dl-7-(4,4-二甲基-3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用

目的寻找新的高效抗革兰氏阳性菌的喹诺酮类药物。方法设计合成了dl-7-(4,4-二甲基-3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物，测定其体外活性。结果共合成10个目标化合物，经¹H NMR，MS确证其结构。目标化合物具有良好的抗革兰氏阳性菌的活性，尤其是化合物22不仅对4株革兰氏阳性耐药菌(两株MRSA，两株MRSE)的活性表现突出，MIC值为0.015～0.5 mg·L^-1，其活性是加替沙星(MIC值为0.125～16 mg·L^-1)的4～128倍，而且，对铜绿假单孢菌03-5的MIC值为0.008 mg·L^-1，其活性是加替沙星(MIC值为0.03 mg·L^-1)的4倍。结论化合物22值得进一步深入评价。     

广谱高效的新喹诺酮类抗菌药莫西沙星

莫西沙星是一种广谱、高效、低毒性的新氟喹诺酮类抗菌药，对链球菌的MIC90为0．12－0．5mg/L，活性与曲伐沙星相当，是环丙沙星和左氧氟沙星的4－64倍；对喹诺酮敏感性金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的MIC90为0．06mg/L，活性与曲伐沙星相当，是环丙沙星和左氧氟沙星的4－16倍。对需氧革兰氏阴性菌的活性总体讲相当于或稍逊于环丙沙星。对砂眼衣原体的MIC90为0．03－0．125mg／L,活性是环丙沙星的16－64倍。对侵肺军团菌的MIC90为0．015mg/L，活性是环丙沙星的8倍。临床研究表明，它对社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性窦炎和皮肤及软组织感染有很好的临床和细菌学疗效。     

5-氨基-6,8-二氟-1-(5-氟-2-吡啶基)-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成及其抗菌作用

目的设计合成1-位为5-氟-2-吡啶基的吡酮酸衍生物,并对其抗菌活性进行初步评价.方法以2,3,4,5-四氟-6-硝基苯甲酰基乙酸乙酯和2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯为原料,经多步反应合成8个5-氨基-6,8-二氟-1-(5-氟-2-吡啶基)-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物.结果共合成15个新化合物,经¹HNMR和MS确证其结构,其中8个(8-15)为目标物.结论8个目标物对金黄色葡萄球菌-16、大肠埃希氏菌-26和铜绿假单孢菌-17的体外活性均低于环丙沙星.     

7-(取代-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用

为寻找新的广谱、高效、低毒喹诺酮类抗菌药物,本文设计合成了9个7-(7-甲基氨甲基-5-氮杂螺2,4庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸及其类似物,其结构均经1H-NMR、MS所确证,并测定了它们的体外抗菌活性。结果表明,9个目标物均具有广谱活性,其中化合物23、26、27对10株革兰氏阳性菌的MIC值为0.01～0.12μg/ml,其活性远优于对照药加替沙星(MIC值为0.12～1μg/ml)和环丙沙星(MIC值为0.25～4μg/ml)。对10株革兰氏阴性菌的MIC值为0.01～2μg/ml,其活性基本与对照药相当或更优。     

加替沙星新合成法的探索

探索了以2,4,5－三氟－3－羟基苯甲酸为起始原料合成加替沙星的可行性,经由化合物2,3,4,9,10,11,13和14共13步反应,制得目标物,但是由于路线长,总收率低,不适用于工业化生产,工作中合成了10个新化合物,其结构均经1HNMR谱和质谱确证。     

5-氨基-8-甲氧基喹诺酮类化合物的合成及体内外抗菌作用

通过5-氨基-1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与不同的环胺进行缩合反应,合成了5个未见文献报道的5-氨基-8-甲氧基喹诺酮类化合物。它们的结构均经核磁共振氢谱和高分辨质谱所确证。用环丙沙星及加替沙星作对照,测定了它们的体外抗菌活性,结果表明它们具有广谱活性,其中化合物5、7和9活性十分明显地优于对照药;化合物5和9进一步评价了其体内活性,结果表明化合物5和9分别比对照药加替沙星和莫西沙星具有更优秀的体内活性,值得深入研究。     

莫西沙星8-二氟甲氧基类似物的合成与体内外抗菌作用

1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢．4-氧代喹啉．3-羧酸乙酯依次经醚键断裂、酯化、二氟甲基醚化得1．环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉．3-羧酸乙酯，然后经过螫合、与[1S，6S]-2．叔丁氧羰基．2，8．二氮杂双环[4，3，0]壬烷缩合、最后脱除叔丁氧羰基保护得到1-环丙基．8．二氟甲氧基-7-[（1S，6S）．2，8．二氮杂双环[4，3，0]壬烷．8．基]-6-氟．1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱（ESI）所确证，并测定了其体内外抗菌作用，结果表明该化合物优于对照药环丙沙星，与莫西沙星相当或略优，尤其对肺炎链球菌29074的体内活性突出，值得深入评价。