细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡配体-1抑制剂相关内分泌不良反应及处理现状

近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)开始用于治疗多种癌症,疗效显著.细胞程序性死亡受体-1 (programmed death 1,PD-1)抑制剂和细胞程序性死亡配体-1 (programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抑制剂都是临...     

三阴性乳腺癌组织PD-1/PDL-1表达与肿瘤临床特征和T淋巴细胞免疫功能的相关性分析

目的探讨三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)患者肿瘤组织程序性死亡分子-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PDL-1)的表达水平,及其与肿瘤临床特征和T淋巴细胞免疫功能的相关性。方法选择2018年6月—2020年2月入我院经病理确诊的TNBC患者76例(TNBC组),非TNBC患者124例(非TNBC组),乳腺良性肿瘤50例(良性组)。分别检测3组肿瘤组织中PD-1和PDL-1表达,T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+和调节性T细胞(Treg)百分比;探讨3组PD-1和PDL-1定量表达与CD4+、CD8+和Treg百分比的相关性;分析TNBC组PD-1和PDL-1表达与肿瘤临床特征的关系。结果TNBC组PD-1和PDL-1阳性表达率和定量表达水平均明显高于非TNBC组和良性组,非TNBC组亦明显高于良性组,差异有统计学意义(P<0.05)。TNBC组CD4+、CD8+和Treg百分比均明显低于非TNBC组和良性组,非TNBC组亦明显低于良性组,差异有统计学意义(P<0.05)。相关分析发现,PD-1和PDL-1定量表达水平与CD4+、CD8+和Treg百分比呈负相关性(P<0.01)。TNBC组PD-1和PDL-1阳性表达率在肿瘤TNM分期、组织学分级和淋巴结转移方面有显著差异(P<0.05或P<0.01)。结论TNBC患者肿瘤组织中PD-1/PDL-1异常高表达可能与T淋巴细胞免疫功能抑制和肿瘤恶性生物学行为有关。     

程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白配体1抑制剂相关血管炎的文献评价与现状分析

目的 总结程序性死亡蛋白1(programmed death 1, PD-1)/程序性死亡蛋白配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)抑制剂相关血管炎的临床特点及治疗现状。方法 检索Medline、Embase、EBM、中国知网、万方、维普数据库（截止至2022年3月23日），筛选PD-1/PD-L1抑制剂相关血管炎的研究，进行文献汇总与系统回顾，采用描述性统计方法分析数据结果。结果 共纳入38篇文献，包含43例患者。患者年龄[中位数（最小值，最大值）]为62(31,89)岁，多数为男性（64.3%），肺癌是最常见的肿瘤类型（47.6%）。血管炎发病时间[中位数（最小值，最大值）]为用药后12(1,120)周，小血管炎（62.8%）和皮肤血管炎（26.7%）最为多见，常见不良反应事件评价标准多为3～4级（83.7%）。血管炎发生后，81.6%的患者停用PD-1/PD-L1抑制剂，88.4%的患者采用激素治疗。治疗后90.0%的患者血管炎明显改善，但停用PD-1/PD-L1抑制剂后，55.6%的患者肿瘤进展，35.0%的患者死亡。结论 临床应用PD-1/...     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的临床研究进展

脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的并发症之一,预后较差。近年来,程序性死亡因子-1（PD-1）/ 程序性死亡因子配体-1（PD-L1）免疫检查点抑制剂（ICI）已逐渐发展为NSCLC的一线治疗,但在脑转移中 的疗效尚未明确。本综述即对PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC脑转移治疗中的研究进展进行总结。     

