MEF2C基因变异所致NEDHSIL患儿2例的临床及遗传学分析

目的探讨2例NEDHSIL患儿的临床特征及其遗传学病因, 为其遗传咨询提供依据。方法选取2021年10月15日于宁波市妇女儿童医院就诊的2例患儿为研究对象。采用全外显子组测序(WES)技术对患儿进行检测, 针对可疑变异进行Sanger测序验证与致病性分析。结果患儿1携带MEF2C基因c.138delC(p.Ile47Serfs*42)杂合新发变异, 患儿2携带MEF2C基因c.833del(p.L278*)杂合新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, MEF2C基因c.138delC和c.833del变异均评为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论 MEF2C基因c.138delC和c.833del变异可能分别为2例NEDHSIL患儿的致病原因, 丰富了MEF2C基因的变异谱, 为家系的遗传咨询提供了依据。     

B3GALNT2基因变异所致α-抗肌萎缩相关糖蛋白病一个家系的遗传学分析

目的探讨1个2次妊娠均出现胎儿脑积水的家系的遗传学病因。方法收集2021年3月8日就诊于莆田学院附属医院1名孕妇的流产胎儿组织及其孕妇夫妇的外周血样, 对其进行家系全外显子组测序(WES), 对候选变异进行Sanger测序验证。结果胎儿携带B3GALNT2基因c.261-2A>G和c.536T>C(p.Leu179Pro)复合杂合变异, 分别遗传自父母, 经检索相关数据库国内既往未见报道, 该变异可导致α-抗肌萎缩相关糖蛋白病引起胎儿脑积水。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, c.261-2A>G与c.536T>C均评级为可能致病性变异(PVS1+PM2_Supporting;PM3+PM2_Supporting+PP3+PP4)。结论 B3GALNT2基因存在c.261-2A>G和c.536T>C(p.Leu179Pro)复合杂合变异为该家系胎儿出现α-抗肌萎缩相关糖蛋白病的致病原因, 为家系的遗传咨询和再生育指导提供依据。     

Kabuki综合征患儿2例的基因变异及临床表型分析

目的探讨2例KMT2D基因变异所致Kabuki综合征(KS)的患儿, 并总结其临床特征与基因变异的特点。方法以分别于2021年8月19日和11月10日就诊于宁波市妇女儿童医院的2例KS患儿作为研究对象, 收集其临床资料, 对其进行全外显子组测序(WES), 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果 2例患儿均表现为运动、语言发育迟缓、特殊面容、智力障碍等。WES检测发现其分别携带KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)及c.5104C>T(p.Arg1702*)杂合变异, 根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南均评估为致病性变异(PVS1+PM6+PM2_Supporting+PP4)。结论 KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)和c.5104C>T(p.Arg1702*)新发变异可能是2例KS患儿的遗传学病因。上述发现不仅为临床确诊和遗传咨询提供了依据, 并且丰富了KMT2D基因的变异谱。     

LARP7基因复合杂合变异所致1例Alazami综合征患者的临床及遗传学分析

目的分析1例Alazami综合征(AS)患儿的临床表型及遗传学病因。方法以2021年6月15日就诊于天津市儿童医院的1例患儿作为研究对象。对其进行全外显子组测序(WES)分析, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果 WES检测提示患儿携带LARP7基因存在c.429₄30delAG(p.Arg143Serfs*17)及c.1056₁057delCT(p.Leu353Glufs*7)移码变异, 经Sanger测序验证分别遗传自其父母。结论 LARP7基因c.429₄30delAG及c.1056₁057delCT变异可能为该患儿的致病原因。     

FBN1基因变异患者4例的临床表现及遗传学分析

目的探讨4例疑似马凡综合征(MFS)患者的遗传学病因。方法选取2019年9月12日至2021年3月27日就诊于四川大学华西第二医院的4例疑似MFS的男性患者及其家系成员作为研究对象。采集患者及其亲属的外周静脉血样, 提取基因组DNA, 对其进行家系全外显子组测序, 并用Sanger测序对候选变异进行验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)变异相关指南判定变异的致病性。结果全外显子组测序结果提示4例患者FBN1基因分别存在第5外显子c.430₄33del(p.His144fs)缺失变异、第6外显子c.493C>T(p.Arg165*)无义变异、第44外显子c.5304₅306del(p.Asp1768del)缺失变异以及第42外显子c.5165C>G(p.Ser1722Cys)错义变异。根据ACMG变异相关指南, c.430₄33del和c.493C>T变异评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4;PVS1+PS1+PS2+PM2_S     

