选择性COX-2抑制剂美洛昔康的药理作用及临床应用

美洛昔康［ｍｅｌｏｘｉｃａｍ ,４—羟基２—甲基—Ｎ— (５—甲基—２—噻唑 )—２Ｈ—１ ,２—苯并噻嗪—３—酰胺—１ ,１—二氧化物］是一种烯醇酰胺类的新型非甾体抗炎药 (ＮＳＡＩＤｓ) ,有很强的抗炎、镇痛、解热等药理作用 ,而对胃肠道 (ＧＩ)及肾脏的毒性很小 ,具有不同于其它ＮＳＡＩＤｓ的药效学和药代动力学特点 ,在国外已较多地用于治疗类风湿关节炎 (ＲＡ )、骨关节炎 (ＯＡ )、急性腰痛、坐骨神经痛等疾病。《英国药典》２０００年版已收载该药 ,美国ＦＤＡ也在最近批准该药上市 ,我国近年来已有多家单位进行了其原料及制剂…     

非甾体抗炎药的研究与开发

非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）是一类用途十分广泛的处方药,但由于胃肠道副作用和肾毒怀使它的应用受到很大限制。环氧合酶（ＣＯＸ）生物学研究表明ＮＳＡＩＤｓ的副作用主要来源于对ＣＯＸ－１的抑制作用,因此相继研制出很多能降低经典ＮＳＡＩＤｓ副作用且具良好活性的新型ＮＳＡＩＤｓ,如选择性ＣＯＸ－２抑制剂、一氧化氮释放型ＮＳＡＩＤｓ（ＮＯ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ＮＳＡＩＤｓ）以及选择性ＣＯＸ－２／５－ＬＯＸ双重     

非甾体抗炎药Rofecoxib

１商品名 Ｖｉｏｘｘ２化学名 ４－（４－（甲磺酰基）苯基）－３－苯基－２（５Ｈ）－呋喃酮３开发与上市厂商 （美）ＭｅｒｃｋＳｈａｒｐ＆ Ｄｏｈｍｅ公司开发,于１９９９年６月首次在墨西哥上市,同年７月在美国、英国上市。４药效分类 Ⅱ型环氧化酶（ ＣＯＸ－２）抑制剂。５药理 大多数非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）可同时抑制参与前列腺素合成的 ＣＯＸ－１和 ＣＯＸ－２,对 ＣＯＸ．２的抑制可减轻疼痛和炎症,但对ＣＯＸ－１的抑制是ＮＳＡＩＤｓ引起胃肠道穿孔、溃疡和出血（ＰＵＢｓ）等不良反应的原因。本品与非选择性环氧化…     

1，3－二苄基咪唑－2－酮－顺－4，5－二羟酸的合成

１，３－二苄基咪唑－２－酮－顺－４，５－二羟酸的合成陈芬儿，万江陵，杨建设，张海云（武汉化工学院制药研究室，湖北４３００７４）ＳＹＮＴＨＥＳＩＳＯＦ１，３－ＤＩＢＥＮＺＹＬ－２－ＩＭＩＤＡＺＯＬＩＤＯＮＥ－ｃｉｓ－４，５－ＤＩＣＡＲＢＯＸＹＬＩＣＡＣ...     

环氧化酶-2选择性抑制剂研究进展

本世纪９０年代初发现环氧化酶（ＣＯＸ）存在两种不同亚型：环氧化酶－１（ＣＯＸ－１）和环氧化酶－２（ＣＯＸ－２）。对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２的抑制,分别构成传统非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）不良胃肠反应和有效治疗作用的基础。开发ＣＯＸ－２选择性抑制剂成为ＮＳＡＩＤｓ发展的热点和前沿。笔者就近年来国外ＣＯＸ－２抑制剂的研究进展作一报道。     

血红素氧合酶系统抗动脉粥样硬化的研究

在动脉粥样硬化 (ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）的发生、发展过程中 ,有一系列的致病危险因素 ,如血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟和高同型半胱氨酸血症等 ,但机体也有一系列的抗ＡＳ因素 ,近年发现的血红素氧合酶（ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＨＯ）系统可能是体内重要的抗ＡＳ机制 ,笔者就此做一综述。１ＨＯ系统的生物学特性人类和哺乳动物体内ＨＯ包括ＨＯ＿１、ＨＯ＿２和ＨＯ＿３３种同工酶［１，２］,分别是不同基因的产物 ,各型ＨＯ在组织分布、表达调节及分子性质方面差异较大。ＨＯ＿１为诱导型 ,相对分子质量３２０…     

