上海部分地区新生儿苯丙酮尿症筛查14年临床总结

从１９８１年１０月至１９９５年１２月，我室对在上海部分医院出生的６０万新生儿进行了苯丙酮尿症（ＰＫＵ）的筛查，共查出３５个阳性病例，发病率为１／１７１７８（３５／６０１２１８）。３３例确诊为经典型ＰＫＵ，另２例确诊为四氢生物喋呤缺乏症（ＢＨ＿４ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）．所有ＰＫＵ患者（除１例外）均在生后３２±１６天开始接受低苯丙氨酸奶方的治疗，取得了显著的疗效．在对本组ＰＫＵ患儿的随访中发现，绝大部分患儿２岁以前的血苯丙氨酸（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ，Ｐｈｅ）浓度控制在较理想的范围内（４－１０ｍｇ／ｄｌ），智商正常；２岁以后其血苯丙氨酸浓度常常超过１０ｍｇ／ｄｌ，智商明显下降。作者对比作了分析并就完善ＰＫＵ筛查阳性病例的临床管理作了初步探讨。     

新喋呤与细胞介导免疫

新喋呤(Neopterin)是一种由鸟苷三磷酸(GTP)衍生的低分子化合物。GTP 经其环水解酶作用生成二氢新喋呤三磷酸,再经丙酮酰二氢喋呤综合酶和鸟喋呤还原酶作用生成四氢生物喋呤(BH_4),二氢新喋呤三磷酸是BH_4生物合成途径关键的中间产物,BH_4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶。当综合途径受阻时,此中间产物可不用酶的催化直接转变为新喋呤。如BH_4缺乏可发生血苯丙氨酸过高,因缺乏神经介质使精神严重迟钝。在临床上称为非典型苯丙酮尿,其血和尿中新喋呤浓度增高。     

高苯丙氨酸血症的抽搐机制研究

目的四氢生物喋呤缺乏症和苯丙酮尿症均可导致继发性癫痫,本研究拟探讨两类患者的临床与实验室特点。方法将两组患者出现癫痫的年龄、发作形式、脑电图特点及治疗预后进行比较。结果在391例晚治的高苯丙氨酸血症患者中,共有98例苯丙酮尿症和12例四氢生物喋呤缺乏症患者合并癫痫。98名苯丙酮尿症患者出现癫痫发作的年龄是10.7±4.6(4.5~27.1)个月,表现为多种形式,其中55例(56.1%)表现为婴儿痉挛症。经丙戊酸钠和其他抗癫痫药物治疗后,癫痫较难控制,经低苯丙氨酸饮食治疗后临床发作及脑电图均有所减轻。12例四氢生物喋呤缺乏症患儿出现癫痫的年龄为5.1±1.9(2.7~11.0)个月,主要表现为肢体铅管样扭转,哈气样症状。其中10例患者进行了脑电图检查,3例有轻度的痫样放电,7例脑电图正常。治疗后随访脑电图无特异性变化。在服用美多巴后,发作立即得到控制。结论四氢生物喋呤缺乏症和苯丙酮尿症导致癫痫的机制不同,两组患者发作开始年龄、形式、脑电图表现差异显著,治疗方法及预后完全不同。     

苯丙酮尿症的研究进展

苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)绝大部分是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏,少部分(约1-5%)是由于四氢生物喋呤合成酶或二氢生物喋呤还原酶缺陷所致的一种遗传性氨基酸代谢障碍性疾病,呈常染色体隐性遗传。其特征是人体苯丙氨酸代谢异常,导致高苯丙氨酸血症。未经治疗的患者会出现脑组织损伤和不可逆的智力发育障碍,重症者可死亡。随着人们对疾病认识的不断增加和诊断技术日新月异的发展,该病的病因和发病机制已基本明确,目前已可对此病进行诊断、预防,并可通过及时治疗而使患儿能健康成长。 一、PKU的临床表现和分型 患儿出生时正常,至3-4个月时呈智能发育落后,头发逐     

鸟苷酸环化水解酶Ⅰ基因突变与相关表现型

鸟苷酸环化水解酶Ⅰ是四氢生物喋呤合成途径中的限速酶,四氢生物喋呤又是芳香族氨基酸羟化酶的必需辅助因子,因此鸟苷酸环化水解酶Ⅰ活性的缺陷将影响苯丙氨酸代谢和单胺类神经递质的合成.不同程度的缺陷导致不同的表现型.鸟苷酸环化水解酶Ⅰ基因突变表达的这种临床异质性,很可能与遗传方式、突变类型以及突变组合的差异有关.     

