瘦素受体基因多态性研究进展

瘦素是肥胖基因的产物,主要通过瘦素受体这一中介来调节机体能量代谢及脂肪沉积。瘦素受体在体内分布广泛,其基因存在多种基因型。近年来的研究发现,其基因多态性与肥胖、糖尿病、高血压等疾病的发生发展相关,其中研究较多的为Lys109Arg、Gln223Ser、Lys656Asn这3种多态。     

瘦素及其受体的生物学特性

肥胖基因的发现使肥胖症的研究有了突破性的进展,其编码产物——瘦素在维持机体能量平衡中起重要作用。越来越多的研究表明,瘦素抵抗是儿童单纯性肥胖症的主要发病机制,但其具体机制不清,因而缺乏有效的治疗措施。该文论述了瘦素及其受体的生物学特性、瘦素抵抗及胰岛素抵抗,以便理解儿童肥胖的发病机制,寻求有效的防治措施。     

瘦素与肾脏和慢性肾功能衰竭

Leptin源自希腊语的Leptos,意思是“瘦的”,它与肥胖的关系有很多研究。瘦素(kptin)是肥胖(Ob)基因的产物,是由167个氨基酸组成的多肽,源于脂肪组织分泌的激素,主要由白色脂肪细胞合成,释放入血中,并通过摄食、能量消耗来调节机体能量平衡,通过中枢与末梢组织中的受体介导起作用,作为脂肪组织的信使,其作用于下丘脑部,瘦素抑制     

瘦素抵抗及其受体基因变异对单纯性肥胖患儿脂代谢的影响

目的探讨瘦素受体(LEPR)基因外显子突变与瘦素抵抗对单纯性肥胖患儿脂代谢的影响。方法选取6～14岁单纯性肥胖患儿102例(肥胖组)及非肥胖儿童83例(对照组)为研究对象,空腹12 h后抽取2组儿童外周静脉血,常规抽提基因DNA,用PCR限制性片断长度多态性及聚丙烯酰胺凝胶电泳法对2组儿童LEPR基因的第20外显子基因变异频率进行分析,采用放射性免疫分析法测定其血清瘦素水平及血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平及2组儿童身高和体质量。结果共检出3种LEPR基因第20外显子的基因型:AA型、AG型、GG型;与对照组儿童比较,单纯性肥胖患儿LEPR基因第3 057位核苷酸G→A突变率增高。AA基因型的肥胖患儿血清TC、TG、LDL-C水平均明显高于GG型者,而HDL-C水平低于后者。与对照组比较,肥胖组患儿存在血脂代谢紊乱,血清瘦素水平增高,79%存在瘦素抵抗。瘦素抵抗组患儿血清TC、TG、LDL-C显著高于瘦素敏感组,HDL-C低于瘦素敏感组。基因型为AA的瘦素抵抗者与基因型为GG的瘦素抵抗者比较,血清TG、LDL-C水平升高,HDL-C水平降低(Pa<0.05)。结论单纯性肥胖患儿存在瘦素抵抗及LEPR基因第20外显子基因突变,二者可影响儿童脂质代谢,且有一定的协同作用。临床表现为LEPR基因第20外显子AA基因型的瘦素抵抗个体更易发生血脂代谢紊乱。     

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目的观察单纯性肥胖儿童血浆瘦素及可溶性瘦素受体质量浓度的变化,探讨其相互之间及与体重指数(BMI)之间的关系。方法于2005-06北京儿童医院采用酶联免疫吸附试验(ELISA)对40例3~6岁的单纯性肥胖儿童及按性别、年龄1∶1配对的40例正常儿童进行了血浆瘦素及可溶性瘦素受体质量浓度的检测。结果肥胖儿童血浆瘦素质量浓度(22.26±2.30)μg/L较正常儿童(3.36±0.23)μg/L明显升高,可溶性瘦素受体质量浓度(100.10±24.60)μg/L较正常儿童(132.31±30.17)μg/L则明显降低(P<0.001)。相关性分析显示,瘦素与可溶性瘦素受体水平之间呈负相关;BMI与瘦素呈正相关,而与可溶性瘦素受体呈负相关(P<0.05)。结论学龄前肥胖儿童已存在明显的瘦素抵抗现象,而可溶性瘦素受体表达减少,可能参与了瘦素抵抗的发生。     

