吡酮酸类抗菌药物的研究Ⅷ.1-对氟苯基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪)噌啉-3-羧酸及其类似物的合成和构效关系

为探讨构效关系,合成了1-对氟苯基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪)噌啉-3-羧酸及其喹啉、萘啶、吡啶[2,3-C]哒嗪环系类似物16个。测定了对大肠杆菌的MIC。用Hückel分子轨道理论(HMO)方法计算了四个母体环上电子密度。结果表明:环中氮的位置对药效团——3位羧基和4位羰基氧原子上电子密度的影响较大而影响其抗菌活性。喹啉、萘啶两环系的3位羧基和4位羰基氧原子上的电子密度较高,其体外抗菌活性较高;而噌啉及吡啶[2,3-C]哒嗪两环系的电子密度较低,其体外抗菌活性较低甚至消失。     

喹诺酮类抗菌剂构效关系研究:母核变化对活性的影响

利用量子化学半经验分子轨道AM1方法对喹啉、萘啶、吡啶[2,3-C]哒嗪环系的系列化合物进行了定量构效关系研究,建立了很好的QSAR方程。结果表明:喹诺酮3位羧基与母核的共平面性对生物活性有重要的影响;4位酮基上氧的净电荷与生物活性有一致性关系。设计了1个生物活性很高的、新母核的异噻唑骈吡啶酮类化合物。     

吡酮酸类抗菌药物的研究Ⅶ.1-对氟苯基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-取代-吡啶[2,3-C]并哒嗪-3-羧酸的合成和抗菌活性

为研究吡酮酸类化合物的构效关系,设计合成了1-对氟苯基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-取代-吡啶[2,3-C]并哒嗪-3-羧酸(19)～(32),并测定了它们的体外抗菌活性。化合物(19)～(32)对E.coli1515的最低抑菌浓度均大于或等于100μg/ml。     

喹诺酮类抗菌药物的临床应用

喹诺酮类(4-Quinoiones)又称吡酮酸类或吡啶酮酸类,是一类以1,4-二氢-4-氧-3-氧-3-喳啉羧酮为基本结构的全合成抗菌药物。由于其抗菌谱广、抗菌作用强、安全等特点,故近年来发展十分迅速,临床应用非常广泛。下面就其构效关系及作用原理简述如下: 1 构效关系 喹诺酮类抗菌药含有1-取代-1.4-二氢-4氧-吡啶-3-羧酸部分,萘啶酸(IVA)是第一个喹诺酮抗菌药,它不仅对革兰氏阴性菌有较强的活性,与其他抗生素无交叉耐药性。在喹诺酮研究的基础上,又发现了喹啉,毗啶和萘啶的基本环系4-氧代-3-羧酸骨架、具有抗菌活性所必需的。在1—位之间具有环形取代的化合物,具有生理活性。据报道合成的含有异噻毗环的化合物,其中酸的烯酮式羧基与4-酮是平面的,它具有抗各种革兰氏阳性菌和阴性菌的优异活性。     

氟喹诺酮类抗菌药的临床应用现状

第3代喹诺酮类药物于喹啉环或萘啶环的6位上有氟取代,故称为氟喹诺酮类抗菌剂(Fluputnotone antibacterial,FQN)。FQN具有抗菌活性强,抗菌谱广,细菌不宜产生耐药性等优点。临床上广泛应用。本文就FQN的临床应用现状作一综述。     

喹啉酮酸类抗菌药物

在六十年代出现了4-喹啉酮-3-羧酸类(奥啉酸)萘啶类(萘啶酸)及吡啶并嘧啶类(吡嘧酸、吡哌酸)抗菌药物,由于它们对革蓝氏阳性菌和革蓝氏阴性菌均具高度抗菌活性,引起对这类药物研究的很大注意.在这类药物中占特殊重要地位的是奥啉酸,其     

吡酮酸类抗菌药物的研究——Ⅱ.7-氨基-1-乙基-6-氟-l,4-二氢-4-氧掛喹啉-3-羧酸乙酯的合成

已报道了一系列2,6-取代的8-乙基-5,8-二氢-5-氧攒吡啶[2,3-d]嘧啶类化合物的合成与抗菌活性。最近Hiroshi Koga等通过构效关系的研究,指出6-位氟取代的吡酮酸类化合物不仅扩大了抗菌谱,而且增强了抗菌作用。为了进一步了解其构效关系并筛选更有效的抗菌药物,我们从4-氟-3-硝基苯胺(Ⅳ)出发,合成了7-氨基-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧掛喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅸ)。 为了用最简便的方法得到(Ⅳ),我们企图用工业原料(Ⅰ)进行部分还原而获得。关     