非经典型苯丙酮尿症的基因突变检测

为探讨非经典型苯丙酮尿症的基因突变特征，应用高效液相层折法技术、反转录－聚合酶链反应和ｃＤＮＡ序列分析等方法，对２例６－丙酮酰－四氢生物喋呤合成酶（６－ｐｙｒｕｖｏｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎｓｙｎｔｈａｓｅ，ＰＴＰＳ）缺陷症患儿及其家系进行了基因分析。其结果发现２个基因突变位点，分别为第１５５Ａ→Ｇ突变和第２５９Ｃ→Ｔ突变。为早期诊断ＰＫＵ患儿提供了依据。     

苯丙氨酸羟化酶和酪氨酸羟化酶结构和功能的同源性

在高等真核生物中,芳香族氨基酸:苯丙氨酸和酪氨酸各自被特异的羟化酶氧化。苯丙氨酸羟化酶(PAH)和酪氨酸羟化酶(TYH)虽然具有不同的底物专一性和物理性质,但它们在结构和功能方面却有许多相似之处,都以四氢生物喋呤为辅酶利用分子氧氧化芳香族氨基酸底物;它们与还原性喋呤辅酶、氧分子、铁和底物的结合位点也相同;两种羟化酶都通过类似的机制,即形成暂时的带电的四维中间代谢物,催化芳香族氨基酸的羟基化。PAH和TYH分别对苯丙氨酸和酪氨酸具有相当的底物专一性,但两种氨基酸能竞争性地抑制羟化酶的活性,并在适当的条件下能互相成为羟化反应的     

苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿治疗进展

苯丙氨酸羟化酶缺乏症是由于苯丙氨酸羟化酶基因突变所致的氨基酸代谢病。基因突变导致苯丙氨酸羟化酶活性降低,苯丙氨酸不能正常代谢,在体内蓄积,对大脑神经产生毒性作用,导致智力低下。通过新生儿疾病筛查可使患儿早期确诊。苯丙氨酸羟化酶缺乏症主要是通过低苯丙氨酸饮食治疗,使患者达到或接近正常的智力发育水平。对于四氢生物喋呤(tetrahydrobiopterin,BH_4)反应型的患者,可予以BH_4治疗;除此之外,糖巨肽和大分子中性氨基酸疗法可改善饮食状况。基因疗法和苯丙氨酸解氨酶仍处于临床研究阶段。     

四氢生物喋呤负荷试验在高苯丙氨酸血症鉴别诊断中的临床应用

目的探讨四氢生物喋呤（BH4）负荷试验在高苯丙氨酸血症（HPA）鉴别诊断中的应用价值。方法自2005年5月到2007年4月，51例HPA患儿采用口服BH4（20mg／kg）负荷试验。对其中血苯丙氨酸（Phe）浓度小于600μmol／L患儿采用口服Phe—BH4联合负荷试验，结合尿喋呤分析、血红细胞二氢喋呤还原酶（DHPR）活性测定。结果（1）在BH4负荷试验中，不同类型HPA患儿的血Phe浓度表现出各不相同的改变。51例HPA患儿中，共鉴别出5例BH4缺乏症，10例BH4反应性苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症，36例BH4无反应性苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症。（2）在17例中度苯丙酮尿症（PKU）患儿中，9例（52．9％）为BH4反应性PAH缺乏症。结论BH4负荷试验在HPA早期鉴别诊断中十分重要，部分中度PKU对BH4有反应，可使用BH4替代治疗。     