瘦素受体外显子突变与ACE基因联合作用对肥胖儿童血脂的影响

目的探讨瘦素受体(LEPR)外显子突变与血管紧张素转换酶(ACE)基因(I/D)多态性联合作用对肥胖儿童血脂的影响。方法选择肥胖儿童116例(肥胖组)和非肥胖的健康儿童78例(健康组)为研究对象。空腹12 h后抽取静脉血。用聚合酶链反应-限制性片段多态性(PCR-RFLP)方法及聚丙烯凝胶电泳分析瘦素受体第20外显子的基因频率及其突变频率,对ACE基因型进行分析。测定血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。于相同条件下测身高、体质量,计算BMI。结果瘦素受体基因第20外显子检出3种基因型,分别为A/A型、G/A型、G/G型。肥胖儿童较健康儿童LEPR基因第20外显子第3057位G→A突变频率增高;ACE基因共检出3种基因型,分别为DD、DI、II。肥胖组比健康组D等位基因检出率高;两者对肥胖儿童脂质代谢均有影响,且有一定的协同作用,表现为LEPR基因型为A/A的肥胖个体中携带D等位基因的儿童更易发生血脂代谢异常。结论肥胖儿童较健康儿童LEPR基因第20外显子第3057位G→A突变频率增高,且D等位基因检出率高;两者对肥胖儿童脂质代谢均有影响,且有一定的协同作用。     

肥胖儿童血浆瘦素及可溶性瘦素受体质量浓度的变化

目的观察单纯性肥胖儿童血浆瘦素及可溶性瘦素受体质量浓度的变化,探讨其相互之间及与体重指数(BMI)之间的关系。 方法于2005-06北京儿童医院采用酶联免疫吸附试验(ELISA)对40例3~6岁的单纯性肥胖儿童及按性别、年龄1∶1配对的40例正常儿童进行了血浆瘦素及可溶性瘦素受体质量浓度的检测。 结果肥胖儿童血浆瘦素质量浓度(2226±230)μg/L较正常儿童(336±023)μg/L明显升高,可溶性瘦素受体质量浓度(10010±2460)μg/L较正常儿童(13231±3017)μg/L则明显降低(P<0001)。相关性分析显示,瘦素与可溶性瘦素受体水平之间呈负相关;BMI与瘦素呈正相关,而与可溶性瘦素受体呈负相关(P<005)。 结论学龄前肥胖儿童已存在明显的瘦素抵抗现象,而可溶性瘦素受体表达减少,可能参与了瘦素抵抗的发生。     

回族及维吾尔族肥胖儿童瘦素基因多态性分析

目的 探讨瘦素基因型与回族及维吾尔族儿童肥胖之间的关系。方法 从乌鲁木齐周边地区6所小学选取68例肥胖儿童（回族35例,维吾尔族33例）及69例非肥胖儿童（回族36例,维吾尔族33例）,共137例儿童纳入该研究。空腹12 h后抽取2组儿童外周静脉血5 mL,常规提取基因组DNA,应用限制性片段长度多态性方法检测其C2549A瘦素基因型,同时检测各组儿童空腹血脂水平,采用放射免疫法测定其空腹血瘦素和胰岛素水平。结果 137例受试儿童中,瘦素基因C2549A AA、AC、CC基因型频率分别为9.5%、33.6%、56.9%。A等位基因频率在回族及维吾尔族儿童中的差异有统计学意义（P<0.05）;A等位基因频率、AA+AC基因型频率在回族及维吾尔族肥胖组和非肥胖组间比较差异均无统计学意义（P >0.05）。含有AA+AC、CC基因型的回族和维吾尔族儿童肥胖组及非肥胖组间血瘦素水平比较差异无统计学意义。结论 回族与维吾尔族儿童存在瘦素基因C2549A多态性;单个瘦素基因多态性与回族及维吾尔族儿童肥胖的发病无明显相关性。     