LDLR基因变异所致家族性高胆固醇血症患者1例的遗传学分析

目的探讨1例家族性高胆固醇血症(FH)患者LDLR基因的变异特点, 为其临床诊断与遗传咨询提供依据。方法选取2020年6月于安徽医科大学第一附属医院生殖中心就诊的1例FH患者为研究对象。收集患者的临床资料, 应用全外显子组测序(WES)对患者进行基因检测, 应用Sanger测序对候选变异进行家系验证, 查阅UCSC数据库进行变异位点保守性分析。结果患者的临床表现为血清总胆固醇水平升高, 其中低密度脂蛋白胆固醇显著升高。WES结果显示患者LDLR基因存在c.2344A>T(p.Lys782*)杂合变异, 既往未见报道。Sanger测序验证该变异为父源性, 患者父亲LDLR基因存在c.2344A>T(p.Lys782*)杂合变异, 患者母亲该位点为野生型。查询UCSC数据库提示该变异位点高度保守。结论 LDLR基因c.2344A>T杂合变异可能为该FH患者的遗传学病因。本研究为该家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

TNFAIP3基因突变导致的1例自身炎症性疾病患者的遗传学分析

目的 探讨分析1个临床表现为自身炎症性疾病患儿的遗传学病因。方法 利用家系全外显子组测序（Trio-WES）对患儿及其父母进行遗传学分析，并对潜在的变异位点进行Sanger测序验证。结果 Trio-WES检测提示患儿携带TNFAIP3基因NM＿006290:c.610A>T(p.Arg204*)杂合变异，其父母均未检测到该变异，理论上为新发变异。Sanger测序与WES结果一致。该变异在人群基因组突变频率数据库（gnomAD）中未见收录，且未见既往文献报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）遗传变异分类标准与指南，该变异定义为致病性变异（PVS1+PS2+PM2）。结论 本研究通过全外显子组测序确定了TNFAIP3基因无义突变为本例患儿的遗传学病因，丰富了TNFAIP3基因的突变谱和疾病谱，为该家系下一胎的产前诊断提供分子依据。     

口-面-指综合征一个家系的表型与遗传学分析

目的探讨1个口-面-指综合征Ⅰ型(OFD1)家系的临床表型及遗传学原因。方法选取2021年3月17日至河北省人民医院就诊的1个OFD1家系为研究对象。收集先证者临床资料对该家系的成员进行家系全外显子组测序(WES), 并通过Sanger测序进行验证。结果先证者表现为宽眼距、宽鼻根、鼻尖扁平, 分叶舌、舌赘生物, 左手小指呈弯曲状, 右手小指与无名指并指, 智力及语言发育落后。WES结果提示先证者及其女儿、妹妹和母亲均携带OFD1基因c.224A>G(p.Asn75Ser)杂合变异, 家系中的其他成员未携带同样的变异。结论 c.224A>G(p.Asn75Ser)杂合变异可能是导致该家系表型异常的原因, 上述发现丰富了OFD1基因的变异谱。     

一个Canavan病家系的基因变异分析及产前诊断CSCD

目的探讨一个Canavan病家系的遗传学病因,并为其提供产前诊断。方法对先证者进行全外显子组测序及生物信息学分析。用Sanger测序法对候选变异进行验证,并对产前绒毛样本进行检测。结果患儿为女性,生后4个月出现嗜睡、肌张力低、双眼无神、尿N-乙酰天冬氨酸升高。头颅磁共振成像示髓鞘化异常,颅内多个大片状异常信号。全外显子组测序显示患儿携带ASPA基因的复合杂合变异,包括第1外显子的c.187A>G(p.Arg63Gly)和第4外显子的c.634+1G>A(p.?)。Sanger测序证实二者分别遗传自母亲和父亲,其表型正常的哥哥携带c.634+1G>A(p.?)杂合变异,下一胎产前绒毛检查提示胎儿携带c.187A>G(p.Arg63Gly)杂合变异。结论全外显子组测序可以用于诊断Canavan病。ASPA基因的复合杂合变异可能为该家系的遗传学病因。     

亚硫酸盐氧化酶缺乏症患儿1例的临床特点及基因变异分析

目的对1例亚硫酸盐氧化酶缺乏症(ISOD)患儿的临床特征及基因变异进行分析, 明确其可能的致病原因。方法选取在2019年3月就诊于河南省儿童医院的1例患儿作为研究对象。采用目标区域捕获对患儿及父母进行全外显子组测序, 按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的基因变异解读标准和指南对基因变异进行致病性评估。结果基因检测结果显示患儿SUOX基因存在c.1200C>G(p.Tyr400*)和c.1406₁421delCCTGGCAGGTGGCTAA(p.Thr469Serfs*20)复合杂合变异, 患儿母亲携带c.1200C>G(p.Tyr400*)杂合变异, 父亲携带c.1406₁421delCCTGGCAGGTGGCTAA(p.Thr469Serfs*20)杂合变异。其中c.1200C>G为已报道过的致病性变异, 而c.1406₁421del CCTGGCAGGTGGCTAA未见报道, 根据ACMG变异解读标准和指南, 该变异判定为致病性变异(PVS1+PM2_Supportin...     

