CTLA4Ig转基因治疗器官移植排斥

T细胞活化所致的免疫排斥反应是器官移植的最大障碍。CD28-B7共刺激途径在T细胞活化中起主要作用，应用CTLA4Ig以封闭CD28-B7途径可明显延长移植器官的存活。本文综述CTLA4Ig转基因治疗的方法、效果及其机制。     

导入细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4融合蛋白基因抑制大鼠移植肝组织中穿孔素mRNA的表达

研究表明,CD28-B7共刺激途径在T淋巴细胞活化中起主要作用,应用细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4融合蛋白(CTLA4Ig)分子阻断CD28-B7信号传导通路,导致T淋巴细胞对抗原的特异性免疫无反应性,从而抑制同种异体器官移植排斥反应.     

CTLA4Ig转基因治疗器官移植排斥

T细胞活化所致的免疫排斥反应是器官移植的最大障碍。CD2 8 B7共刺激途径在T细胞活化中起主要作用 ,应用CTLA4Ig以封闭CD2 8 B7途径可明显延长移植器官的存活。本文综述CTLA4Ig转基因治疗的方法、效果及其机制     

CTLA4-Ig与器官移植免疫耐受的诱导

应用CTLA4Ig或导入CTLA4Ig基因在动物器官移植中诱导了免疫耐受。其主要作用机制是CTLA4Ig可以阻断B7:CD28/CTLA4共刺激通路,阻碍第二信号的传递,从而抑制T细胞活化。CTLA4Ig为诱导器官移植后的免疫耐受提供了新的方法。     

CTLA4Ig与CD40Ig局部共转染诱导异种大鼠移植肾免疫耐受的影响

CD28-B7和CD40-CD40L共刺激分子系统是T细胞依赖的免疫反应启动和维持所必不可少的基本信号系统.缺乏或阻断共刺激信号,将会引起T细胞的无反应性或细胞凋亡.我们用CTLA4Ig和CD40Ig双基因局部转染大鼠肾脏后进行异种移植,观察双基因局部共转染能否诱导移植肾免疫耐受.     

CTLA4-Ig抑制异种混合淋巴细胞反应

目的：研究共刺激分子细胞毒性T细胞抗原4（CTLA4）对人－猪异种移植反应中，T细胞活化的抑制作用。方法：用转染CTLA4－Ig融合基因的猪血管内皮细胞系（PIEC）和CTLA4－Ig融合蛋白抑制T细胞增殖反应，结果：B7／CD28共刺激信号途径在异种细胞排斥反应中起重要作用，CTLA4－Ig的抑制效应没有对同种细胞反应的影响强。结论：上述结果的机制可能是因 种间分子不相容性降低协同分子的匹配性，或者异种移植反应中其它协同分子“替代性”参与了辅佐信号的传导。     

协同刺激分子B7：CD28／CTLA—4的研究进展

B细胞活化抗原B7分子及其受体CD28／CTLA—4为T细胞活化、增殖、细胞因子的产生提供了重要的共刺激信号，本文就B7：CD28／CTLA—4的生物学特性、参与免疫反应的分子机制、免疫调节及在移植器官组织中的表达作一综述。     

细胞毒T淋巴细胞A4Ig抑制大鼠胰腺移植急性排斥反应的研究

B7／CTLA4-CD28是其中两大经典途径之一，我们试图利用细胞毒T淋巴细胞（CTL）A4Ig竞争性阻断B7／CD28通路，探讨其对大鼠胰腺移植急性排斥反应的作用及机制。     

共同刺激信号传导异常在SLE自身免疫发生中的作用

近年研究表明，自身免疫反应的产生与共同刺激信号传导途径异常密切相关。B7－CD28传导途径促进自身免疫反应的发生，B7－CTLA4传导途径起抑制作用，自身免疫反应的产生与否取决于何者占主要地位。一些研究表明，系统性红斑狼疮病人和动物模型存在共同刺激传导途径的异常，使用CTLA4－Ig等方法阻断B7－CD28途径可以治疗SLE等自身免疫性疾病，CTLA4－Ig有可能成为一种极有前途的新型的免疫抑制剂。     

阻断CD28/B7和CD134/CD134L共刺激通路对心脏移植排斥反应的影响

CD134-CD134L(也叫OX40-OX40L)通路是活化T细胞进一步增殖、分化为效应细胞和记忆细胞所必需的共刺激信号,是T细胞介导的免疫应答的关键共刺激信号[1].CD134的表达不依赖CD28-B7信号,但是CD28-B7信号可以促进CD134的表达.同时CD28-B7信号和CD134-CD134L信号在时空表达上具有序贯性,分别作用于T细胞活化、增殖、分化的早期和晚期阶段[2,3].我们本文利用排斥反应强烈的不同种系间的心脏移植模型,观察单独和同时阻断CD28-B7和CD134-CD134L信号通路对抗排斥反应的效果.     