妊娠高血压综合征患者和正常孕妇血清瘦素浓度和新生儿体重的关系

瘦素（leptin）亦称消脂素，是一种具有类细胞因子结构的蛋白质，是肥胖基因表达的一种内分泌激素，它主要由脂肪细胞分泌，由肥胖基因ob受神经内分泌系统和能量代谢状况的反馈调节而表达，是调节机体体重平衡及能量代谢平衡的关键激素。分为结合瘦素和游离瘦素。瘦素是相对分子量为16KD的蛋白质，通过与其受体结合而发挥作用。它的作用有中枢神经系统作用及外周作用两部分，中枢神经系统作用包括神经内分泌功能、调控摄食与耗能、调节机体代谢；外周作用包括调节糖代谢的平衡、促进脂肪分解和抑制脂肪合成、参与造血和免疫功能调节、促进生长等。     

瘦素受体基因20外显子突变对儿童脂质代谢影响的临床研究(英文)

目的：探讨瘦素受体基因(LEPR)第20外显子突变对脂质代谢的影响及肥胖儿童基因型与血脂的关系。方法：用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCRRFLP)方法及聚丙烯酰胺凝胶电泳分析20外显子的基因突变频率,并测定单纯型肥胖儿童(102例)和健康儿童(81例)血清中甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平。两组分别测量身高、体重,计算体重指数(BMI)及脂肪百分比。结果：肥胖儿童瘦素受体基因的20外显子经PCRRFLP及聚丙烯酰胺凝胶电泳分析,检测出3种基因型G/G,G/A和A/A型。肥胖儿童20外显子3057位G→A突变频率较健康儿童增高(P<0.05)。A/A基因型的肥胖儿童其血清TG(1.8±0.5mmol/Lvs1.0±0.4mmol/L,P<0.01)、BMI(33±5kg/m2vs25±4kg/m2,P<0.05)水平和脂肪百分比(30±8vs20±3,P<0.01)均明显高于G/G基因型者,而血清HDL水平则低于后者(1.08±0.23mmol/Lvs1.38±0.22mmol/L,P<0.01)。G/A型肥胖儿童,除其血清TG浓度高于G/G基因型者外(1.6±0.4mmol/Lvs1.0±0.4mmol/L,P<0.05),余各项指标均与另外两种基因型无明显差别。心电图检查显示部分A/A型血脂增高儿童有ST段和T波改变。结论：单纯型肥胖儿童瘦素受体基因第20外显子存在基因多态性,且该多态性明显影响肥胖儿童的脂质代谢及体脂分布。该研究为临床上开展对肥胖儿童的早期干预提供了理论依据。     

瘦素基因多态性与哈萨克族儿童肥胖的关系

目的 探讨瘦素基因型与哈萨克族肥胖儿童的关系.方法 按照肥胖儿童诊断标准,选择乌鲁木齐周边地区96例哈萨克族肥胖患儿(肥胖组)和81例健康对照儿童(非肥胖组),空腹12 h后抽取2组儿童外周静脉血5 mL,常规提取基因组DNA,应用限制性片段长度多态性方法检测其C2549A瘦素基因型,同时检测各组空腹血脂水平,采用放射免疫法测定其空腹血浆瘦素和胰岛素水平.并测量各组儿童身高、体质量.结果 177例受试对象中,AA、AC、CC基因型频率分别为6.8％、52.5％、40.7％.A等位基因频率为33.0％,C等位基因频率为67.0％;瘦素、胰岛素等各项指标在AA+ AC组与CC组间及不同性别间比较差异无统计学意义;肥胖组患儿与非肥胖组儿童比较,除高密度脂蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B外,其血清三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、瘦素、胰岛素水平肥胖患儿均明显高于非肥胖儿童.结论 在哈萨克族儿童中存在瘦素基因A2549C多态性;瘦素基因多态性与哈萨克族儿童肥胖无关.     