一例 DIS3L2基因变异所致Perlman综合征患儿的临床表型及遗传学分析

目的:分析1例Perlman综合征患儿的临床表型及 DIS3L2基因变异,了解其可能的致病原因。 方法:抽取患儿及其父母外周血,对患儿进行全外显子测序分析,根据筛出致病基因变异对患儿及其父母进行Sanger测序验证。按照美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medi...     

一例视网膜色素变性患者 C2ORF71基因的变异分析

目的:分析1例视网膜色素变性(retinitis pigmentosa, RP)患者的基因变异,明确其可能的遗传学病因。方法:应用全外显子测序技术对先证者进行致病基因筛查,结合临床表型确定可疑变异,应用Sanger测序法验证检出的变异,分析双亲携带变异位点的情况。采用多种软件对所检出的变异进行致病性分析。结果:全外显子...     

一例Donohue综合征新生儿的基因变异分析

目的从分子水平明确1例疑似为Donohue综合征的新生儿的诊断。方法对患儿进行全外显子组测序(whole exome sequencing,WES),之后用Sanger测序和实时定量PCR对候选变异进行验证。结果WES检出患儿携带INSR基因的两处杂合变异,即c・3258+4(IVS17)A>G和第2外显子缺失,其中前者为新发现的变异。家系分析显示上述变异分别遗传自患儿的母亲和父亲,并经Sanger测序和实时定量PCR证实。结论INSR基因c.3258+4(IVS17)A>G和第2外显子杂合缺失所构成的复合杂合变异可能是导致患儿发病的原因。     

KMT2A基因新发无义变异导致Wiedemann-Steiner综合征一例

目的对1例原因不明发育迟缓伴面部畸形患儿进行分子遗传学分析,明确其致病原因。方法二代全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)筛选符合表型并可能致病的基因变异,应用Sanger测序在患者及其父母中进行变异验证。结果WES结果显示患儿KMT2A基因(NM_001197104)存在第15外显子c.4906C>T(p.Arg1636Ter)杂合变异,患儿父母均未检测到该变异,经检索相关数据库及文献均未见报道,为未报道过的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,KMT2A基因c.4906C>T变异判定为致病性变异(PVS1+PS2+PM2+PP3)。结论KMT2A基因第15外显子c.4906C>T(p.Arg1636Ter)变异可能是这例Wiedemann-steiner综合征患儿的致病原因。新变异的检出扩展了KMT2A基因变异谱。     

Heterozygous loss-of-function variants in LHX8 cause female infertility characterized by oocyte maturation arrest

PurposeThe genetic causes of oocyte maturation arrest leading to female infertility are largely unknown, and no population-based genetic analysis has been applied in cohorts of patients with infertility. We aimed to identify novel pathogenic genes causing oocyte maturation arrest by using a gene-based burden test.MethodsThrough comparison of exome sequencing data from 716 females with infertility characterized by oocyte maturation arrest and 3539 controls, we performed a gene-based burden test and identified a novel pathogenic gene LHX8. Splicing event was evaluated using a minigene assay, expression of LHX8 protein was assessed in HeLa cells, and nuclear subcellular localization was determined in both HeLa cells and mouse oocytes.ResultsA total of 5 heterozygous loss-of-function LHX8 variants were identified from 6 independent families (c.389+1G>T, c.412C>T [p.Arg1381], c.282C>A [p.Cys941]; c.257dup [p.Tyr861]; and c.180del, [p.Ser61Profs130]). All the identified variants in LHX8 produced truncated LHX8 protein and resulted in loss of LHX8 nuclear localization in both HeLa cells and mouse oocytes.ConclusionBy combining genetic evidence and functional evaluations, we identified a novel pathogenic gene LHX8 and established the causative relationship between LHX8 haploinsufficiency and female infertility characterized by oocyte maturation arrest.     