CTLA4一Ig与器官移植免疫耐受的诱导

应用CTLA4-Ig或导入CTLA4-Ig基因在动物器官移植中诱导了免疫耐受。其主要作用机制是CTLA4-Ig可以阻断B7：CD28／CTLA4共刺激通路，阻碍第二信号的传递，从而抑制T细胞活化。CTLA4-Ig为诱导器官移植后的免疫耐受提供了新的方法。     

ICOS-ICOSL和CD28-B7共刺激信号对大鼠角膜移植排斥反应调控效应的比较

目的 观察阻断可诱导性共刺激分子及其配体(ICOS-ICOSL)或CD28-B7共刺激信号对大鼠角膜移植排斥反应的影响,并比较其差异.方法 制备腺病毒载体介导的诱导性共刺激分子融合蛋白(AdICOSIg)和腺病毒介导的细胞毒T淋巴细胞抗原4融合蛋白(AdCTLA4Ig).以DA大鼠为供者,Lewis大鼠为受者,进行角膜移植:受者分别接受经Adβ-Gal、AdICOSIg和AdCTLA4Ig转染的角膜移植,分别为局部Adβ-Gal组、局部AdICOSIg组和局部AdCTLA4Ig组;受者分别接受未经处理的角膜移植,并于移植前24 h腹腔注射Adβ-Gal、移植后48 h腹腔注射AdICOSIg或移植前24 h腹腔注射AdCTLA4Ig,分别为全身Adβ-Gal组、全身AdICOSIg组和全身AdCTLA4Ig组;以接受未经处理的角膜移植者为空白对照.术后每日于手术显微镜下观察移植角膜的透明度,以判断排斥反应的发生情况.基因转染后7 d,检测受者血清ICOSIg和CTLA4Ig的浓度以及抗腺病毒抗体水平.结果 空白对照组移植角膜存活时间为(13.1±0.3)d,局部AdICOSIg组、局部AdCTLA4Ig组和全身AdCTLA4Ig组移植角膜的存活时间长于空白对照组,分别为(14.2±0.8)d(P<0.05)、(15.8±0.6)d(P<0.01)和(22.7±4.3)d(P<0.01),局部AdCTLA4Ig组和全身AdCTLA4Ig组各有1例未发生排斥反应.全身AdCTLA4Ig组受者的血清CTLA4Ig浓度较高,其抗腺病毒载体抗体水平则较低.结论 CD28-B7与ICOS-ICOSL共刺激信号在免疫调节效应上存在差异,阻断CD28-B7信号所获得的延长移植角膜存活时间的效果优于阻断ICOS-ICOSL者.     

协同刺激分子B7:CD28/CTLA-4的研究进展

B细胞活化抗原B7分子及其受体CD2 8/CTLA -4为T细胞活化、增殖、细胞因子的产生提供了重要的共刺激信号 ,本文就B7:CD2 8/CTLA -4的生物学特性、参与免疫反应的分子机制、免疫调节及在移植器官组织中的表达作一综述。     

