为原始粒细胞白血病部分分化型[急性髓系白血病(AML)-M2]患者的诊断及治疗过程,并进行文献复习.结果 患者起病时,表现为咽痛、乏力,血小板减少.细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学(MICM)分型诊断为APL,PML-RARα融合基因阳性.给予维甲酸、亚砷酸双诱导并加用米托蒽醌诱导治疗后,达完全缓解.后以IA、HA、MA方案巩固3个疗程;以维甲酸、亚砷酸维持治疗.完全缓解持续4年4个月.后出现骨髓原始幼稚粒细胞增加,经MICM分型诊断为AML-M2,PML-RARα融合基因阴性,WT1阳性.予地西他滨+HAG方案化疗后再次完全缓解,地西他滨+HAG方案巩固4个疗程,后以地西他滨+CAG方案间断维持治疗,患者持续缓解中.结论 继发性白血病多属于治疗相关性白血病,染色体异位导致癌基因直接形成、 遗传不稳定或之前存在的难治性造血干细胞克隆的选择可能是其发病机制.     

DEK/CAN 基因阳性急性髓系白血病1 例

患者男性,13岁,因“乏力1个月余,加重伴发热半个月”入院。于2016年4月初无诱因出现乏力、伴头晕、气短而就诊于当地医院,查血常规示：WBC 5.32×109/L,HGB 69 g/L,PLT 114×109/L。依照贫血,治疗3周,无效。2016年5月就诊于兰州军区总医院,查血常规示：WBC 39.25×109/L,细胞不分类, HGB 40 g/L,PLT 65×109/L。胸片、心电图及腹部超声均无异常。骨髓细胞学示：有核细胞增生极度活跃,以原始及早幼粒细胞增生为主,其中原始粒细胞+早幼粒细胞占89.6%。无嗜碱性粒细胞增多,细胞未见Auer小体和细胞颗粒。骨髓细胞免疫分型示：异常细胞占71.3%,CD34、CD38、CD117、CD33、CD15、HLA-DR占17.5%,MPO阳性表达。白血病融合基因检测示：DEK/CAN为阳性,余BCR-ABL、MLL-AF9、NPM-RA?Ra、PML-RARa、AML-ETO等均为阴性。白血病预后基因示：FLT3-ITD、C-kit、NPM1、CEBPa均阴性。染色体核型示：46, XY,t（6;9）（p23;q34）［20/20］。诊断为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）,M2a DEK/CAN（+）,行DA（柔红霉素+阿糖胞苷）标准方案化疗,化疗后未缓解（原始粒细胞+早幼粒细胞占78%）,6月8日行IA（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）方案诱导缓解化疗,7月7日复查骨髓细胞学示：原始粒细胞+早幼粒细胞占16.4%;遂于7月10日行CAG（阿克拉霉素+阿糖胞苷+G-CSF）方案化疗14 d,疗效评价为部分缓解（partical response,PR）（原始粒细胞+早幼粒细胞占5.6%）,8月10日再次给予CAG方案化疗,复查骨髓达完全缓解（com?plete response,CR）,目前中剂量阿糖胞苷强化治疗中。治疗中监测DEK/CAN均为阳性表达。     

全反式维甲酸与化疗交替治疗急性早幼粒细胞白血病的长期随访研究

目的：观察全反式维甲酸(ATRA)与化疗交替治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的长期疗效。方法：对17例经ATRA治疗取得完全缓解(CR)的APL患者,采用ATRA与化疗交替方案进行治疗。在治疗6个月以后,采用血细胞短期培养G显带技术进行染色体核型分析,RT-PCR技术检测PML-RARα融合基因,流式细胞术(FCM)检测CD13^ CD45dim细胞和CD33^ CD45^dim智细胞,监测t(15;17)染色体异位、PML-RARα融合基因以及CD13^ CD45^dim、细胞和CD13^ CD45^dim细胞变化情况。结果：随访15个月-70个月(中位数36个月)。白血病复发3例,复发率17．65％,总生存率(OS)94．12％,t(15;17)染色体异位、PML-RARα融合基因和FCM检测MRD转阴率分别为23．53％、29．41％和23．53％。结论：APL CR后采用ATRA与化疗交替治疗,可以较好地减少或消除APL患者体内的残存白血病细胞,减少白血病的复发率,延长患者的生存期,提高APL的临床治愈率。     

