基于监管科学的中药质量评价方法的整合研究思路和发展方向

中药质量标志物（quality marker,Q-Marker）或生物标志物（quality biomarker,Bio-Marker）的确证需要整合多学科的技术方法,通过探索成分、活性与功效之间的多元整合模式,创新复杂体系质量属性的科学表达方式,建立能体现以中医理论为基础的中药质量属性的客观评价体系。聚焦中药临床价值,结合产品特色优势,揭示其科学内涵,强化其质量属性参数与科学监管的关联,通过“药材来源-制剂加工-药效评价-临床疗效”全过程的传递溯源可控性研究,构建中药复方整体质量一致性的监管体系,以期为中药质量控制方法的研发提供可借鉴的研究路径、科学依据和技术方法。此外融合大数据背景下的中药质量的信息技术与人工智能技术也是未来应该关注的发展方向,通过科学监管保障和提升中药品质,助力中药的高质量发展。     

中药饮片质量标志物（ Q-Marker）研究策略

中药饮片作为中药产业链的中间环节,具有承前启后的作用,为了保证其质量可控,引入反映中药临床安全性、有效性的质量标志物（quality marker,Q-Marker）概念,建立中药饮片专属性质量控制与评价体系。中药Q-Marker在药材、制剂等方面已有较多研究,饮片的Q-Marker研究亦逐渐引起重视,但尚缺乏对饮片质量的专属性系统研究。对中药饮片质量的影响因素以及中药饮片Q-Marker在物质基础识别、药理药效、性味归经、炮制机制、质量评价与控制等方面的研究进展进行梳理,形成以炮制机制和复方配伍为关键点的中药饮片Q-Marker研究策略,以期为中药饮片Q-Marker研究提供理论依据,提高中药饮片质量控制水平。     

基于GC-MS成分分析结合网络药理学预测当归挥发油质量标志物(Q-Marker)

目的预测当归挥发油质量标志物(quality marker,Q-Marker)。方法采用GC-MS检测当归挥发油化学成分,网络药理学构建成分-靶点网络、蛋白-蛋白互作网络、成分-靶点-通路网络、靶点-组织分布网络预测当归挥发油Q-Marker,分子对接验证Q-Marker生物活性,查阅文献佐证Q-Marker有效性。结果 18批次当归挥发油GC-MS分析获得了5个共有成分,以共有成分为Q-Marker候选成分做网络药理学分析,预测藁本内酯与丁烯基酞内酯为当归挥发油Q-Marker,Q-Marker作用于核心靶点PIK3R1、CHRM1、CHRM2、SRC、CREBBP,通过重要通路肌动蛋白细胞骨架调节,分布于大脑皮层、胆囊、平滑肌、前列腺、膀胱、扁桃体、基底神经节及海马中发挥药理作用;分子对接中藁本内酯、丁烯基酞内酯与核心靶点有较好的结合能力,体现当归挥发油Q-Marker较好的生物活性,文献佐证了Q-Marker有效性。结论预测的Q-Marker为当归挥发油质量标准的建立及当归挥发油质量评价奠定物质基础。     

基于质量传递与溯源的中药质量标志物（Q-Marker）的发现策略及应用

中药形成产业链长且行业跨度大,横跨一、二、三产业,药物成分经过多环节的传递与变化,最终体内的效应成分与原料药中原有成分的构成已大不相同,因此,中药质量控制应着眼于中药形成的全过程,而中药质量标志物(quality marker,Q-Marker)的应用价值在于建立全程质量控制体系。针对目前中药质量研究存在的问题,提出"以中药Q-Marker为核心,从质量要素的传递与溯源"的基本研究模式,以中药形成的全过程及质量要素的传递规律为基础,为经典名方的质量控制及中药大品种质量标准的提升提供了新的思路和视角,有利于提升中药产品质量,为中药标准化建设提供新的思路,促进中药产业的健康发展。     