梅毒患者外周血程序性死亡分子1的表达水平及临床价值研究

目的分析梅毒患者外周血程序性死亡分子1(PD-1)的表达水平及临床价值。方法将2018年6月至2019年6月在该院就诊的60例梅毒患者纳入梅毒组,另选取同期该院30例体检健康志愿者作为对照组。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测外周血PD-1水平,比较2组外周血PD-1水平及不同临床特征的梅毒患者外周血PD-1水平。采用Spearman相关性分析外周血PD-1与梅毒患者临床特征的相关性。采用流式细胞术检测外周血CD4~+CD25~(+hight)调节性T细胞(Treg)、CD4~+CD25~(+low)Treg、CD4~+CD25~(+low)Treg/CD4~+CD25~(+hight )Treg及其细胞表面上的PD-1水平。结果梅毒组外周血PD-1水平显著高于对照组(P0.05);不同性别、年龄的梅毒患者外周血PD-1水平比较,差异无统计学意义(P0.05);但梅毒快速血浆反应试验(RPR)滴度为1∶8患者外周血PD-1水平显著高于1∶1、1∶2、1∶4患者,临床分期Ⅱ期患者外周血PD-1水平显著高于Ⅰ期患者(P0.05)。Spearman相关分析结果显示,外周血PD-1与RPR滴度、临床分期呈正相关(r=0.659、0.433,P0.01)。梅毒组外周血CD4~+CD25~(+hight )Treg、PD-1~+/CD4~+CD25~(+hight )Treg、PD-1~+/CD4~+CD25~(+low)Treg细胞高于对照组,CD4~+CD25~(+low)Treg/CD4~+CD25~(+hight )Treg显著低于对照组(P0.05)。结论梅毒患者外周血PD-1存在高表达现象,且表达水平与病情密切相关。     

食管鳞状细胞癌患者术前程序性死亡受体1、程序性死亡配体1与临床病理参数及术后早期复发转移之间的关系

目的探讨食管鳞状细胞癌患者术前程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)、程序性死亡配体1(programmed deathreceptor-1 ligand,PD-L1)与临床病理参数及术后早期复发转移之间的关系.方法回顾性分析2015年1月至2017年1月解放军联勤保障部队第九一○医院医院收治的58例行根治性食管鳞状细胞癌手术患者的石蜡组织标本结果和临床病理资料.采用SP免疫组化染色法测定食管鳞状癌组织及正常食管黏膜中PD-1、PD-L1表达情况,比较正常食管黏膜、食管鳞状细胞癌组织PD-1、PD-L1阳性表达率,分析PD-1、PD-L1与性别、年龄、家族史、肿瘤浸润深度、分化程度、淋巴结有无转移、TNM分期的关系,术后通过随访统计早期(≤1年)的复发转移情况,分析复发转移组和非复发转移组患者的食管鳞状细胞癌组织中PD-1、PD-L1的表达情况.结果食管鳞状细胞癌中PD-1阳性表达率为37.93%(22/58),明显高于正常食管黏膜的15.52%(9/58),差异有统计学意义(χ^2=7.440,P=0.006);食管鳞状细胞癌中PD-L1阳性表达率为43.10%(25/58),明显高于正常食管黏膜的18.97%(11/58),差异有统计学意义(χ^2=7.894,P<0.05).不同浸润深度、TNM分期的PD-L1阳性表达率差异有统计学意义(P<0.05). 58例行根治性食管鳞状细胞癌手术患者随访6~12个月,共有14例患者出现复发转移,发生率为24.14%(14/58).术后复发组PD-1阳性表达率为42.86%(6/14),未复发组为 36.36%(16/44),两者比较差异无统计学意义(χ^2 =0.190,P>0.05);术后复发组PD-L1阳性表达率71.43%(10/14),未复发组为34.09%(15/44),两者比较差异有统计学意义(χ^2=6.037,P<0.05).结论食管鳞状细胞癌患者的癌组织PD-1、PD-L1呈高表达,其中PD-L1与食管鳞状细胞癌疾病发生、进展关系密切,也是影响术后早期复发转移的重要指标,可作为早期诊断及治疗的新靶点.     

非小细胞肺癌PD-1PD-L1表达与EGFR基因突变临床特征及预后的相关性

目的探讨非小细胞肺癌患者肺组织中程序性死亡受体-1、程序性死亡配体-1蛋白表达与表皮生长因子受体基因突变、临床特征及预后的相关性,为临床治疗提供参考.方法将117例非小细胞肺癌患者设为研究组,60例良性病例设为对照组,采用免疫组化法检测两组肺组织中程序性死亡受体-1、程序性死亡配体-1蛋白表达,采用荧光聚合酶链式反应法检测研究组表皮生长因子受体基因突变情况,对研究组不同临床特征患者的表皮生长因子受体基因突变及程序性死亡受体-1、程序性死亡配体-1蛋白表达进行分析.结果研究组肺组织中程序性死亡受体-1、程序性死亡配体-1蛋白阳性表达率(35.0%、54.7%)显著高于对照组(19.0%、15.5%)(P<0.05或0.01);研究组女性、高分化患者表皮生长因子受体基因突变率高,肿瘤分期Ⅲ期、Ⅳ期患者程序性死亡配体-1蛋白表达阳性率高,程序性死亡配体-1蛋白表达与表皮生长因子受体基因突变呈显著正相关,程序性死亡配体-1蛋白表达阳性较阴性患者的无进展生存期显著缩短(P<0.05或0.01).结论非小细胞肺癌患者肺组织中程序性死亡受体-1、程序性死亡配体-1蛋白表达阳性率高,程序性死亡配体-1蛋白表达与表皮生长因子受体基因突变显著相关;对表皮生长因子受体基因突变型非小细胞肺癌患者使用表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂治疗,程序性死亡配体-1蛋白表达阳性患者可能预后较差.     