喹诺酮类药物的研究进展

喹诺酮类药物广义上包括萘啶酸、吡啶并嘧啶酸、喹啉酸、噌啉酸四类药物。严格地说喹诺酮类仅指喹啉酸类药。回顾开发史可见 ,萘啶酸类新品种仅有 1979年的依诺沙星和 1987年的妥氟沙星 ;吡啶并嘧啶酸类至今只有吡咯酸与吡哌酸 ;噌啉酸类仅有 1970年上市的西诺沙星 ,1978年至今所开发的其他新品种均系喹啉酸类。1　构效特点第一代的萘啶酸和吡咯酸仅对大多数G-菌有活性 ,对G 菌和铜绿假单胞菌几乎无活性。特点是与其他抗生素无交叉耐药 ,与抗G-菌活性较强的氨基苷类抗生素相比 ,无耳毒性和肾毒性。萘啶酸对细菌的DNA合成具有选择性抑制作用 ,是喹诺酮类抗菌机制的重要发现。第二代西诺沙星和吡哌酸在体内有较强的稳定性。吡咯酸除具有更好的临床疗效外 ,重要的发现是其具有良好的组织渗透性 ,在大多数组织中的浓度大于其血药浓度 ,此特点是 7位引入哌嗪基 ,此后开发的新品种 7位均含有一个碱性基因是对这一性质的继承[1 ] 。以诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星和洛美沙星为代表的第三代喹诺酮类药物 ,其结构特征是在母核喹啉酸的 6位有氟 ,7位有哌嗪基取代。抗菌谱扩大为G 菌 ,G-菌和葡萄糖非酵解菌且活性很强 ,与...     

6-氟喹诺酮类衍生物的合成及抗菌活性

报道一系列7,8-双取代的1-环丙基和1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸衍生物的合成和体外抗菌活性。其中,1-环丙基-6-氟-7-(4-乙酰氧基哌啶)-8-氯-1,4-氢-4-氧-3-喹啉羧酸(11c)和1-环丙基-6-氟-7-(4-羟基哌啶)-8-氯-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(11b)同环丙沙星相比有更强的体外活性,尤其对金黄色葡萄球菌、耐甲氧青霉素金葡菌(MRSA)和绿脓杆菌。     

莫西沙星8-二氟甲氧基类似物的合成与体内外抗菌作用

1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢．4-氧代喹啉．3-羧酸乙酯依次经醚键断裂、酯化、二氟甲基醚化得1．环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉．3-羧酸乙酯，然后经过螫合、与[1S，6S]-2．叔丁氧羰基．2，8．二氮杂双环[4，3，0]壬烷缩合、最后脱除叔丁氧羰基保护得到1-环丙基．8．二氟甲氧基-7-[（1S，6S）．2，8．二氮杂双环[4，3，0]壬烷．8．基]-6-氟．1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱（ESI）所确证，并测定了其体内外抗菌作用，结果表明该化合物优于对照药环丙沙星，与莫西沙星相当或略优，尤其对肺炎链球菌29074的体内活性突出，值得深入评价。     

化疗剂的研究Ⅱ.5-取代-5,8-二氢-8-氧代吡啶并(2,3-b]-吡嗪-7-羧酸类化合物的合成及其抗菌作用

作者曾将萘啶酸(Nalidixic acid)(Ⅰ)结构中的吡啶环用嘧啶环取代合成了 piromidic 酸(Ⅱ)。Ⅱ具有抗菌作用并已在临床使用,进而考虑到用吡嗪环取代嘧啶环,乃合成了若干5-取代-5,8-二氢8-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸类化合物Ⅲ,进行了抗菌试验并讨论了结构与活性之间的关系。     

吡酮酸类抗菌药物的研究——Ⅵ.7-氯-6-氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧吡啶(2,3-c)并哒嗪-3-羧酸及其衍生物的合成与抗菌活性

由2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶出发,经氰基水解、酰氯化、与重氮乙酸乙酯缩合、重氮基还原、环化五步反应合成了一个新的杂环体系,即取代的吡啶(2,3-c)并哒嗪Ⅵ。由Ⅵ为原料经不同途径制得21个新衍生物,其中10个游离酸进行了体外抗菌活性筛选。对金葡-15、大肠-1515、绿脓-29的MIC(μg/ml),除化合物Xa和Xb对大肠-1515为50外,其余均大于100。     

吡酮酸类抗菌药物的研究——Ⅵ.7-氯-6-氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧吡啶(2,3-c)并哒嗪-3-羧酸及其衍生物的合成与抗菌活性