脐血可溶性瘦素受体与胎儿生长发育关系探讨

目的：瘦素是肥胖基因的蛋白产物,除参与调节机体能量代谢外,与胎儿的生长发育密切相关,但其作用机制尚不清楚。本研究旨在探讨脐血可溶性瘦素受体与胎儿生长发育的关系及其可能机制。方法：67例足月新生儿根据出生体重分为小于胎龄儿(SGA)组23例,适于胎龄儿(AGA)组44例。采用ELISA法测定脐血和母血中瘦素及可溶性瘦素受体水平,并采用体脂含量估测新生儿营养状态。结果：①脐血可溶性瘦素受体水平与脐血瘦素水平及新生儿出生体重、体脂含量呈负相关(r分别为-0.405,-0.366,-0.356,P均0.05)。③SGA组脐血可溶性瘦素受体明显高于AGA组［(18.24±6.02) ng/ml vs (13.80±4.37) ng/ml］,P<0.01;而SGA组的瘦素含量低于AGA组［(6.79±4.59) ng/ml vs (16.30±11.62) ng/ml］,P<0.01。④脐血可溶性瘦素受体水平男性高于女性［(16.89±4.37) ng/ml vs (13.95±5.29) ng/ml］,P<0.05;而脐血瘦素水平则是男性低于女性［(10.28±8.28) ng/ml vs (15.70±12.11) ng/ml］,P<0.05。结论：可溶性瘦素受体可能通过对血清中游离瘦素水平的调节实现对胎儿生长发育的调控作用。同时测定瘦素和可溶性瘦素受体可能更有利于进一步了解瘦素的病理生理作用机制。     

儿童单纯性肥胖血清瘦素水平分析

目的：比较单纯性肥胖儿童与正常健康儿童血清瘦素的水平，分析血清瘦素与空腹胰岛素之间的关系。方法：选择单纯性肥胖儿童30例，健康非肥胖儿童30例作对照组，分别测定其空腹胰岛素与瘦素水平。结果：单纯性肥胖组血清瘦素明显高于对照组（P＜0．001），瘦素与空腹胰岛素呈显著性相关（r=0.854，P＜0．001）。结论：单纯性肥胖儿童体内存在高胰岛素血症，同时存在瘦素抵抗，胰岛素与瘦素的调控是双向的。     

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目的探讨肥胖儿童黑皮质素4受体(MC4R)的突变频率及其与临床生化指标改变的关系。方法浙江大学医学院附属儿童医院等单位于2004—2005年,对200例肥胖及100例正常体重儿童,利用PCR及基因测序技术进行MC4R基因筛查,同时对200例肥胖儿童进行生化检测和口服葡萄糖耐量试验。结果(1)200例肥胖儿童中检出杂合子错义突变、无义突变3例;100例对照组中未检出突变;Val103Ile基因多态性在两组中分别有6例、2例。肥胖组中发现了3个新的杂合子突变位点Val166Ile、Cys277Stop、Arg310Lys;肥胖组和对照组中同时检测到新的杂合子变异Leu23Arg。(2)MC4R突变组和非突变组的肥胖儿童BMI、ALT、AST、TG、CHO、WBI-SI比较均无统计学意义(P>0·05)。结论(1)首次在汉族儿童人群中发现了MC4R基因3个新的杂合子突变位点(Val166Ile、Cys277Stop、Arg310Lys)。(2)Leu23Arg可能是汉族人群MC4R的基因多态性。     

汉族肥胖儿童黑皮质素4受体基因筛查

目的探讨肥胖儿童黑皮质素4受体(MC4R)的突变频率及其与临床生化指标改变的关系。 方法浙江大学医学院附属儿童医院等单位于2004—2005年,对200例肥胖及100例正常体重儿童,利用PCR及基因测序技术进行MC4R基因筛查,同时对200例肥胖儿童进行生化检测和口服葡萄糖耐量试验。 结果(1)200例肥胖儿童中检出杂合子错义突变、无义突变3例;100例对照组中未检出突变;Val103Ile基因多态性在两组中分别有6例、2例。肥胖组中发现了3个新的杂合子突变位点Val166Ile、Cys277Stop、Arg310Lys;肥胖组和对照组中同时检测到新的杂合子变异Leu23Arg。(2)MC4R突变组和非突变组的肥胖儿童BMI、ALT、AST、TG、CHO、WBISI比较均无统计学意义(P>0.05)。 结论(1)首次在汉族儿童人群中发现了MC4R基因3个新的杂合子突变位点(Val166Ile、Cys277Stop、Arg310Lys)。(2)Leu23Arg可能是汉族人群MC4R的基因多态性。     

胎盘肥胖基因表达与胎儿宫内生长发育相关性研究

为探讨胎盘肥胖基因表达水平和胎儿宫内生长发育的关系，采用RT-PCR检测40例胎盘肥胖基因mRNA相对表达水平，采用放射免疫法检测脐血肥胖基因蛋白(瘦素leptin)水平，采用Ponderal指数[PI＝100×体重(g)／身长(cm)     