以药效成分群-活性-功效关联作用筛选当归质量标志物

目的基于质量标志物(quality markers,Q-Marker)概念,通过构建当归的药效成分群-生物活性关联网络,确定影响当归药材质量的Q-Marker,建立当归药材的整体质控方法。方法以当归药材表征成分结合主成分分析结果,对15批次不同产地当归药材差异显著的活性成分进行筛选,将初步选定的差异成分作为当归质控的药效成分群。基于关联规则,建立体外、体内活性成分筛选评价模型,通过挖掘组分间关系,以此确定当归药材的Q-Marker,并建立了Q-Marker同时定量的测定方法。结果经UPLC-TOF/MS技术及药动学参数预测,找到当归中11个具有潜在药效活性的药效成分群。经药效成分群-生物活性关联网络分析,将阿魏酸、Z-藁本内酯和欧当归内酯A作为当归质控的Q-Marker,其方法学结果显示,3种化合物线性关系良好,r0.990,精密度、重复性和稳定性良好,平均加样回收率范围为99.18%～100.25%。结论基于药效成分群-生物活性关联概念,采用多元统计结合液质联用分析技术的当归药材Q-Marker辨析方法,可以初步明确与当归药效紧密联系的化学成分来源,为当归的整体质量控制提供相关数据。     

基于超分子“气析”理论构建中药质量标志物的印迹性新评价体系

安全、有效、可控是药品的3大属性,建立适宜的中药质量评价体系是保证中药质量可控的基本条件,攸关中药临床安全有效使用、新药研发和中药产业发展的关键共性问题,备受中医药领域关注。中药所产生的整体疗效是按中医药理论依法遣药组方对证治疗的结果,因此,要构建适宜中药作用特征的质量评价体系就必须遵循中医药理论去解决"中药有效成分群构成比与药效变化不对等"的科学难题。从中药与人体在自然界生物演化的角度考虑,二者都是生物超分子体,中医药理论本质上是对人体与自然界"分子社会"交流管控规律的揭示,药材的生长、炮制、配伍组方和制剂制备而形成的中药成分群的构成比与药效动态变化规律受控于生物超分子"印迹模板"的印迹作用普遍规律,宜建立以反映"印迹模板"特征的质量标志物(quality marker,Q-Marker)印迹性为指标的质量评价方法。系统梳理单成分化学药和多成分中药质量评价方法的现状,提出建立以Q-Marker为核心的"个体测定,群体分析,印迹表征"的中药新型质量评价体系,解决中药质量控制的关键科学问题和技术难题。     

经典美白复方“三白汤”质量标志物的预测分析

“三白汤”出自明代医家李梴的《医学入门》,由白芍、白术、白茯苓和甘草组方,因其具有补气益血、健运脾胃、美白祛斑等功效而得名。“三白汤”疗效确切,但化学成分众多,目前复方的药效物质基础尚不清楚。中药质量标志物（Q-Marker）是针对中药复杂体系特点提出的中药核心质量概念,主要是根据“质量传递与溯源、成分特有性、成分有效性、复方配伍环境和成分可测性”五原则进行预测。基于此预测分析出芍药苷、芍药内酯苷、没食子酸、白术内酯Ⅱ、甘草酸、甘草次酸、茯苓酸可作为“三白汤”潜在的Q-Marker,为“三白汤”药效物质基础研究和质量控制体系建立提供参考。     

基于组效关系的中药质量评价策略

中药作为中医防病治病的物质载体,其质量直接决定着临床用药的安全性和有效性.因此,构建符合中药作用特点并能被国际社会认可的质量评价方法是中医药发展中亟待解决的关键问题之一.然而,目前以单一成分为主导的中药质量评价体系难以体现中医用药的特色和规律,成分组合与药效活性相关性研究薄弱是制药现代中药质量评价发展的瓶颈之一.因此,进行中药成分组合与药效活性关联的组效关系研究,在此基础上构建中药质量评价方法,将为探索建立符合中药作用特点的质量评价模式,提供新的思路和视角.     

基于化学成分特有性的质量标志物发现策略及应用

中药质量标志物(quality marker,Q-Marker)是中药质量控制的新概念。按照中药质量标志物确定的"五原则",其中的"特有性"是确定中药Q-Marker的重要依据之一。目前的中药质量评价方法或质量标准存在质量控制指标专属性差、常见以同一指标成分评价不同药材的质量而难以反映不同药材的质量特质的问题。以Q-Marker核心概念为统领,结合化学成分特有性的理论依据,提出基于成分"特有性"的中药Q-Marker研究路径,有利于提升中药质量,为中药标准化建设提供新的思路,促进中药产业的健康发展。     