PML-RARa基因在早幼粒白血病发病中的作用研究

急性早幼粒细胞白血病(APL)特征性的PML-RALRα融合基因,它几乎存在于所有的APL细胞中,是APL特有的分子生物学标志.本研究通过PML-RARα基因反义硫代寡核苷酸(ASODN)作用于急性早幼粒细胞白血病细胞,反向研究PML-RARα基因在早幼粒细胞白血病发病中的作用,为APL的基因治疗提供理论依据.主要方法:互补于PML-RARα基因(长型)融合点的全硫代修饰的18聚反义寡核苷酸片断A-SODN及无义全硫代修饰的寡核苷酸片断NODN序列分别为:5’-TCTCAATGGCTGCCTCCC-3’和5’-CTGACAACGCACAT-CTG-3’.用反义核酸来封闭PML-RARα融合基因的表达.MB4细胞的生长、分化及功能通过细胞生长曲线、形态学、细胞表面标志及NBT还原试验加以判定,细胞周期应用流式细胞仪进行分析.结果发现,ASODN能够特异封闭NB4     

伴3'RARα亚显微缺失的急性早幼粒细胞白血病一例

 目的　报道1例伴RARα 3'-末端（3'RARα）亚显微缺失的M3r亚型急性早幼粒细胞白血病（APL）病例及其形态学、细胞遗传学、分子遗传学和分子生物学的研究结果。方法　骨髓细胞直接法和短期培养法制备染色体,应用反带技术进行核型分析;分别用CEP X／Y α-卫星DNA探针、LSI PML-RARα 双色双融合探针和LSI RARα 双色断裂点分离探针进行荧光原位杂交（FISH）分析;实时定量反转录聚合酶链反应（RT-PCR）方法检测PML-RARα 融合基因转录本;多重巢式RT-PCR技术检测急性白血病29种染色体畸变所形成的融合基因,包括PML-RARα,PLZF-RARα和NPM-RARα融合基因转录本。结果　反带分析显示核型为45,X,-Y[6]／46,XY[8],CEP X／Y探针FISH进一步证实了Y染色体丢失;RARα双色断裂点分离探针FISH分析显示1个RARα等位基因的整个3'-末端缺失;通过细胞遗传学、FISH以及RT-PCR等方法检测,排除PML-RARα、PLZF-RARα、NPM-RARα、NuMA-RARα和STAT5b-RARα重排。结论　识别APL中一种新的RARα 基因重排类型（3'RARα 亚显微缺失而无X-RARα 融合）,RARα 双色断裂点分离探针FISH分析是明确该异常的有效手段,其分子学结果有待进一步阐明。     

急性早幼粒细胞性白血病的复发机制及微小残留病灶的监测

<正>急性早幼粒细胞性白血病(APL)是急性髓系白血病(AML)所有亚型中预后最好的一种,以骨髓及其他造血器官中异常早幼粒细胞浸润、异常染色体t(15;17)、PML-RARα融合基因为特征。目前,APL治疗策略包括全反式维甲酸(ATRA)联合蒽环类药物为基础的诱导治疗,2³个周期以蒽环类药物为基础的巩固治疗,13个周期以蒽环类药物为基础的巩固治疗,1²年包括ATRA伴或不伴     

三氧化二砷与细胞凋亡治疗急性早幼粒细胞白血病

在确定人类急性白血病特殊染色体易位引起的肿瘤融合蛋白质方面的研究,已取得显著进展。由于此类蛋白质只能被白血病克隆内的细胞所表达,所以最有望成为专杀白血病细胞,而不损害正常细胞的新药。全反式维LHNH酸(t-RA)和三氧化二砷(As_2O_3)对急性早幼粒细胞白血病(APL)患者均显示了这种活性,它们的胚细胞含有t(15:17)染色体易位并表达PML/RARα融合蛋白质。一旦PML/RARα融合基因被克隆,t-RA选择作用的生化基础就明显,因为异常蛋白质含有维甲酸的结合区,即维甲酸受体(RAR)α,随后的工作表明t-RA能诱导白血病早幼粒细胞分化,在临床实验上t-RA与标准细胞毒合并使用,增加了APL病人的存活时间。     

不同剂量维甲酸加或不加其它药物诱导分化急性早幼粒细胞白血病临床研究

急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性非淋巴细胞白血病中的一种特殊类型。具有特征性染色体异常t(15,17)异位,累及15号染色体上的早幼粒细胞白血病(PML)基因和17号染色体上的维甲酸受体α(RARα)基因,形成PML/RARα融合基因。临床表现为出血显著,易形成弥漫性血管内凝血(DIC...     