β3肾上腺素能受体基因在肥胖大鼠神经肽Y Y5受体反义基因治疗中的作用

目的：探讨β3肾上腺素能受体基因在肥胖大鼠神经肽Y（NPY）Y5受体反义基因治疗中的作用。方法：建立高营养饮食诱导的肥胖大鼠模型，侧脑室插管后注射NPY Y5受体反义，错义寡核苷酸或生理盐水，测定肥胖大鼠的腹腔内脂肪组织湿重与血脂，并采用RT－PCR技术检测腹膜后脂肪组织中β3肾上腺素能受体基因的表达水平。结果：1．高营养饮食诱导下肥胖模型大鼠的腹腔脂肪组织湿重与血脂水平均明显高于正常大鼠，腹膜后脂肪组织中β3肾上腺素能受体基因的表达水平则显著低于正常大鼠；2．经NPYY5受体反义寡核苷酸干预后，肥胖大鼠的腹腔脂肪湿重与血脂水平均明显降低，腹膜后脂肪组织中β3肾上腺素能受体基因的表达水平则显著高于肥胖对照大鼠。结论：侧脑室注射NPYY5受体反义寡核苷可显著降低肥胖大鼠的体脂、血脂，其机制可能与腹膜后脂肪组织β3肾上腺素能受体基因的表达上调有关。     

信号转导在肥胖发生中作用的研究

Ｌｅｐｔｉｎ抵抗是人类肥胖形成的重要特征之一，其病理学基础可能在于下丘脑中ｌｅｐｔｉｎ作用的受体后信号转导通路，包括ｌｅｐｔｉｎ受体、Ｊａｎｕｓ激酶（ＪＡＫ）、信号转导及转录活化因子（ＳＴＡＴ）和后续相关基因，其任一组分的异常均可能形成 ｌｅｐｔｉｎ抵抗，导致肥胖的发生。本文就ｌｅｐｔｉｎ受体及其受体后信号转导途径ＪＡＫ－ＳＴＡＴ在肥胖发生中的研究进展作一简要综述。     

信号转导在肥胖发生中作用的研究

Ｌｅｐｔｉｎ抵抗是人类肥胖形成的重要特征之一，其病理学基础可能在于下丘脑中ｌｅｐｉｔｎ作用的受体后信号转导通路，包括ｌｅｐｔｉｎ受体、Ｊａｒｕｓ激酶（ＪＡＫ）、信号转导及转录活化因子（ＳＴＡＴ）和后续相关基因，其任一组分的异常均可能形成ｌｅｐｔｉｎ抵抗，导致肥胖的发生。本文就ｌｅｐｔｉｎ受体及其受体后信号转导途径ＪＡＫ－ＳＴＡＴ在肥胖发生中的研究进展作一简要综述。     

瘦素对Hep G2细胞瘦素受体mRNA表达的影响(英文)

目的　瘦素抵抗被认为是单纯性肥胖儿童的主要发病机制。瘦素受体水平及其下游信号通路可能与瘦素抵抗有关。本实验研究瘦素对瘦素受体基因表达的影响 ,探讨瘦素抵抗的发生机制。方法　以HepG2细胞株为实验模型 ,利用细胞培养、DNA序列测定及半定量的RT PCR等方法 ,检测不同浓度 (0 ,10 -9,10 -8,10 -7,10 -6M )的瘦素对HepG2细胞瘦素短型受体 (OB Ra :OB R2 19.1,OB R2 19.3)及长型受体 (OB Rb)mRNA的表达的影响。结果　HepG2细胞含有OB Ra及OB Rb。当HepG2细胞与不同浓度的瘦素培养 2 4h后 ,10 -7-10 -6M浓度瘦素明显抑制了OB Rb的mRNA表达 ,并在 10 -6M浓度时作用最强 (0 .4 3± 0 .14vs 1.0 1± 0 .2 2 )。10 -8～ 10 -6M浓度的瘦素亦明显抑制了OB R2 19.1及OB R2 19.3的mRNA表达 ,并在 10 -7和 10 -6M浓度时分别达到最大抑制 ,为不含瘦素对照组的 4 4 %和 4 9%。结论　瘦素对HepG2细胞瘦素受体表达有下调作用 ,这可能是体内瘦素抵抗的机制之一。