非甾体抗炎药的镇痛作用机理

非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤ）的镇痛作用不仅源于抑制周围前列腺素的合成，还包括其它一中枢和外周作用机制。环氧合酶－１（ＣＯＸ－１）和ＣＯＸ－２是两种不同结构的环合酶，其中ＣＯＸ－１存在于正常细胞中，而ＣＯＸ－２在炎性细胞中产生。对ＣＯＸ－２的抑制，很可能是ＮＳＡＩＤ镇痛作用的基础。此外，有些ＮＳＡＩＤ还抑制脂氧合酶产生疼痛的代谢物，对Ｇ蛋白介导的信号转导的干预是ＮＳＡＩＤ镇痛作用的又一基础。越来越多的     

新型非甾体抗炎药COX—2选择性抑制剂的研究及应用进展

环加氧酶 (Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ,ＣＯＸ)是前列腺素 (Ｐｒｏｓｔａｇｌａ＿ｎｄｉｎｓ,ＰＧｓ)生物合成的关键酶 ,在膜磷脂的代谢中起重要作用。ＰＧｓ与炎症的发生发展有密切的关系 ,以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药 (Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ,ＮＳＡＩＤｓ) ,即解热镇痛抗炎药 ,能够降低ＰＧｓ的生物合成 ,在关节炎症和肌肉骨骼损伤的治疗中得到了广泛的应用。早在１９７１年 ,Ｖａｎｅ即提出ＮＳＡＩＤｓ是通过抑制ＣＯＸ来减少ＰＧｓ生物合成的。１经典ＮＳＡＩＤｓ的不良反应…     

2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成

２－甲基－４，６－二氯－５－氨基嘧啶的合成ＳＹＮＴＨＥＳＩＳＯＦ５┐ＡＭＩＮＯ┐４，６┐ＤＩＣＨＬＯＲＯ┐２┐ＭＥＴＨＹＬＰＹＲＩＭＩＤＩＮＥ宁奇桑爽张秀平＊（上海医药工业研究院，上海２００４３７）ＮＩＮＧＱｉ，ＳＡＮＧＳｈｕａｎｇ，ＺＨＡＮＧＸｉｕ...     

Modulation of cyclothiazide on the glutamate receptor/NO/cyclic GMP pathway in the hippocampus of freely-moving rats

通过活体微透析的方法研究了环噻嗪对大鼠海马谷氨酸受体／ＮＯ／ｃＧＭＰ通路的影响．局部灌流α－氨基羟甲基异唑丙酸（ＡＭＰＡ）受体脱敏阻断剂环噻嗪能引起细胞外ｃＧＭＰ水平的提高．环噻嗪的这种作用能够被ＮＯ合酶抑制剂Ｎ－硝基－Ｌ－精氨酸（Ｌ－ＮＮＡ）或选择性的可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂１Ｈ－［１，２，４］二唑［４，３－ａ］喹喔啉－１－酮（ＯＤＱ）所阻断．在环噻嗪灌流过程中，大鼠呈现明显的痉挛前的行为变化湿狗样反应（ＷＤＳ）．由环噻嗪引起的ｃＧＭＰ增加和ＷＤＳ反应能够被Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体通道阻断剂甲基二苯并环庚烯亚胺（ＭＫ－８０１）或镁离子所阻断．ＡＭＰＡ受体拮抗剂６，７－二硝基喹喔啉－２，３－二酮（ＤＮＱＸ）和２，３－二羟基－６－硝基－７－氨磺酰基－苯并（ｆ）－喹喔啉（ＮＢＱＸ）可拮抗ＷＤＳ反应，但不能阻断环噻嗪引起的ｃＧＭＰ反应．这种结果表明：（１）在海马内与ＮＯ－ｃＧＭＰ通路有关的ＡＭＰＡ受体由于内源性谷氨酸的存在保持部分脱敏状态．（２）环噻嗪对ＡＭＰＡ受体脱敏的阻断作用可导致内源性ＮＭＤＡ受体的激活．     