中药质量标志物（Q-Marker）研究发展的5年回顾

在近30年,通过较系统、全面、深入的研究,在发现药效物质基础,建立导向明确、路线清晰、方案合理的研究框架体系,为解读作用机制,明晰组方的合理性、用药的科学性,防病治病的科学内涵,中药及其复方研究获得较大进展。在从药材到成药、从研发到产业、从产品到临床,从工厂到市场的全过程的质量控制体系的研究中,亟需建立新理论、新方法、新体系进行广泛的探索研究、应用研究和产业转化研究。弘扬"传承精华,守正创新"的科学精神,需要具有前沿性的领引力、创新性的想象力、跨界性的融合力、务实性的执行力和人文性的涵养力的发展观,才能提出中药质量标志物(quality marker,Q-Marker)的新概念、新理论。2016年以来,中药Q-Marker重点开展"指纹成分-工艺过程可重现性""生物学-有效性、安全性""中药功效-作用机制关联性""质量物质可测性"和"质量标准稳定性"五要素研究,使其贯穿中药及其制剂开发的全过程中,形成质量和风险控制的"药材-饮片-成药"全过程质量追溯系统。为确立"中药Q-Marker"为抓手的策略,为建立全新的质量管理体系提供科学依据。在总结近5年研究的基本思路和获得的主要研究成果基础上,还分析了国内国际学术期刊公开发表该理论和应用情况和学术影响。相信中药Q-Marker研究,一定会对促进中药标准化和国际学术交流产生积极影响。     

中医药临床实践指南质量评价建议清单及解读

基于建立一个完善的适用于中医药领域的指南评价体系的构想,笔者认为一个完整的中医药临床实践指南评价体系应分为质量评价、临床适用性评价及临床应用性调查3部分。根据指南评价的不同目的、不同的评价人员、不同的评价方式及不同的评价时点,形成质量评价建议清单、临床适用性评价建议清单及临床应用性调查问卷。其中,质量评价的目的是评价指南制订过程中方法学质量,以衡量整个指南制订过程是否做到了科学严谨。评价人员必须是循证医学背景的方法学家。一个逻辑清晰、详细全面的指南质量评价清单将为中医药指南制订小组人员提供好的评价工具,对于指南的质量以及推广应用起到重要的促进作用。笔者主要参考国际上公认的评价工具的制订流程及方法,经过中医药领域权威的临床专家与方法学家的论证,结合了中医药领域自身的特点,对中医药领域临床实践指南的质量评价建议清单的内容提出建议。该文介绍了整个质量评价建议清单,并针对每个条目给予详细解读,希望为将来中医药临床实践指南制订过程的规范化提供借鉴和参考。     

中药复方新药研发中质量标准研究需关注的问题

中药复方新药是中药新药研究的主体,体现中医药理论特色。复方新药质量标准研究是药学研究的主要内容之一,也是新药药学评价的重点内容。尽管近年来中药复方新药的研究水平有了较大提高,但笔者在审评过程中发现复方新药质量标准研究资料中仍然存在一些共性问题,该文通过分析目前中药复方新药质量标准研究资料中存在的问题,分别从含量测定指标的选择、含量范围的确定、质量标准设计理念等方面阐述了研发者需关注的问题。中药复方新药的质量不是仅质量标准本身就可以解决的,但质量标准是保证产品质量的关键环节和重要内容,产品质量的提高离不开质量标准的提高。随着科学技术的不断发展,在基于质量源于设计的理念指导下,中药复方新药质量标准系将日臻科学、系统和完善。     

中药制造全过程的品质传递控制与一致性评价研究进展

中药品质的一致性是保障临床疗效一致性的关键,也是保证中药安全性、可控性的前提和基础。中药制剂的品质形成过程非常复杂,涉及药材、饮片、中间体、制剂多个传递环节。将中药的高品质属性顺利传递到临床,关键在于建立中药制造各环节产品的品质一致性整体评价体系,并结合评价技术进行中药制造全过程品质传递控制。现有的中药品质一致性评价体系多以化学品质评价为主,不能全面表征中药品质,目前对于中药制造过程的控制手段也主要依靠对中间体或终端产品的离线检测,难以及时、有效地获取中药制造过程的变化。因此,以中药临床价值为导向,对中药制造全过程的品质传递控制与一致性评价研究进行综述,为保证中药产品的高品质属性与临床疗效提供参考。     