骨髓输注联合阻断共刺激通路延长大鼠皮肤移植物的存活时间

目的 探讨骨髓输注联合阻断共刺激通路对大鼠移植皮肤存活的影响及可能机制.方法 以Lewis大鼠为受者,皮肤移植前经尾静脉输注供者(BN大鼠)骨髓细胞2×108 个,并于骨髓输注当天、输注后第2、4、6及8天腹腔注射抗CD25单克隆抗体,同时按照分组要求腹腔注射细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4融合蛋白(CTLA4Ig组)、抗CD154单克隆抗体(抗CD154单抗组)以及CTLA4Ig和抗CD154单克隆抗体(联合处理组),于骨髓输注后第8天移植BN大鼠的皮肤.另以仅行皮肤移植者为对照(对照组).观察各组移植物抗宿主病(GVHD)的发生情况、外周血中供者细胞嵌合率、T淋巴细胞凋亡率及移植皮肤的存活时间.结果 各组均未观察到GVHD的发生.骨髓输注后第7天即可在CTLA4Ig组、抗CD154单抗组及联合处理组观察到嵌合现象,至第21天时,嵌合率仍维持于一定水平,联合处理组明显高于其它三组(P＜0.01).骨髓输注后第7及21天,CTLA4Ig组、抗CD154单抗组及联合处理组间两两比较,T淋巴细胞凋亡率的差异无统计学意义,但均显著高于对照组(P＜0.05,P＜0.01).CTLA4Ig组、抗CD154单抗组及联合处理组移植皮肤的存活时间显著长于对照组(P＜0.01),联合处理组移植皮肤存活时间为(16.7±3.1)d,明显长于CTLA4Ig组和抗CD154单抗组(P＜0.05).结论 骨髓输注联合阻断共刺激通路能够延长移植皮肤存活时间,其机理可能与诱导嵌合和T淋巴细胞凋亡有关.     

共同刺激信号传导异常在SLE自身免疫发生中的作用

近年研究表明 ,自身免疫反应的产生与共同刺激信号传导途径异常密切相关。B7 CD2 8传导途径促进自身免疫反应的发生 ,B7 CTLA4传导途径起抑制作用 ,自身免疫反应的产生与否取决于何者占主要地位。一些研究表明 ,系统性红斑狼疮病人和动物模型存在共同刺激传导途径的异常 ,使用CTLA4 Ig等方法阻断B7 CD2 8途径可以治疗SLE等自身免疫性疾病 ,CTLA4 Ig有可能成为一种极有前途的新型的免疫抑制剂     

可诱导性共刺激分子单抗联合细胞毒T淋巴细胞4Ig在大鼠胰腺移植中的作用

目的 探讨可诱导性共刺激分子（ICOS）单抗、细胞毒T淋巴细胞4ig（CTLA41g）阻断共刺激通路对于异基因大鼠胰腺移植的作用及其机制。方法 建立胰腺移植模型，分A组（对照组），B组（CTLA4Ig组），C组（抗ICOS单抗组），D组（联合CTLA4Ig和抗ICOS单抗组）。术后1、4,7d监测血糖，第7天取胰腺做苏木素-伊红染色，脾脏做流式细胞检测CD3^＋CD8^＋T细胞、CD4^＋T细胞、CD4^＋CD25^＋T细胞。结果 与A组比较：B、C、D组排斥反应较A组明显减弱，显著延长了移植物的存活时间。CD3^＋CD8^＋T细胞计数B、C、D与A组比较均有减少，差异有统计学意义（P〈0．01）。CD4^＋T细胞B、D与A组的差异有统计学意义（P〈0．05）。CD4^＋CD25^＋T细胞各组间逐渐升高，差异有统计学意义（P〈0．01）。结论 抗ICOS单抗和CTLA4Ig能有效地抑制大鼠胰腺移植排斥反应，延长移植物存活时间，且联合应用比单一应用更有效。其可能机制为诱导了CD4^＋CD25^＋T细胞的产生。     

CD_(28)/CTLA_4-B_7 T细胞共刺激通路与移植免疫

在T细胞介导的免疫应答过程中，共刺激通路是T细胞活化、增殖的必备条件。近年来在器官移植的实验中发现，通过阻断T细胞共刺激通路可以使移植物存活时间明显延长，甚至长期存活。因此，通过此途径能否诱导出受体对供体特异的免疫耐受状态已成为移植免疫研究的新热点。本文对CD28／CTLA4－B7T细胞共刺激通路在移植免疫中的作用进行了综述。     

