多水平模型在生物等效性评价中的应用(Ⅰ)

探讨多水平模型在生物等效性评价中的应用价值.以2×4试验设计的抗高血压药生物等效性评价为研究实例,研究多水平模型对效应指标值的变异即方差的分解方式,并与FDA推荐的矩法所获得的方差分量进行比较.对比传统FDA推荐的生物等效性评价标准,研究利用多水平模型直接进行平均等效性、群体等效性和个体等效性评价的可行性.对于2×4试验设计的单变量两水平模型获得ln(AUC)指标的方差分量如试验药T的总方差σ_(TT)~2、个体间方差σ_(BT)~2和个体内方差σ_(WT)~2以及参比药R的总方差σ_(TR)~2、个体间方差σ_(BR)~2和个体内方差σ_(WR)~2,与FDA推荐的矩法所获得的结果非常接近.实际应用中,根据FDA提出的生物等效性评价的标准和程序进行评价,直接用多水平模型的估计值进行平均、群体和个体等效性评价,两者结果一致.多水平模型适合于交叉设计的生物等效性评价,相对于FDA推荐的方法,多水平模型对于复杂的有影响因素的交叉试验设计更容易估计方差分量,进而可以评价平均、群体和个体等效性,实际应用上更具有灵活性,为生物等效性评价提供了新的思路和方法.     

有缺失数据的生物等效性评价的MCMC方法

目的为有缺失数据的生物等效性评价资料的处理提供一种实用的统计方法.方法构建两阶段交叉设计的随机效应模型,使用WinBUGS软件由MCMC方法给出两种药物的基于贝叶斯理论的生物等效性评价.结果对完整数据和有缺失数据的情形,MCMC方法分别计算出了待评价指标落于等效区间的后验概率从而做出了生物等效性评价,结论与文献报道一致.结论MCMC方法可以方便地给出生物等效性评价的贝叶斯推断结果,能有效处理有缺失数据的试验资料并提供缺失数据的估计值(或分布).     

REML法和Bayesian法对小样本不平衡单因素随机效应模型方差成分估计的模拟比较分析

目的 比较限制性极大似然估计(REML)法和贝叶斯法(Bayesian)对小样本不平衡单因素随机效应模型方差成分估计的偏差和精密度,同时考虑在样本量的大小、单位的数量和单位内相关系数(ICC)的大小不同的情况下对方差成分估计的精确程度的影响.方法 通过计算机模拟7组不同设计的数据集,用SAS软件MIXED模块进行方差成分估计.结果 不同的设计中,REML法估计比Bayesian法估计更加接近真值,但Bayesian法对组间方差的区间估计更加精密.对于两种方法 而言,样本和单位数量的增加,估计结果 更加准确.组内方差的估计,比组间方差的估计更准确和精密.结论 对小样本不平衡结构数据,当ICC为小或中等时,REML估计比Bayesian估计的偏差和均方误差要小,推荐使用.但是Bayesian法的区间估计比REML法的区间估计更加精密.     

有序分类重复测量数据的多水平模型分析

目的：探讨多水平模型理论在有序分类重复测量数据具有非独立性或误差分布于多个层次时的应用。方法：阐述了多水平模型的构造方法，及模型估计的实现，结果：对有序分类重复测量数据实例拟合方差成分模型及随机系数模型，并得到合理的解释。结论：采用多水平模型分析有序分类的重复测量数据。效果较好，建议采用RIGLS计算，参数估计采用PQL估计。     

多水平模型在生物等效性评价中的应用(Ⅱ)

探讨多变量多水平模型在生物等效性评价中的应用价值.以4×4交叉试验设计的国产和进口罗格列酮药物生物等效性评价为研究实例,研究多变量多水平模型在同时评价多个指标等效性时方差分量的分解方式,并探讨在多变量多水平框架下评价平均、群体和个体等效性评价的可行性.多变量多水平模型考虑了罗格列酮药物指标ln(AUC)和ln(C_(max))的相关性,在两个指标出现一个平均等效而另一个平均不等效的矛盾结果时,通过联合检验最终判断两个指标联合具有平均等效性.根据多变量多水平模型方差分量,进一步获得了国产和进口罗格列酮药物具有群体和个体等效性.结论 :多变量多水平模型可将多个相关指标纳入同一个模型中,考虑了指标之间的相关性,可改善误差结构,对同时评价多个指标生物等效性提供了统计学方法 的发展思路.     