由2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶出发,经氰基水解、酰氯化、与重氮乙酸乙酯缩合、重氮基还原、环化五步反应合成了一个新的杂环体系,即取代的吡啶(2,3-c)并哒嗪Ⅵ。由Ⅵ为原料经不同途径制得21个新衍生物,其中10个游离酸进行了体外抗菌活性筛选。对金葡-15、大肠-1515、绿脓-29的MIC(μg/ml),除化合物Xa和Xb对大肠-1515为50外,其余均大于100。     

新的氟喹诺酮药PD131628抑菌活性的对比研究

PD 131628[化学名(s)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸盐酸盐]是一种新合成的口服氟喹诺酮类抗生素,目前正处于临床前研究阶段。本文研究其体外抗菌活性并与其它抗生素进行比较。材料与方法试验菌株922株,其中肠细菌属479株,其它G~-杆菌175株,甲氧西林     

莫西沙星的合成

以吡啶-2,3-二羧酸为原料,依次经脱水、氨解、环合、还原吡啶环及羰基、拆分和氢解脱苄基得(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶后,与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐缩合并水解去螯合得到莫西沙星.总收率43.3%.     

7-(吡啶-N-氧-2-巯基)-1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸的合成及抗菌活性

目的;根据喹诺酮类抗菌药和抗菌防腐剂２－巯基吡啶－Ｎ－氧化物的抗菌作用原理设计,合成化合物７－（吡啶－Ｎ－氧－２－巯基）－１－（２－氟乙基）－６,８－二氟－１,４－二氢－４－氧喹啉－３－羧酸,对其抗菌活性进行了研究。方法;合成此化合物,并研究其体外抗菌活性。     

7-(吡啶-N-氧-2-巯基)-1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸的合成及抗菌活性

目的：根据喹诺酮类抗菌药和抗菌防腐剂２ － 巯基吡啶－ Ｎ－ 氧化物的抗菌作用原理设计、合成化合物７ － （ 吡啶－ Ｎ－ 氧－ ２ － 巯基） － １ － （２ － 氟乙基） － ６ ,８ － 二氟－ １ ,４ － 二氢－ ４ － 氧喹啉－ ３ － 羧酸,对其抗菌活性进行了研究。方法：合成此化合物,并研究其体外抗菌活性。结果：该化合物的体外抗菌活性优于国外近期上市的喹诺酮类抗菌药———氟罗沙星。结论：此类化合物有进一步研究的价值,为进一步研究喹诺酮类抗菌药提供了一个方向。     

氟喹诺酮的构效关系

近年来,喹诺酮类抗菌药物的研究发展十分迅速,出现了许多包括氟哌酸(1)、甲氟哌酸(2)、氟嗪酸(3)、环丙氟哌酸(4)、氟啶酸(5)、双氟哌酸(6)、特氟酸(7)、罗氟酸(8)、多氟哌酸(9)、多氟啶酸(A-61827,T-3262)(10)和氨氟哌酸(11)等结构的优秀抗菌药物。这类化合物在化学结构上均以A部分加上芳环或杂环的B部分为特征(12)。几乎所有临床应用的喹诺酮类化合物在其喹诺酮、萘啶环或苯并(?)嗪环的6-C位上都有氟原子存在,因此这类抗菌药统属氟喹诺酮类。本文将讨论从1970年至今报道的氟喹诺酮类的构效关系。构效关系     

喹诺酮类抗菌药分类及主要不良反应

喹诺酮类药物是近几年来迅速发展的一类新型抗菌药,由于其抗菌活性强、疗效肯定、不良反应少而广泛应用于临床。现将其分类及主要不良反应介绍如下:1　分类1.1　奈啶酸类　萘啶酸、依诺沙星、妥氟沙星。1.2　吡啶并嘧啶酸类　吡咯酸、吡哌酸。1.3　喹啉酸类　诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星、左氟沙星、那地沙星、氨氟沙星、地氟沙星。1.4　噌啉酸类　有西诺沙星等几十种,还有很多正在研究开发之中。例如:培诺沙星、曲伐沙星、巴罗沙星、妥美沙星等。由于萘啶酸类抗菌谱比较窄,主要对多数G-菌有作…     

吡啶[2,3-d)嘧啶类抗菌物质的研究

本文报道了一系列2,6-取代的5,8-二氢-8-乙基-5-氧吡啶[2,3-d]嘧啶类化合物的合成和抗菌活性,并确证2-氯-4-(2’-甲氧羰基二乙氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯Ⅳ经过Dieckmann环化所得的产物为2-氯-7,8-二氢-8-乙基-5-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯Ⅴ,即以烯醇式存在,而不是以Pesson等氏报道的酮式结构Ⅵ存在。