PD-L1信号在免疫应答中的作用及对T细胞的调控机制

PD-L1是免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员,通过与活化T细胞表面表达的抑制性受体PD-1结合负性调节T细胞介导的免疫应答。PD-L1可在多种免疫细胞及多种肿瘤细胞中表达,广泛参与自身免疫性疾病、慢性感染和肿瘤免疫应答的调控。在多种肿瘤组织中PD-L1表达水平与患者预后等临床病理参数密切相关。肿瘤细胞异常表达PD-L1,经PD-L1/PD-1信号通路调节T细胞的功能及应答类型,导致肿瘤免疫逃逸。因此,干预PD-L1信号对多种疾病的诊断和治疗具有重要的价值。     

血清可溶性PD-L1与白癜风临床相关性研究

目的 探讨血清可溶性程序性死亡配体1(sPD-L1)与白癜风相关临床特征的联系，并探索其临床意义。方法 收集白癜风患者（n=38）及正常对照者（n=38）的外周静脉血，采用ELISA法检测血清中sPD-L1的含量，分析其与白癜风临床表现的关系。结果 白癜风患者血清sPD-L1含量高于对照组[19.40(11.00～32.60)pg/mL vs. 16.20(9.10～19.90)pg/mL,P=0.043]。Logistic回归模型提示血清sPD-L1>17.80 pg/mL者发生白癜风的风险增加3.46倍（OR=3.46,95%CI:1.32～9.05）；白癜风患者血清sPD-L1含量与皮损面积（r=0.336,P=0.039）及发病年龄（r=0.347,P=0.033）呈正相关；快速进展期的白癜风患者血清sPD-L1含量高于非快速进展期的患者[23.16(8.39,99.84)pg/mL vs. 12.89(2.38,72.91)pg/mL,P=0.026]；多因素线性回归分析提示白癜风患者的发病年龄与病情活动度是血清sPD-L1含量的影响因素。结论 血清sPD-L1升高是发...     

PD-1信号对骨肉瘤类肿瘤干细胞及T细胞增殖的影响

目的探讨程序性死亡-1(PD-1)对骨肉瘤细胞干细胞及T细胞增殖的影响。方法对人骨肉瘤细胞株MG-63细胞进行分选及球体诱导,采用MTT法检测骨肉瘤MG-63与肿瘤细胞球的增殖过程;采用实时荧光定量聚合酶链反应检测PD-1 mRNA的表达。结果 7 d内癌细胞明显增殖,显示较强的增殖能力和侵袭性;肿瘤细胞球的形成依赖于血清营养的支持,与无血清悬浮培养的骨肉瘤细胞球细胞数量相比,血清培养基中的MG-63癌细胞增殖数量显著较高(P 0. 05);实时荧光定量聚合酶链反应检测结果显示多能干细胞标记CD133在癌细胞球中的表达显著高于MG-63,癌细胞球及MG-63中PD-1表达均明显增加(P 0. 05)。结论 MG-63细胞系能够表达相应的细胞标记,随着骨肉瘤细胞的增殖PD-1的表达增加,免疫功能下降,说明PD-1表达与骨肉瘤的进展过程密切相关。     

节拍化疗联合程序性死亡因子1/程序性死亡因子配体-1抑制剂治疗Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌合并2型糖尿病患者疗效研究