中药大品种质量标准提升研究的思路与实践

中药大品种质量标准提升研究是中药大品种二次开发研究的重要内容,通过质量标准提升研究,建立可溯源的、与临床疗效高度关联的全程质量控制体系和质量标准,并为中药质量控制提供可参照的模式和研究范例。本文以疏风解毒胶囊和元胡止痛滴丸为例,论述中药大品种质量标准提升研究的思路、方法与研究实践。从质量控制指标的发现和确定、样品测定和质量标准的确定角度论述了中药大品种质量标准提升研究的路径和方法。最后,结合研究实践,建立了中药质量标准研究新的集成模式。     

“辨状论质”的历史沿革与现代研究进展

"辨状论质"是历代医药学家长期用药经验的智慧结晶,是一种具有中医药特色的质量评价体系。因具有语言简练、通俗易懂、操作简便等特点,在中药的质量评价中具有重要的指导作用。现代电子感官仪器技术可实现中药性状的客观化表达,一些学者将其表达结果与中药中主要化学成分的含量进行关联分析,证明了"辨状论质"具有一定的科学依据。但目前"辨状论质"的科学内涵尚未被阐释清楚,中药的哪些"状"可真正反映其"质"还缺乏系统的研究。故笔者从"辨状论质"的思想来源与历史沿革、"状-质"相关性分析的现代研究及其应用价值3个方面进行综述,明确了"辨状论质"的思想来源于法象思维,梳理了其形成过程中所经历的萌芽、发展、鼎盛、成熟4个阶段;对"辨状论质"的现代研究进展进行了归纳总结;并阐明了该理论在评价药材品质、指导商品规格等级划分和药材采收加工等方面的作用。建议后续应加大对"辨状论质"的研究力度,充分利用电子感官仪器、液质联用、生物药效评价等技术,加强中药性状特征的客观化描述,重视中药整体性状与药效的关联性分析,建立中药材"性状-有效成分-药效"相关联的研究新模式,以期为阐明"辨状论质"的科学内涵提供参考,使之更好地服务于中药品质评价。     

基于代谢组学的中药质量及机制研究

中药质量控制及作用机制阐明是中药现代化面临的关键科学问题。代谢组学具有整体性、系统性的特点,与中药多靶点、整体协调机制具有一致性,已成为系统论指导下研究中药质量及作用机制的有效平台,其应用有利于提高中药质量,推动中药新药研发。本文对基于代谢组学的中药质量及机制研究进行了综述,介绍了代谢组学研究进展及其在中药整体性评价、中药质量标志物、中药药效/毒性作用机制研究中的应 用,并对代谢组学在中药相关领域的发展趋势进行了展望。     

中药质量控制与评价创新方法研究进展及应用

中药质量是保证中药功效稳定性及应用安全性的基础,其规范化、标准化、现代化,是推动中药走向国际化的重要前提。近年来,围绕中药质量控制和评价体系建设及模式创新取得了突破,中药整合质量观、中药质量标志物等新思路、新模式的提出,引领了中药质控发展的新方向,涌现出了一系列中药质量评价创新技术与创新方法。拟从化学基准、化学基准与药理效应基准相结合、化学基准与生物效应基准相结合3个角度,从中药评价方面梳理近年来中药质控方法方面最新研究,系统阐述中药质量评价创新方法及其应用现状,探讨其未来发展趋势,以期为建立符合中药特色理论的质量控制体系提供拓展思路。     

构建中药饮片质量保障体系的关键问题

通过对近10余年来的科研工作总结及对目前中药饮片质量评价方法的现状分析,凝炼构建中药饮片质量保障体系的关键问题。从炮制工艺技术和饮片质量评价技术的传承与创新、完善中药饮片标准物质体系等方面,阐述构建以稳定临床疗效为核心的中药饮片质量保障体系的关键问题,提出中药炮制学科及饮片产业的发展方向及科研思路。     

中药质量追溯体系发展现状研究

中药质量和安全问题直接关系到中医药的发展,越来越引起各界的广泛重视。中药质量问题涉及中药自身和人为两个方面,为防止人为的或非法的因素导致中药质量下降或安全出现风险,需要建立切实可行的制度体系来进行保证,其中中药质量追溯体系的建设发展是未来中药发展的一个重要方向。该文首先回顾了质量追溯体系的产生发展现状以及关键的追溯技术,接着对目前中药追溯体系的现状进行了梳理,指出了中药质量追溯体系的特点,最后对中药质量追溯体系的现状进行了总结。