苯丙酮尿症与新生儿筛查

苯丙酮尿症 (ｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｕｒｉａ ,ＰＫＵ)是一种较常见的先天性氨基酸代谢病 ,属单基因常染色体隐性遗传病。患儿由于肝细胞中苯丙氨酸 (以下简称Ｐｈｅ)羟化酶缺乏而导致高浓度的苯丙氨酸代谢产物 ,对大脑造成不可逆的损伤 ,如不及时治疗 ,将造成不可挽回的严重后果。由于其遗传异质性所造成的个体差异 ,许多患儿临床表现不典型 ,常造成误诊、漏诊严重 ,使患儿失去治疗机会 ,本文就此症及新生儿筛查作简要概述。1 ＰＫＵ的临床表现患儿出生时大多正常 ,早期症状无特殊性 ,可有呕吐、皮肤湿疹、易激惹和活动过度等表现 ;3- 4月…     

中国人群苯丙氨酸羟化酶基因突变研究进展

苯丙氨酸羟化酶（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ４ｍｏｎｏｘｙｇｅｎｅｍａｓｅ：ＰＡＨ：ＥＣ１．１４．１６．１）是体内苯丙氨酸转化为酪氨酸的关键酶。ＰＡＨ由二个分子量约为５０，０００的亚单位组成。ＰＡＨ肽链合成障碍导致其活性降低或缺如，造成Ｐｈｅ羟化受阻，Ｐｈｅ在体内储积。体内过量的Ｐｈｅ引发出一系列临床症状，从轻度的高苯丙氨酸血症到典型的苯丙酮尿症（ｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｕｒｉａ，ＰＫＵ）［１］。一、ＰＡＨ基因分子学研究已证明ＰＡＨ基因位于１２ｑ２…     

系统性红斑狼疮患者尿新喋呤

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,几乎所有患者都有不同程度的肾累及,严重的可导致肾衰竭。新喋呤是由生物喋呤生物合成途径中的乌苷三磷酸形成,是多种神经递质酶羟化作用的辅因子,在多种疾病中可以见到新喋呤浓度增加。测定SLE 患者新喋呤水平,并探讨该指标在活动性疾病及疾病治疗中的作用。43名确诊的SLE 患者(36名女性,7名男性,年龄18～42岁)。按winfield 等制定的标准评价SLE 疾病的活动性,分成活动性和非活动性疾病。尿新喋呤和肌酐用反相     

经典型苯丙酮尿症合并21-三体综合征患儿一例临床研究

目的对一例经典型苯丙酮尿症合并21-三体综合征患儿的临床特征进行研究。方法采用BH4负荷试验结合尿喋呤谱和红细胞二氢喋啶还原酶(DHPR)活性测定的方法对高苯丙氨酸血症进行诊断分型;G显带技术分析外周血染色体核型。结果①患儿诊断为经典型苯丙酮尿症。②患儿外周血染色体核型为47,XX,+21,诊断为21-三体综合征。结论苯丙酮尿症可能合并有其他遗传代谢性疾病,临床诊断须全面。     