一氧化氮在青霉素致痫中的作用及与NMDA和非NMDA受体的关系

目的阐明一氧化氮（ｎｉｔｒｉｏｘｉｄｅ，ＮＯ）在青霉素致痫中的作用及与ＮＭＤＡ及非ＮＭＤＡ受体的关系。方法用自制的一氧化氮敏感电极——Ｎａｆｉｏｎ－壳聚糖合镍修饰铂电极（Ｎａｆｉｏｎ－ＣＴＳ（Ｎｉ）－Ｐｔ）连续测定了青霉素致痫海马脑片ＣＡ１区锥体层神经元ＮＯ的释放，并同时观察了Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒａｔｅ（ＮＭＤＡ）受体阻断剂ＤＬ－２－ａｍｉｎｏ－ｐｈｏｓｐｈｏ－ｎｏ－ｖａｌｅｒｉｃａｃｉｄ（ＡＰ５）及非ＮＭＤＡ／ＡＭＰＡ受体阻断剂６，７－ｄｉｎｉ－ｔｒｏｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ－２，３（１ｈ，４ｈ）－ｄｉｏｎｅ（ＤＮＱＸ）对诱发痫波及ＮＯ含量的影响。结果①自制ＮＯ敏感电极检测ＮＯ浓度线性范围为４．５×１０－４～１．０×１０－８ｍｏｌ·Ｌ－１，检测下限为５．０×１０－８ｍｏｌ·Ｌ－１；②青霉素致痫时ＮＯ释放增加，与诱发脑片痫波有剂量反应关系；③ＮＭＤＡ受体阻断剂ＡＰ５（５０μｍｏｌ·Ｌ－１）明显抑制电刺激Ｓｃｈａｆｅｒ＇ｓ纤维引起的ＣＡ１区诱发痫波，表现为痫波数减少，同时伴有ＮＯ释放下降；④非ＮＭＤＡ受体阻断剂ＤＮＱＸ（３μｍｏｌ·Ｌ－１）对诱发痫波作用不明显，ＮＯ释放亦无显著变化；⑤ＡＰ５与一氧化?     

(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷合成路线图解

（１Ｓ，４Ｓ）┐２┐甲基┐２，５┐二氮杂二环［２．２．１］庚烷合成路线图解ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦ（１Ｓ，４Ｓ）┐２┐ＭＥＴＨＹＬ┐２，５┐ＤＩＡＺＡＢＩＣＹＣＬＯ［２．２．１］ＨＥＰＴＡＮＥ严捷＊朱敏ａ（浙江工业大学化工...     

2，4，5－三氟苯甲酸合成路线图解

２，４，５－三氟苯甲酸合成路线图解张跃臻（阜新市化工研究所，辽宁１２３０００）ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦ２，４，５－ＴＲＩＦＬＵＯＲＯＢＥＮＺＯＩＣＡＣＩＤ￥ＺＨＡＮＧＹｕｅｎ－Ｚｈｅｎ（ＦｕｘｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｈ...     

THE CHEMISTRY AND DISTRIBUTION OF TAXANE DITERPENOIDS AND ALK

ＴＨＥＣＨＥＭＩＳＴＲＹＡＮＤＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮＯＦＴＡＸＡＮＥＤＩＴＥＲＰＥＮＯＩＤＳＡＮＤＡＬＫＡＬＯＩＤＳＦＲＯＭＧＥＮＵＳＴＡＸＵＳＪＺＺｈａｎｇ（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，ＣｈｉｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉ...     

铁螯合剂1—羟乙基—2—乙基—3—羟基吡啶—4—酮的合成

铁螯合剂１－羟乙基－２－乙基－３－羟基吡啶－４－酮的合成ＳＹＮＴＨＥＳＩＳＯＦ１┐ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ┐２┐ＥＴＨＹＬ┐３┐ＨＹＤＲＯＸＹＰＹＲＩＤ┐４┐ＯＮＥＳＡＳＩＲＯＮＣＨＥＬＡＴＯＲＳ吉爱国（山东医科大学药学系，济南２５００１２）ＪＩＡｉ...     

1—（4—氟苯甲基）—2—氨基苯并咪唑的合成

１┐（４┐氟苯甲基）┐２┐氨基苯并咪唑的合成ＳＹＮＴＨＥＳＩＳＯＦ１┐［（４┐ＦＬＵＯＲＯＰＨＥＮＹＬ）ＭＥＴＨＹＬ］┐２┐ＡＭＩＮＯＢＥＮＺＩＭＩＤＡＺＯＬＥ杨贯羽＊郭彦春田东敏张家富△（郑州大学化学系，郑州４５００５２）ＹＡＮＧＧｕａｎ－Ｙｕ＊，...     