多水平模型在交叉设计资料分析中的应用

目的 探讨多水平模型在交叉设计资料分析中的应用价值。方法 通过两水平随机系数模型以及顺序效应的拟合，估计处理效应的大小及其在个体间的变异。结果 分别获得处理应、阶段效应、顺序效应以及个体变异的估计。结论在交叉设计资料分析中，当存在顺序效应时，多水平苛分解并检测顺序效应的大小，同时得到处理效应和阶段效应的估计。     

广义估计方程与多水平logistic回归模型在临床纵向数据分析中的应用及比较

目的探讨广义估计方程和多水平模型的应用与临床纵向研究以解决个体重复观测数据内部的相关性问题。方法根据临床纵向实例数据的特点,拟合因变量为二分类的广义估计方程和多水平模型,并与一般logistic模型比较。结果广义估计方程和多水平模型的分析结果与一般logistic模型不同。由于未能考虑个体内重复观测数据的相关性,一般logistic模型错误显示临床分期与近期疗效相关,而广义估计方程和多水平模型分析结果则显示相关无统计学意义。经分层分析也未发现临床分期与近期疗效的关联。结论广义估计方程和多水平模型都能有效地考虑重复观测数据内部相关性并能处理有缺失值的资料。与多水平模型相比,广义估计方程的参数估计较为稳定,可有效的估计各解释变量的效应。     

定量纵向数据缺失值处理方法的模拟比较研究

目的比较末次观测结转法(LOCF)、重复测量的混合效应模型法(MMRM)、多重填补法(MI)在处理纵向缺失数据中的统计性能。方法以双臂设计、4次访视、3种访视间相关程度为应用背景,采用Monte Carlo模拟技术,产生模拟完整纵向数据后考虑两种缺失比例和三种缺失机制,即完全随机缺失(MCAR)、随机缺失(MAR)和非随机缺失(MNAR)的缺失数据集。以完整纵向数据的分析结果为基准,评价不同处理方法的统计性能,包括Ⅰ类错误、检验效能、组间疗效差的估计误差及其95%置信区间(95%CI)宽度。结果所有情况下,MMRM和MI均可控制Ⅰ类错误,检验效能略低于完整数据;LOCF大多难以控制Ⅰ类错误,检验效能变异较大。多数情况下MMRM和MI的点估计误差较低,LOCF则表现不稳定。所有情况下,MI的95%CI最宽,MMRM次之,LOCF最窄。结论 MCAR和MAR缺失机制下,MMRM与MI的统计性能相当,受各种因素影响较有规律,可根据实际情况选择其中一个作为主要分析。LOCF因填补方法的特殊性使得变异较小,精度较高,但其最大的缺陷是不够稳健且不能有效控制I类错误,需谨慎使用。基于MNAR缺失机制对缺失数据进行敏感性分析以考察试验结果的稳健性是必要的。     

样本量估计及其在nQuery和SAS软件上的实现——均数比较(六)

1.2.2.5基于比值交叉设计的等效性检验(连续变量)方法:Chow和Liu(1992)〔8,12-15〕等给出基于比值交叉设计的等效性检验(连续变量)的样本量估计是建立在非中心参数为τ1,τ2的非中心t分布上。其检验效能的计算公式为:     

量表分析中的缺失值估算

[目的]对量表分析中的缺失数据进行估计。[方法]采用了EM算法,该方法经过期望步和极大化步迭代后,获得最大似然估计值,实现缺失值的估计。[结果]经对OSI-R量表进行缺失值检验,其中8个项目为完全随机缺失,6个项目为随机缺失。以任务过重(RO)指标为例将缺失值估计前后10个条目对应的相关系数进行对比显示,相关系数非常接近。[结论]对完全随机缺失和随机缺失数据有必要进行缺失值估算,以减少信息损失,提高分析效率。     

平均生物等效性试验设计方法评价

目的比较6种不同的平均生物等效性试验的设计方法的检验效能与所需的样本含量.方法采用Monte-Carlo方法,对不同参数组合下,6种设计方法的检验效能或样本含量进行模拟.结果 6种平均生物等效性评价试验的设计方法中,以4×4交叉设计的效率最高,而平行组设计和Balaam设计的效率较低.在相同参数组合下,所需的样本含量由少到多的顺序为:4×4交叉设计、2×4交叉设计、2×3交叉设计、2×2交叉设计、平行组设计和Balaam设计.结论对于平均生物等效性而言,采用4×4交叉设计或2 × 4交叉设计效果较好.     