1066例高苯丙氨酸血症患者诊断及治疗随访

目的1066例高苯丙氨酸血症（HPA）患者治疗随访。方法自1984年10月到2009年12月,我院共诊治HPA患者1066例。采用高效液相色谱法进行尿喋呤分析,血红细胞二氢喋啶还原酶（DHPR）活性测定及四氢生物喋呤（BH4）负荷试验,进行四氢生物喋呤缺乏症（BH。D）的鉴别;对部分患者进行MRI、1HMRS检查;对不同类型的HPA进行治疗。结果（1）1066例中1016例为苯丙氨酸羟化酶缺乏症（PAHD）,其中51例为BH4反应性PAHD;50例为BH4Dc（2）28例筛查早治的BH4D患儿智商为（96±15）分,晚治疗的11例患儿治疗前为（46±15）分,治疗后为（69±11）分,前后有显著意义（P〈0．05）。DQ／IQ水平与治疗开始时间呈明显的负相关（r=-0．714,P〈0．01）。（3）33例BH4反应性PAHD患儿的智商为（92±18）分。（4）PAHD患者治疗中筛查组智商与非筛查组智商比较,筛查治疗理想组智商与筛查治疗不理想组智商比较,非筛查治疗理想组智商与非筛查治疗不理想组智商比较均有意义（P〈0．001）,47例非新筛并控制理想血Phe浓度PKU患儿智商从治疗前的（60．66±7．78）分,提高到治疗后的（76．62±7．55）分（P〈0．001）。（5）合并癫痫的患儿脑电图的异常率为94．3％,将血苯丙氨酸浓度控制在理想范围,可使脑电图异常有改善。（6）22例大于4个月的患儿血、脑Phe浓度与智商均呈负相关关系r血=-0．5045,r脑=-0．6471（P〈0．01）。结论对所有HPA患者都必须进行BH4D的鉴别诊断,尽早确诊和治疗效果越好。严格控制血苯丙氨酸浓度是减少智能落后的最好措施。     

比较四种检测方法在高苯丙氨酸血症诊断中的应用

目的探讨化学荧光法、尿蝶呤谱分析、红细胞二氢喋呤还原酶活性(DHPR)分析、串联质谱法在高苯丙氨酸血症诊断中的应用。方法运用茚三酮荧光法检测142516例新生儿phe血值,初筛可疑阳性者行茚三酮荧光法、串联质谱法检测,通过卡方检验统计比较茚三酮荧光法、串联质谱法的复筛可疑阳性率;同时对复筛可疑阳性的患儿行尿蝶呤谱分析、红细胞二氢喋呤还原酶活性(DHPR)分析并对HPA确诊情况及发病率进行统计。结果 1.通过分析2010年-2016年新生儿疾病筛查量动态数列表,发展速度和增长速度都呈现逐年上升的趋势;2.2010-2016年我院筛查中心管辖区域活产218843例,HPA筛查率、不合格血片补采率、HPA可疑阳性召回率上升幅度分别为62.88%、52.75%、40.43%,不合格血片率基本持平;3.142516例标本初筛可疑阳性224例,初筛可疑阳性率1.57‰;4.通过配对卡方检验χ2=48,P0.005,茚三酮荧光法和串联质谱法复筛情况差异具有统计学意义;5.对复筛可疑阳性29例患儿行红细胞二氢蝶啶还原酶活性(DHPR)分析检测、尿蝶呤谱分析检测鉴别确诊经典型苯丙酮尿症(PKU)24例,轻度高苯丙氨酸血症(HPA)3例,四氢生物蝶呤缺乏症(BH4)2例;6.高苯丙氨酸血症检出率:1:4914。结论 1.新生儿疾病筛查量的发展速度和增长速度在2010-2016年筛查量都是呈现上升趋势;2.HPA筛查的血片量、不合格血片召回、HPA可疑阳性召回都有大幅度的提升;3.串联质谱法的复筛阳性率远低于茚三酮荧光法;4.串联质谱法中用phe/Tyr可明显降低假阳性率。5.HPA检出率远高于全国平均水平;6.结合红细胞二氢喋呤还原酶活性(DHPR)分析、尿蝶呤谱分析可以有效的鉴别诊断HPA并加以分型。     

乙型肝炎患者的血清新喋呤浓度

新喋呤(Neopterin)是细胞免疫活化的最敏感的特异标志之一,是在被特异抗原(包括病毒)激活T淋巴细胞的过程中,在γ干扰素的作用下,由巨噬细胞合成的.检查血清新喋呤浓度可用于病毒性肝炎同酒精肝炎和脂肪肝的鉴别诊断.β_2微球蛋白(β_2-M)也是免疫活化的标志,在一些传染病时其浓度也增高.检查乙型肝炎11例,男6例,女5例,平均年龄35岁,急性乙型肝炎9例,慢性活动性肝炎2例.用放射免疫法测血清新喋呤和β_2-M浓度,对照组是24名健康人.结果病毒性肝炎病人血清新喋呤浓度     