炎性刺激剂对小鼠腹腔巨噬细胞NF-κB的诱导

目的：建立炎性刺激剂诱导细胞核因子κＢ（ＮｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢ,ＮＦκＢ）的模型,研究传统非甾体抗炎药阿斯匹林（ａｓｐｉｒｉｎ）作用机理。方法：用脂多糖（ＬＰＳ）和佛波酯（ＰＭＡ）刺激小鼠腹腔巨噬细胞,用电泳迁移率改变检测法（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃｍｏｂｉｌｉｔｙｓｈｉｆｔａｓａｙ,ＥＭＳＡ）检测。结果：ＬＰＳ１μｇ·ｍＬ－１及３μｇ·ｍＬ－１,ＰＭＡ２ｎｇ·ｍＬ－１均能诱导细胞核内ＮＦκＢ的含量。阿斯匹林１０－５ｍｏｌ·Ｌ－１可以显著抑制ＬＰＳ（１μｇ·ｍＬ－１）和ＰＭＡ（ＰＭＡ２ｎｇ·ｍＬ－１）对细胞核内ＮＦκＢ的活化。结论：所建立的以ＬＰＳ和ＰＭＡ为刺激剂,诱导细胞核内ＮＦκＢ的模型,可用于非甾体抗炎药的抗炎机理的研究。     

氯苯扎利钠对正常大鼠及佐剂性关节炎大鼠IL－1活性及大鼠腹腔巨噬细胞H_2O_

研究了氯苯扎利钠（ＣＣＡ）对正常大鼠和佐剂性关节炎大鼠ＩＬ－１活性及大鼠腹腔巨噬细胞Ｈ＿２Ｏ＿２释放的影响。经ＣＣＡ（１０．２００μｇ／ｍｌ）作用后所制备的含ＩＬ－１上清液（正常大鼠腹腔巨噬细胞１．５×１０￣７／ｍｌ，ＬＰＳ８μｇ／ｍｌ）使小鼠胸腺细胞在体外增殖活性（［３￣Ｈ］ＴｄＲ参入法）降低。ＣＣＡ对佐剂性关节炎大鼠ｉｐ￣７天后可使升高的ＩＬ－１活性降低。采用酚红法测定Ｈ＿２Ｏ＿２释放，可见ＣＣＡ５～１００μｇ／ｍｌ对腹腔巨噬细胞Ｈ＿２Ｏ＿２释放抑制作用明显。这些结果表明，ＣＣＡ抗炎和治疗ＲＡ的机制之一可能是通过干扰ＲＯＳ的释放及抑制ＩＬ－１活性，使ＩＬ－１作为肽类炎症介质参与反应和参与免疫调节的过程受阻而达到的。     

2－甲基－4（5）－硝基咪唑合成的改进

２－甲基－４（５）－硝基咪唑合成的改进蔡汉民，刘传生，蔡蔚（石家庄市新华制药厂，河北０５００９１）ＩＭＰＲＯＶＥＤＳＹＮＴＨＥＳＩＳＯＦ２－ＭＥＴＨＹＬ－（５）－ＮＩＴＲＯＩＭＩＤＡＺＯＬＥ￥ＣＡＩＨａｎ－Ｍｉｎ；ＬＩＵＣｈｕａｎ－Ｓｈｅｎｇ；ＣＡＩ...     

Antisense oligodeoxynucleotides downregulated c sis mRNA expression to inhibit proliferation of vascular smooth muscle cells 1

目的：研究ｃｓｉｓ反义寡脱氧核苷酸（ＯＤＮ）对ｃｓｉｓ表达及血管平滑肌细胞（ＶＳＭＣ）增殖抑制效应．方法：用合成ｃｓｉｓ正、反义ＯＤＮ培养ＶＳＭＣ;用液闪测定［３Ｈ］ＴｄＲ掺入并细胞计数,观察细胞增殖;用逆转录ＰＣＲ,评价ｃｓｉｓ表达．结果：ｃｓｉｓ反义ＯＤＮ２,４,６,８,１０μｍｏｌ·Ｌ－１抑制ＶＳＭＣ（１０３％±０７％,２２６％±０９％,３１０％±１１％,３５４％±０９％,４３３％±１２％）和降低［３Ｈ］ＴｄＲ掺入（６８％±０３％,９７％±０７％,２９０％±０６％,３２０％±０７％,５０６％±１３％）呈有剂量依赖性．反义ＯＤＮ１０μｍｏｌ·Ｌ－１培养细胞４ｄ,最大抑制率达６０３％±１０％,［３Ｈ］ＴｄＲ掺入降低５６３％±０９％,ｃｓｉｓｍＲＮＡ表达明显降低;而正义ｃｓｉｓＯＤＮ对ＶＳＭＣ无抑制,细胞数和［３Ｈ］ＴｄＲ掺入及ｃｓｉｓｍＲＮＡ水平与对照无差异．结论：ｃｓｉｓ反义ＯＤＮ明显下调ｃｓｉｓｍＲＮＡ表达,显著抑制ＶＳＭＣ增殖