目的 探讨节拍化疗联合程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配体-1(PD-L1)抑制剂治疗Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌合并2型糖尿病患者的临床疗效.方法 选取自2019年1月至2021年1月南通大学附属海安医院收治的Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌合并2型糖尿病患者80例为研究对象.采用随机数字表法将患者分为单纯组和联合组,每组各40例.单纯组患者接受节拍化疗,联合组患者接受节拍化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗,比较两组患者的临床疗效、血清学指标、生存质量、癌因性疲乏以及不良反应发生情况.结果 联合组患者的临床治疗总有效率为82.5％(33/40),明显高于单纯组的50.0％(20/40),差异有统计学意义(P<0.05).治疗后,两组患者癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)水平较治疗前下降,且联合组患者CEA、CA125水平明显低于单纯组,差异均有统计学意义(P<0.05).治疗后,两组患者的卡氏评分(KPS)较治疗前增加,癌因性疲乏评分较治疗前降低,且联合组患者KPS评分高于单纯组,癌因性疲乏评分低于单纯组,差异均有统计学意义(P<0.05).单纯组和联合组患者的不良反应发生率分别为15.0％(6/40)和20.0％(8/40),两组间比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 节拍化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌合并2型糖尿病患者的疗效较佳,能改善患者生活质量,且安全性较好.     

原发性干燥综合征患者血清可溶性程序性死亡配体1的表达及临床意义

目的：检测原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome, pSS）患者血清可溶性程序性死亡配体1（sPD-L1）分子的表达,并探讨其临床意义。方法收集61例pSS患者外周血标本,采用ELISA法检测pSS患者及健康对照血清sPD-L1的表达,比较13例初诊pSS患者治疗前后血清sPD-L1表达水平变化,分析其临床意义。结果与健康对照相比,pSS患者血清sPD-L1表达显著升高（0.705±0.051 ng/mL vs 0.366±0.021 ng/mL,P＜0.0001）;pSS患者血清sPD-L1表达水平与ANA滴度、RF、ESR、抗ds-DNA呈正相关（P＜0.05）;活动期的pSS患者血清sPD-L1的表达高于非活动期患者（0.788±0.086 ng/mL vs 0.559±0.042 ng/mL,P=0.022）;伴发多系统损伤pSS患者血清sPD-L1的表达显著高于单纯外分泌腺损伤患者（0.863±0.114 ng/mL vs 0.630±0.114 ng/mL,P=0.022）。治疗后sPD-L1分子的表达无显著变化。结论 pSS患者血清sPD-L1异常高表达,且与疾病活动度、组织损伤密切相关。提示sPD-L1信号可能参与pSS免疫病理进程。     

PD-1抑制剂致胰岛β细胞功能急剧丧失后糖尿病2例报告

本文报道2例程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)抑制剂导致的1型糖尿病。一例患者为53岁男性,因食管癌接受信迪利单抗联合艾越奈达铂治疗,使用6个周期后突然出现糖尿病酮症酸中毒；另一例为46岁女性,因恶性黑色素瘤接受卡瑞利珠单抗治疗14次后随访血糖过程中出现血糖明显升高,及时给予治疗。这2例患者空腹及葡萄糖负荷后血清Ｃ肽均处于极低水平,糖尿病相关抗体及自身抗体阴性,提示胰岛β细胞完全丧失。这两例患者均诊断为PD-1抑制剂相关1型糖尿病,需要长期餐时胰岛素及长效胰岛素强化治疗；但一例治疗过程中未随访血糖,突然以糖尿病酮症酸中毒起病；一例治疗中随访血糖,发现血糖高及时治疗,避免出现糖尿病急性并发症。因此对于使用PD-1抑制剂治疗的患者需要定期监测患者的血糖,及时发现血糖升高,给予相应治疗,避免出现严重并发症。     

系统性红斑狼疮患者外周血B细胞中PD-L1的表达及临床意义

目的探讨系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血中B细胞表达程序性死亡分子配体1(PD-L1)的水平与狼疮病情活动程度及肾脏损伤程度的关系。方法选择2015年5月至2017年5月期间50例在该院诊断为SLE的患者作为研究对象,并以20例健康体检人群为对照组,所有患者均进行狼疮活动度评分,采用流式细胞仪检测B细胞中PD-L1表达水平,探讨SLE患者B细胞PD-L1与患者病情活动评分及肾脏损伤的关系。结果 SLE活动期患者CD19+占B细胞总数的比例为(11.35±3.65)%,PD-L1在CD19+B细胞表达的阳性率为(2.47±0.89)%,明显高于非活动期患者及对照组,差异有统计学意义(P0.05);根据CD19+和CD19+/PD-L1的中位数水平将患者分为低水平和高水平组,CD19+高水平和CD19+/PD-L1高水平的患者肾损伤的发生率明显更高,CD19+/PD-L1、狼疮性肾炎(LN)Ⅳ期是患者肾功能不全发生的独立危险因素。结论 SLE患者外周CD19+/PD-L1的水平显著增加并与疾病的活动程度及肾脏损伤密切相关,是患者肾功能不全的独立危险因素。     