一例Krabbe病患者家系的产前诊断和基因突变分析

目的探讨一例Krabbe病患者的遗传病因,并对家系成员进行基因突变分析及产前诊断。方法应用全外显子测序技术对Krabbe病患者进行致病突变筛查,结合临床表型,确定候选基因的致病位点,Sanger测序验证夫妻双方GALC基因,孕妇进行绒毛穿刺和羊水穿刺,对GALC基因测序并进行产前诊断。结果全外显子测序结果显示家系中Krabbe病患者存在GALC基因c.599C>A(p.Ser200*)和c.461C>A(p.Pro154His)位点复合杂合变异,其父亲为c.461C>A(p.Pro154His)位点杂合变异携带者,母亲为c.599C>A(p.Ser200*)杂合变异携带者。绒毛和羊水检测GALC基因为c.461C>A(p.Pro154His)位点杂合变异。结论 GALC基因c.599C>A(p.Ser200*)和c.461C>A(p.Pro154His)位点复合杂合变异是该家系中Krabbe病患者的发病原因,胎儿绒毛和羊水检测结果与先证者不同,为该家系遗传咨询和产前诊断提供有力证据,有效预防出生缺陷。     

一个先天性小眼畸形家系的全外显子组测序分析及产前诊断

目的分析1个先天性小眼畸形家系的临床表型及遗传学病因。方法应用高通量测序技术对先证者及其父母进行全外显子组测序,筛选候选致病位点,对其家系进行Sanger测序验证,并通过羊水穿刺和Sanger测序为先证者母亲提供产前诊断。结果全外显子组测序和Sanger测序发现家系中的3例患者均携带OTX2基因c.289C>T(p.R97*)杂合变异,先证者母亲亦携带该变异,但无小眼畸形。先证者的父亲、舅母和胎儿未携带上述变异。结论OTX2基因c.289C>T(p.R97*)杂合变异很可能是该家系的发病原因。上述诊断将有助于该家系的遗传咨询和产前诊断。     

NDUFS1基因复合杂合变异致线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷一家系

目的探讨1个疑似线粒体病家系的遗传学病因。方法收集患者及其家系成员的临床资料;抽取家系成员外周血,应用二代测序进行家系全外显子组、基因组拷贝数变异和线粒体基因组检测,对候选基因变异位点进行Sanger测序验证。结果全外显子组家系检测发现患儿存在NDUFS1基因父源c.64C>T(p.R22X)和母源c.845A>G(p.N282S)复合杂合变异,二者均可能导致蛋白功能丧失。基因组拷贝数变异和线粒体基因组检测未发现致病变异。结论疑似线粒体病的患儿可能缺少特异性的临床表型,包含线粒体DNA检测在内的综合性基因检测策略有助于及早明确诊断和治疗干预。     

心-面-皮肤综合征MAP2K1基因新发变异一例

目的探讨MAP2K1基因变异所致的心-面-皮肤综合征(cardio-facio-cutaneous syndrome,CFCS)基因型与表型的对应关系。方法收集先证者及其父母的外周血样,提取DNA,采用全外显子组测序对先证者进行检测,用Sanger测序对先证者及父母进行验证。结果先证者为1岁8个月的男性,临床表现为身材矮小、精神运动发育迟缓、大头畸形、特殊面容、先天性心脏病等多发异常。全外显子组测序发现其携带MAP2K1基因c.389A>G(p.Tyr130Cys)杂合错义变异,Sanger测序证实其为新发变异。根据ACMG/AMP指南,判定为致病性变异。结论本例患儿存在明显的行为异常、食欲佳、三尖瓣返流,有别于既往报道的病例,因此丰富了MAP2K1基因变异所导致的CFCS的临床表型谱。     

COL1A2基因生殖腺嵌合变异的分析

目的对1例亲代表型正常但反复妊娠骨骼发育异常胎儿(可疑成骨不全)的家系进行遗传学分析,探讨胎儿的发病原因。方法对胎儿标本及亲代DNA进行全外显子组测序(whole exome sequencing,WES),针对WES检测到的阳性位点进行Sanger测序验证。采集提取丈夫精液与单精子DNA,对致病位点进行PCR扩增并Sanger测序。结果WES检测到胎儿COL1A2基因c.1378G>A(p.G460S)杂合变异,为致病变异,夫妻双方外周血DNA均未检测到该变异。精液DNA检测到该位点野生型与变异型序列,在15个精子中有4个检测到该位点变异。结论为1例骨骼发育异常的胎儿明确了成骨不全的遗传学诊断。亲代的生殖腺嵌合是该家系反复妊娠骨骼发育异常胎儿的原因。在临床遗传咨询过程中,对于表型和和基因型均正常但反复生育或妊娠相同异常表型后代的案例,需要考虑到生殖腺嵌合的可能原因。