6-丙酮酰-四氢生物蝶呤合成酶缺陷基因的一种新型错义突变

６丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶（６ｐｙｒｕｖｏｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｔｅｒｉｎｓｙｎｔｈａｓｅ，ＰＴＰＳ）缺陷是苯丙酮尿症（ｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｕｒｉａ，ＰＫＵ）中四氢生物蝶呤（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎ，ＢＨ４）缺乏型的最常见类型。临床主要表现为肌张力低下和智能障碍。如果早期应用四氢生物蝶呤、Ｌ多巴和５羟色胺的替代治疗，可避免临床症状的发生。１９９２年以来，随着ＰＴＰＳ基因的克隆和分子结构的阐明，ＰＴＰＳ缺乏型ＰＫＵ越来越引起儿科医师的注意。至今已发现ＰＴＰＳ缺陷…     

AGEs培养的人肾小球系膜细胞中二氢叶酸还原酶及O_2~-水平

目的:观察晚期糖基化终末产物(AGEs)对人肾小球系膜细胞(HMCs)中二氢叶酸还原酶(DHFR)和超氧阴离子(O-2)水平的影响。方法:在HMCs中加入5.6mmol/L葡萄糖(正常对照组)和200mg/LAGEs(AGEs组),平行培养48h后,采用Western blotting检测两组DHFR蛋白含量,采用二氢乙啶(DHE)法检测两组O-2的水平。结果:与正常对照组比较,AGEs组DHFR蛋白表达显著下调(P<0.05),O-2水平显著上调(P<0.01)。结论:AGEs诱导HMCs产生的O-2可能通过下调DHFR蛋白水平影响四氢生物喋呤(BH4)的生物补救合成途径,导致BH4减少而加重糖尿病肾病(DN)的氧化应激。     

宝鸡地区2007∽2013年新生儿筛查高苯丙氨酸血症结果分析

目的对宝鸡市2007年∽2013年间的204 868例新生儿筛查苯丙氨酸浓度测定,并对部分阳性患儿血、尿标本进行MS/MS、GS/MS分析,探讨我市PKU发病情况和发病率。方法采用ELISA时间分辨荧光免疫多标记免疫分析法（DELFIA）检测血苯丙氨酸浓度。结果筛查出高苯丙氨酸血症71例,其中经典型PKU17例,轻度PKU22例,轻度HPA30例,BH4缺乏症2例,高HPA检出率为1/2885（71/204868）,高出全国HPA发生率（1/11444）,BH4缺乏症为2.82%。结论开展新生儿筛查是早期发现HPA的有效方法,对HPA患儿应进一步进行鉴别诊断,排除四氢喋呤缺乏症,并进行及时治疗,避免残障儿的发生。     

矽肺患者血清和肺灌洗液中新喋呤水平的分析

目的：检测矽肺患者血清和肺灌洗液中新喋呤水平，探讨其在矽肺病情评估中的意义。方法：采用酶联免疫吸附法，对21例Ⅰ期、18例Ⅱ期、13例Ⅲ期矽肺患者和40例健康人的血清新喋呤水平进行检测；并进一步检测了Ⅰ期和Ⅱ期患者肺灌洗液中的新喋呤含量。结果：Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期矽肺患者血清新喋呤水平（分别为11．11±1．17nmol／L、11．3±1．07nmol／L和12．91±1．28nmol／L）均显著高于对照组（5．19±0．83）nmol／L；Ⅲ期矽肺患者血清新喋呤水平高于Ⅰ期和Ⅱ期；Ⅱ期矽肺患者肺灌洗液中新喋呤水平为（30．50±4．21）nmol／L，显著高于Ⅰ期（21．98±2．65）nmol／L；差异均具有统计学意义（P〈0．01）。结论：新喋呤可能作为一项新的生化指标用于矽肺病损程度的判断。