1例同时伴有t(15;17)和t(8;11)易位的早幼粒细胞白血病的临床和实验室观察

典型的早幼粒细胞白血病(APL)患者有t(15;17)(q22;q12)染色体易位和PML-RARα融合基因存在,临床上对全反式维甲酸(ATRA)敏感,治疗后大多能获完全缓解(CR).但有学者报道,伴有额外染色体异常者不但容易误诊,而且预后不良[1].新近我院也遇到1例APL,除有t(15;17)易位外还同时存在t(8;11)(p23;q14)易位,其白血病细胞形态不典型,缺乏嗜天青颗粒和Auer小体,以致初诊时误诊为急性髓细胞白血病(AML)M1型,且经ATRA、DA(柔红霉素、阿糖胞苷)方案和三氧化二砷(As2O3)治疗难以获得CR,现报道如下.     

荧光原位杂交技术在急性早幼粒细胞白血病研究中的应用

t(15;1 7)(q22;q12)是急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)的特征性染色体重排,约见于70%～100%的APL患者,该易位使15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因(PML)与17号染色体上的维甲酸受体(RARα)基因发生融合,产生PML/RARα融合基因.     

急性早幼粒细胞白血病缓解期并发粒细胞肉瘤一例并文献复习

目的 提高对急性早幼粒细胞白血病（APL）缓解期并发粒细胞肉瘤（GS）的认识.方法 对1例APL缓解期并发GS患者的临床资料进行分析,结合文献进行讨论.结果 患者肿块行病理检查示：淋巴造血系恶性肿瘤;免疫组织化学示：MPO＋＋＋,末端脱氧核苷酸载移酶（TDT）＋＋,CD117＋,Ki-67＋,CD34-,CD20-,CD3-;荧光原位杂交（FISH）检测PML-RARα融合基因阳性,予以维甲酸及亚砷酸联合治疗后肿块消失.结论 APL缓解期出现肿块的患者应警惕GS的可能,必要时需行肿块病理、免疫组织化学或FISH检测,以避免因检查不足而延误诊断及治疗.     

维甲酸与急性早幼粒细胞白血病(APL)

维甲酸(retinoic acid, RA)为维生素A的衍生物,它在生长控制、上皮分化、胚胎发育等方面发挥主要功能.维甲酸受体RARs(retinoic acid receptors )及RXRs(retinoid X receptors)是类似于类固醇激素受体和甲状腺素受体的一类核受体,它是一种依赖于激素活化的转录因子,能以RAR/RXR异二聚体的形式结合在目的基因的启动子上,抑制或活化转录过程,该过程受激素控制.染色体的易位促使早幼粒白血病(promyelocytic leukemia, PML)基因和RARα的编码基因相结合,表达PML/RARα融合蛋白并最终导致急性早幼粒细胞白血病(APL)的发生.维甲酸处理后,APL细胞在体内或体外表现发生了极大的改变(APL细胞停止了恶性分裂,经历了类似HL60细胞和F9细胞的终端分化).同时,APL也对三氧化二砷(As2O3)非常敏感,维甲酸和As2O3都可以直接作用于PML/RARα融合蛋白.正因为如此,APL细胞成为了分化治疗及癌基因靶向治疗的首例.本文重点综述了APL发生的机制及维甲酸治疗APL的进展.     