MiR-424-5p调控PD-1/PD-L1信号通路对弥漫大B细胞淋巴瘤细胞耐药性的影响

目的：探讨微小RNA-424-5p(mi R-424-5p)调控程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)信号通路对弥漫大B细胞淋巴瘤细胞耐药性的影响。方法：诱导人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系CRL2631细胞构建CRL2631-CHOP耐药细胞株。RT-q PCR和Western blot分别检测CRL2631细胞和CRL2631-CHOP细胞中mi R-424-5p、PD-L1 m RNA和蛋白及多元药物抗性基因-1(MDR-1)蛋白表达水平。双荧光素酶报告基因实验验证mi R-424-5p的靶标基因。使用mi RNA模拟/干扰技术和噻唑蓝法检测CRL2631细胞和CRL2631-CHOP细胞对CHOP方案化疗药物的耐药性。结果：与CRL2631细胞相比，CRL2631-CHOP细胞对CHOP方案化疗药物的耐药性显著增高，细胞中MDR-1蛋白水平（P<0.05）、PD-L1 m RNA和蛋白水平显著增高（均P<0.001），而mi R-424-5p相对水平显著降低（P<0.001）。双荧光素酶报告基因实验结果显示，PD-L1是mi R-424-5...     

非小细胞肺癌患者血清HMGB1和PD-L1检测的临床分析

目的 分析非小细胞肺癌(NSCLC)患者血清高迁移率族蛋白1(HMGB 1)及程序性死亡分子配体1(PD-L1)水平与NSCLC患者病理特征的关系。方法 选择2016年1月～2018年1月78例NSCLC患者及48例健康自愿者为研究对象,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清HMGB 1、PD-L1表达情况,分析外周血HMGB 1及PD-L1与NSCLC临床病理特征关系。结果 NSCLC患者血清HMGB 1(6.89±1.58 ng/mL)、PD-L1(389.3±68.5 pg/mL)均出现升高,与对照组比较差异有统计学意义(P0.001);不同病理类型NSCLC患者血清HMGB 1、PD-L1比较,NSCLC患者血清HMGB 1、PD-L1浓度在Ⅰ期～Ⅱ期、Ⅲ期、IV期依次升高。NSCLC淋巴结转移患者血清HMGB 1、PD-L1高于未转移患者,差异有统计学意义(P0.05)。结论 NSCLC患者外周血HMGB 1、PD-L1的检测对于肿瘤侵袭性及预后判断均有重要的临床应用价值。     

非小细胞肺癌PD-L1蛋白表达、EGFR基因突变状态及二者相关性研究

目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)中程序性死亡因子配体1(PD-L1)蛋白的表达、表皮生长因子受体(EGFR)基因突变状态及二者的相关性。方法采用免疫组织化学EnVision两步法检测93例NSCLC石蜡组织标本中PD-L1蛋白的表达情况,同时运用突变扩增系统(ARMS)-qPCR法检测EGFR基因突变状态;结合患者临床资料,对PD-L1蛋白表达、EGFR基因突变的临床病理特征及两者的相关性进行研究。结果 93例肺癌组织中PD-L1蛋白表达阳性率为55.9%(52/93)。PD-L1蛋白表达与TNM分期相关,TNMⅡ、Ⅲ期的阳性率显著高于Ⅰ期(P0.05),而与性别、年龄、吸烟史、病变部位、肿瘤大小、淋巴结转移、组织学类型及分化类型无关(P0.05)。EGFR基因突变状态与性别、吸烟史、肿瘤大小和组织学类型相关(P0.05),更易发生于女性、无吸烟史、肿瘤大小≤3cm、腺癌患者,而与患者的年龄、病变部位、淋巴结转移、分化类型和临床分期无关(P0.05)。Logistic回归分析发现,性别可显著影响EGFR基因突变状态(P0.05)。Spearman等级相关分析发现,PD-L1蛋白表达与EGFR基因突变状态无相关性(P0.05)。结论检测PD-L1蛋白表达、EGFR基因突变状态,有助于高效筛选免疫治疗和靶向治疗的检测对象,为临床用药提供理论依据。