CTLA4Ig基因和CD40Ig基因转染供肾对异种大鼠移植肾存活的影响

目的 探讨细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4融合蛋白(CTLA4Ig)基因和CD40Ig基因转染供肾对异种大鼠移植肾存活的影响.方法 以PcDNA3.1质粒为载体,通过脂质体2000将CTLA4Ig基因和CD40Ig基因转染豚鼠肾脏,再移植(异位肾移植)给SD大鼠.实验分4组进行:第1组供肾以PcDNA3.1空载体脂质体复合物转染(空载体组);第2组供肾转染CD40Ig基因(CD40Ig转染组);第3组供肾转染CTLA4Ig基因(CTLA4Ig转染组);第4组供肾同时转染CTLA4Ig基因和CD40Ig基因(双基因转染组).术后观察各组血清肌酐、移植肾组织病理改变以及移植肾存活时间.结果 空载体组、CD40Ig转染组、CTLA4Ig转染组和双基因转染组受者的存活时间分别为(6.8±1.9)d、(40.7±10.9)d、(49.3±9.5)d和(75.7±8.0)d,3个转染组明显长于空载体组(P＜0.01),其中双基因转染组移植肾存活时间最长,与其他3组比较,差异均有统计学意义(P＜0.01).各组术后血清肌酐水平呈上升趋势,但升高幅度以双基因转染组为最低(P＜0.01).术后第30天,CD40Ig转染组和CTLA4Ig转染组存活大鼠的移植肾组织中可见大量淋巴细胞浸润,而双基因转染组的移植肾组织中仅见少量淋巴细胞浸润.结论 供肾局部同时转染CTLA4Ig基因和CD40Ig基因可明显延长其异种移植后的存活时间.     

重组腺相关病毒载体介导CTLA4Ig转染延长同种大鼠心脏移植存活时间

目的　研究重组腺相关病毒载体介导 CTLA4Ig(rAAV CTLA4Ig)全身转染对大鼠同种心脏移植的影响。方法　以BN大鼠为供者,Lewis大鼠为受者,建立心脏移植模型。实验分为两组。对照组:供、受者不给予任何处理;转染组:受者于心脏移植前30 d,通过尾静脉全身注射 1×109斑点形成单位(PFU)的 rAAV CTLA4Ig。观察移植心存活时间;ELISA法检测血清 CTLA4Ig、干扰素 γ(IFN γ)和白细胞介素 4(IL 4)水平;免疫组织化学法(SABC法)检测移植心组织中 CD4 和CD8 T细胞的浸润。对移植心存活时间明显延长的受者,用其脾细胞与供者脾细胞进行混合淋巴细胞培养,观察受者对供者的免疫反应状态。结果　转染组移植心存活时间较对照组明显延长(P<0.05);转染组血清CTLA4Ig蛋白一直维持在26.67~35.47 mg/L,移植后转染组血清 IFN γ水平下调,血清 IL 4水平上调(P<0.05);对照组出现典型的急性排斥反应表现,转染组心肌组织基本正常,间质内无炎性细胞浸润或血管外周及心肌间质内有局灶性炎性细胞浸润,未见坏死;对照组移植心组织中浸润的CD4 和CD8 T细胞数量明显高于转染组(P<0.01);转染组受者对供者的脾细胞增殖反应明显低于对照组(P<0.05)。结论　重组腺相关病毒载体可以介导 CTLA4Ig基因的持续表达,通过全身途径转染受者可以明显延长     

协同信号途径阻断和供体脾细胞输注诱导预存同种记忆性T淋巴细胞大鼠心脏移植物的耐受

目的 联合阻断OX40/OX40L和CD28/B7双协同信号途径和供体特异性脾细胞输注,诱导预存同种反应性记忆T淋巴细胞大鼠对同种心脏移植物的耐受.方法 建立大鼠预存同种反应性记忆T淋巴细胞的移植模型,采用免疫磁珠法分选CD8+CD44-记忆性T细胞;对过继转移供体特异性CD8+记忆性T细胞3 d的Lewis大鼠分别/合并输注AdCTLA4Ig、AdOX40Ig、供体脾细胞(DST),同时移植来至DA大鼠的心脏;48 h后取出心脏进行组织学分析、细胞因子表达分析,同时观察不同处理移植心脏存活时间.结果 AdCTLA4Ig+AdOX40Ig+DST组分别与AdCT-LA4Ig,AdOX40Ig和DST比较,心脏组织病理级别较低,白细胞介素(IL)-2及干扰素(IFN)-γ的表达水平也明显比其他组低很多,而心脏存活时间显著延长.结论 联合阻断OX40/OX40L和CD28/B7和供体特异性脾细胞输注能较好地诱导大鼠心脏移植物耐受.