早幼粒白血病-维甲酸受体α融合蛋白对RIAM基因转录的负调控作用探讨

目的:研究异常转录因子早幼粒白血病-维甲酸受体α(promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor alpha,PML-RARα)融合蛋白对RIAM基因的转录调控机制.方法:利用表达谱数据库(GSE1159)比较RIAM基因在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)各亚型中的表达情况,以及RIAM基因和PML-RARα融合蛋白之间的相关性.采用蛋白质印迹法和实时荧光定量-PCR法分别检测PML-RARα融合蛋白和RIAM基因在急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)模式细胞株PR9及APL患者来源的细胞株NB4中的表达情况,以及在全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)处理前后的RIAM mRNA的表达情况.利用染色质免疫沉淀技术检测细胞内PML-RARα融合蛋白在RIAM基因启动子附近的结合情况.结果:RIAM基因在APL(即M3型AML)中的表达水平明显低于其他AML亚型(M0、M1、M2、M4、M5和M7型)和正常造血细胞(P＜0.05).随着PML-RARα融合蛋白的表达,RIAM基因的表达水平明显降低.ATRA能激活RIAM基因的表达,且PML-RARα融合蛋白的表达能增强ATRA对RIAM基因表达的激活效应.PML-RARα融合蛋白结合在RIAM基因的启动子区域.结论:RIAM基因是PML-RARα融合蛋白的靶基因,PML-RARα融合蛋白通过结合到RIAM基因的启动子区域对其转录进行负调控.     

RT-PCR检测急性早幼粒细胞白血病PML-RARα融合基因的临床意义

目的研究PML－RARα在APL的特异性诊断、疗效判定等方面的作用。方法采用反转录聚合酶链反应技术（RT－PCR）检测了22例急性早幼粒细胞白血病（APL）患者的PML－RARα融合基因转录本。结果17例为初治患者,入院时检测均为阳性。13例经全反式维甲酸（ATRA）诱导分化治疗均达完全缓解（CR）,缓解后检测融合基因转录本均为阳性。将13例患者随机分为MA方案组与HA方案组,化疗4次～5次后检测融合基因,4例转阴,MA方案组的融合基因转阴率（4／6）高于HA方案组（0／7）。结论APL经ATRA诱导缓解后化疗是必需的。MA方案疗效优于HA方案。     

伴少见变异融合基因STAT5b-RARα的急性早幼粒细胞白血病二例并文献复习

目的：提高对伴STAT5b-RARα融合基因急性早幼粒细胞白血病（APL）临床特征和治疗转归的认识。方法回顾性分析2例伴有STAT5b-RARα融合基因APL患者的临床特征、治疗效果、疾病预后,并复习相关文献。结果2例伴有STAT5b-RARα融合基因的APL患者对维甲酸和亚砷酸无应答,属于高复发倾向的APL亚群,复发患者接受化疗过程中仍有潜在的无应答可能性。结论伴少见融合基因STAT5b-RARα的APL临床上尚无确切治疗方案,预后差。明确诊断后根据病情及时调整治疗方案,并结合异基因造血干细胞移植可能改善预后。     

亚砷酸、全反式维甲酸联合化疗治疗儿童急性早幼粒细胞白血病八例

 目的　观察亚砷酸（As2O3）、全反式维甲酸（ATRA）联合化疗治疗儿童急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效。方法　8例APL患儿采用ATRA及柔红霉素（DNR）联合进行诱导、巩固及维持治疗,并定期检测PML-RARα融合基因。结果　完全缓解（CR）率为87.5 ％,达CR中位时间为26 d,并于巩固治疗期间采用As2O3与ATRA及蒽环类药物交替进行,并予以维持治疗,总疗程为3.5年。目前1例已停药,6例处于维持治疗阶段。7例患儿每3个月检测PML-RARα融合基因均为（-）,仅1例患儿未达CR死亡。结论　As2O3与ATRA联合化疗治疗儿童APL的疗效较满意 。     

亚砷酸、全反式维甲酸联合化疗治疗儿童急性早幼粒细胞白血病八例

目的 观察亚砷酸(As2O3)、全反式维甲酸(ATRA)联合化疗治疗儿童急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效.方法 8例APL患儿采用ATRA及柔红霉素(DNR)联合进行诱导、巩固及维持治疗,并定期检测PML-RARα融合基因.结果 完全缓解(CR)率为87.5%,达CR中位时间为26 d,并于巩固治疗期间采用As2O3与ATRA及蒽环类药物交替进行,并予以维持治疗,总疗程为3.5年.目前1例已停药,6例处于维持治疗阶段.7例患儿每3个月检测PML-RARα融合基因均为(-),仅1例患儿未达CR死亡.结论 As2O3与ATRA联合化疗治疗儿童APL的疗效较满意.