卫生统计

二次响应面回归模型用遗传算法探索最优试验条件；有缺失数据的生物等效性评价的MCMC方法；量表条目筛选的统计学方法研究；几种生存分析参数模型拟合方法及其应用；多元多水平模型及其在儿童生长发育研究中的应用。     

分类变量缺失数据处理方法有效性的比较研究

目的比较删除法(deletion methods,DM)、基于对数线性模型的多重填补法(multiple imputation of category variables using log-linear model,M ILL)及基于潜在类别模型的多重填补法(multiple imputation based on latent class model,M ILC)处理分类变量缺失数据的效果,并将M ILC应用于实例数据的分析。方法利用R语言产生不同缺失机制、缺失率和样本含量的多变量缺失模拟数据,运用DM、MILL和MILC处理形成完整数据集并进行logistic回归分析,通过回归系数的偏倚、均方根误差、稳定度和标准误偏倚评价各方法的处理效果。结果模拟实验表明当缺失率为5%时,三种方法处理效果均较好;随着缺失率的增大,MILL和MILC的各项评价指标均优于DM,且MILC的准确度高于MILL。三种方法处理效果均表现为完全随机缺失优于随机缺失、样本含量1000优于样本含量500。应用MILC对实例数据填补后标准误减小,回归系数估计更准确。结论本文应用MILL和MILC两种多重填补方法处理分类变量缺失数据均可减少缺失导致的参数估计偏倚。当缺失率5%、样本含量1000时,建议应用MILC处理分类变量缺失数据。     

多重填补法和多水平模型在纵向随访数据中的应用

目的 探讨在纵向随访数据中如何处理缺失值和相关性,充分利用所收集到的数据来反映研究总体。方法 先模拟产生纵向完整数据集和缺失数据集,然后用多重填补法（multiple imputation methods,MI）和多水平模型（multilevel model,MLM）来处理,再用随机区组方差分析比较各组的差异,最后用实例验证。结果 不同缺失类型和不同缺失比例的数据集所得结果一致:基于MI的MLM所得的偏差比MLM小,且随着填补次数的增多而有所减小;偏差随着缺失率的增大而增加,样本量大的结果更稳定。实例分析也验证了模拟的结果。结论 用多重填补法和多水平模型共同处理纵向随访数据可以提高结果的准确性和精确性。     

不同缺失机制并存时应答偏倚校正方法在医保学生医疗费用调查中的应用

在研究2012年太原市城镇居民医保参保学生(幼儿园至大学)的医疗费用及其影响因素时, 发现因变量数据中同时存在随机无应答偏倚(随机缺失)和选择性偏倚(非随机缺失), 为此本研究提出一个多重填补与样本选择模型相结合的两阶段策略, 同时校正这两种偏倚。实例中经过两阶段抽样、问卷调查, 整理获得合格数据1 190例, 因变量中存在2.52%非随机缺失和7.14%随机缺失。第一阶段利用完整数据对随机缺失进行多重填补, 第二阶段对填补后的数据利用样本选择模型校正非随机缺失, 同时建立多因素分析模型。通过1 000次两阶段校正模拟研究比较4种不同多重填补方法, 得出在此缺失比例组合下预测均数匹配法与样本选择模型结合的校正效果最优。最终在实例分析中得到影响太原市居民医保参保学生年度医疗费用的因素有被调查者类型、家庭年毛收入、对医疗费用水平的承受程度、慢性病、到社区卫生服务或私人诊所就诊、到医院门诊就诊、住院、是否有应住院而未住院情况、自我医疗、可接受的自付医疗费用比例。表明应用多重填补与样本选择模型相结合的两阶段校正方法, 可有效校正调查数据因变量中存在的随机无应答偏倚和选择性偏倚。     

卫生统计

完全随机设计两样本率比较的非条件确切检验方法；差异表达基因鉴别的SAM和RVM的比较；缺失数据的多重估算；对应分析在探索交叉数据表行、列变量关系时的应用；有缺失数据的2×2交叉设计的多重填补与分析；比例优势模型实现ROC分析的方法及其应用前景分析；关于数理统计中系统聚类法的讨论．[编按]     

利用Monte Carlo技术模拟研究不同缺失值处理方法对完全随机缺失数据的处理效果北大核心CSCD

目的 以医疗卫生机构年报资料为数据来源,采用成组删除法、极大似然估计法、多重填补法分别对模拟的完全随机缺失数据集缺失值进行处理,比较不同缺失率下三种方法的缺失处理效果。方法 运用SAS9.3,采用Monte Carlo技术模拟完整数据集及不同缺失比例数据集,利用成组删除法、EM算法、MCMC算法对缺失数据进行处理,得到不同处理方法后的参数估计结果,与完整数据集参数估计进行比较。结果 对于完全随机缺失数据,不同缺失率下,成组删除法的准确率均比较好;缺失率小于10%,三种方法处理效果差异不大;缺失率在10%-30%,成组删除法精确度逐渐降低,EM与MCMC准确度与精确度较好,缺失率大于30%,MCMC准确度与精确度相对较好。结论 对于不同缺失率的数据,综合考虑准确度和精确度,采用不同的方法进行处理。     

多水平模型在家庭急性上呼吸道感染调查中的应用

目的:应用多水平模型(Multilevel Model,MLM)分析南京市家庭急性上呼吸道感染调查数据,分析个体发病次数的影响因素及家庭的随机效应。方法:分布函数采用Poisson分布和负二项分布,参数估计为迭代广义最小二乘法。结果:本次调查影响个体发病次数的因素为年龄<14岁,既往有呼吸道疾病史的个体发病次数较多,而健康状况好的发病次数较少。家庭间存在随机效应,家庭内个体发病的相关系数为0.2左右。结论:多水平模型分析具有层次结构特征数据,可以提供更多的信息。     

三种不同方法估算等效性检验的样本量与检验效能

关于等效性检验的样本量与检验效能估计,SAS中提供了一种方法的估算程序,即Phillips法,但是只是针对于单样本、两样本与配对设计而言。然而,在以等效性检验为目的的临床试验中,双处理、两阶段交叉设计应用最为广泛,并在1992年被美国FDA定义为用于等效性评价的标准方法〔1,2〕。这种设计能提供药物间的差(或比)的最优无偏估计;节约样本,兼有既平行、又配对两种设计的优点。本研究将Phillips方法进一步推广到2×2交叉设计并与其他估算等效性检验样本量与检验效能的两种方法作了比较,以期为研究者提供参考。方法简介1.一般方法通常情况下,…     

多种缺失机制共存的定量纵向缺失数据处理方法的模拟比较研究

目的 比较在处理多种缺失机制共存的定量纵向缺失数据时,基于对照的模式混合模型（PMM）、重复测量的混合效应模型（MMRM）以及多重填补法(MI)的统计性能。方法 采用Monte Carlo技术模拟产生包含完全随机缺失、随机缺失和非随机缺失中两种或三种缺失机制的定量纵向缺失数据集,评价三类处理方法的统计性能。结果 基于对照的PMM控制Ⅰ类错误率在较低水平,检验效能最低。MMRM和MI的Ⅰ类错误率可控,检验效能高于基于对照的PMM。两组疗效无差异的情况下,所有方法的估计误差相当,基于对照的PMM方法的95%置信区间覆盖率最高;有差异的情况下,各方法受符合其缺失机制假设的缺失比例大小影响。含有非随机缺失数据时,基于对照的PMM基本不高估疗效差异,95%置信区间覆盖率最高,MMRM和MI高估疗效差异,95%置信区间覆盖率较低。所有方法的95%置信区间宽度相当。结论 分析多种缺失机制共存,特别是含有非随机缺失的纵向缺失数据时,MMRM和MI的统计性能有所降低,可采用基于对照的PMM进行敏感性分析,但需要注意其具体假设,防止估计过于保守。