BDNF在甲基苯丙胺依赖机制中作用研究进展

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)对于神经元的生长、分化、存活、可塑性及损伤后的修复具有重要作用,能有效阻止甲基苯丙胺诱导神经元死亡.阐述了甲基苯丙胺毒性作用机制,BDNF生理作用及BDNF在甲基苯丙胺依赖机制中作用.BDNF在甲基苯丙胺依赖过程中可能起到重要的作用,对BDNF作用机制的研究将为甲基苯丙胺依赖机制和戒毒治疗提供理论依据.     

内质网应激在甲基苯丙胺使用障碍中的研究进展

甲基苯丙胺使用障碍是一个持续存在的全球公共卫生问题,其机制复杂,涉及脑内多条神经环路和多种神经递质,且目前尚无有效的治疗药物和方法。该文综述了内质网应激在甲基苯丙胺使用障碍中的作用,并讨论了可用于缓解甲基苯丙胺诱导的神经毒性损害的治疗策略,这将有助于甲基苯丙胺使用障碍机制的探索及新的靶点药物的研发。     

冰毒依赖患者药物治疗的研究进展

甲基苯丙胺是一种依赖性极高的精神活性物质,神经毒性作用强。甲基苯丙胺依赖患者复发率高,精神、心理、躯体都受到严重损伤,改善患者对甲基苯丙胺渴求,降低复发率是是治疗苯丙胺类兴奋剂依赖的重点。本文回顾了多巴胺系统与甲基苯丙胺成瘾的关系以及甲基苯丙胺的流行状况的严重性,综述了甲基苯丙胺抗渴求与复发药物治疗研究进展,包括安非他酮、司来吉兰、奥氮平、利培酮、左旋四氢帕马丁、巴氯芬、多奈哌齐等药物,以期指导临床研究和治疗。     

甲基苯丙胺神经毒性作用及机制的研究进展

甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）是一种严重威胁公共健康安全的兴奋性精神刺激药物。长期或高剂量滥用METH会引起明显的神经元损伤和神经毒性。METH诱导神经元损伤机制中，氧化应激、线粒体代谢损伤和神经炎症等神经毒性起重要作用。从METH神经毒性机制进行综述，重点描述反应性胶质细胞神经炎症作用，总结靶向METH诱导神经炎症药物，旨在进一步探讨METH诱导神经毒性的机制，为抑制METH神经毒性和药物研发提供新思路。     

一氧化氮参与阿片耐受和依赖的机制

一氧化氮(NO)作为一种神经信号传递因子,参与对阿片耐受和依赖的调节.阿片耐受和依赖时,神经元内NO水平升高;NO可通过NO-环磷酸鸟苷和NO-多聚二磷酸腺苷合酶等多种途径影响阿片耐受和依赖的形成.NO与阿片系统之间的相互调控的机制很复杂,目前尚不完全清楚.     

天麻素干预甲基苯丙胺依赖大鼠星形胶质细胞、神经元变化及炎性因子IL-6、TNF-α的表达

目的 探讨天麻素对甲基苯丙胺 (MA) 依赖大鼠神经毒性损伤的治疗作用及其机制.方法 48只健康雄性SD大鼠随机分为3组, 每组16只.对照组 (ip生理盐水, 共8周) ;MA组 (连续4周每日1次ip给予MA 10 mg/kg;而后连续4周每日1次ip给予生理盐水) ;天麻素组 (连续4周每日1次ip给予MA 10 mg/kg;而后连续4周每日1次ip给予天麻素10 mg/kg) .采用刻板行为评分检测大鼠行为学变化;采用免疫荧光技术检测大鼠额叶皮质胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 和神经元核蛋白 (NEUN) 的表达;采用RT-PCR和Western蛋白印迹法检测白介素6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子α (TNF-α) 的表达变化.结果 MA组与对照组比较, 刻板行为评分显著升高 (P<0.01) , 天麻素组与MA组比较, 刻板行为评分显著降低 (P<0.01) .与对照组比较, MA组GFAP的表达增加, NEUN的表达减少;天麻素组与MA组比较, GFAP表达显著降低, NEUN表达增加.MA组与对照组比较, IL-6、TNF-α的表达均有不同程度增高, 差异有统计学意义 (P<0.01) , 天麻素组与MA组比较, IL-6、TNF-α的表达显著降低 (P<0.01) .结论 甲基苯丙胺依赖所致大鼠神经功能损害可能与星形胶质细胞活化及IL-6、TNF-α等炎性因子的高表达有关;天麻素可通过降低星形胶质细胞活化和降低IL-6、TNF-α的表达改善甲基苯丙胺依赖所致神经功能损害.     

自由基清除法在甲基苯丙胺依赖戒治中的应用体会

甲基苯丙胺对多巴胺能神经元具有毒性作用。其毒性机制包括多巴胺信号转导影响和多巴胺的氧化作用、谷氨酸介导的兴奋性毒性作用、氧化应激和细胞因子的形成、线粒体功能紊乱、神经细胞凋亡、神经胶质细胞的活化以及高热等。本文通过自由基清除法的应用,及时阻止毒品进一步对神经元的损害,修复受损的神经元,收到了良好的临床效果。     

不同依赖时间对甲基苯丙胺依赖者空间认知功能的影响

目的 探讨不同依赖时间对甲基苯丙胺依赖者空间认知功能造成的影响.方法 采用心理旋转任务对甲基苯丙胺依赖者（35例）和正常被试者（30例）的空间认知能力进行研究,根据依赖时间长短将甲基苯丙胺依赖者分为2组（依赖1年组16人,依赖3年组19人）,要求被试者判断不同旋转角度手/足图片中肢体的左右,并记录3组被试者的反应时与正确率.结果 同正常被试组相比,2组甲基苯丙胺依赖者的反应速度与正确率均下降,依赖1年组在心理旋转角度为0°[（1469±318） ms]和180°[（1718±412）ms]的反应时、依赖3年组在心理旋转角度为0°[（1466±243） ms]、60°[（1497±294） ms]和180°[（1708±288） ms]的反应时明显延长,差异有统计学意义（P＜0.05）.结论 长期依赖甲基苯丙胺会损害依赖者的空间认知功能.     

甲基苯丙胺依赖者67例心电图分析

目的 观察甲基苯丙胺依赖者心电图变化情况，探讨“冰毒”等安非他明类新型毒品对人体的危害。方法 对67例甲基苯丙胺依赖者戒毒入院后24h内的心电图检查结果和70例健康体检者的心电图结果进行比较分析。结果 甲基苯丙胺依赖者心电图异常改变率高达47％，以窦性心动过缓（21％）、窦性心律不齐（37％）、ST-T段改变（30％）多见；且滥用时间越长、剂量越大心电图异常率越高。结论 甲基苯丙胺依赖者心电图可产生明显改变。     

l-THP对大鼠甲基苯丙胺对条件位置偏爱效应的影响

目的：研究左旋四氢巴马汀(l—tetrahydropalmatine，l—THP)对甲基苯丙胺诱导的大鼠条件位置偏爱(conditioned place preference．CPP)模型的干预作用，并初步探讨其神经生化机制。方法：结果：通过条件位置偏爱实验建立大鼠甲基苯丙胺精神依赖模型，用左旋四氢巴马汀和多巴胺受体拮抗剂干预模型的消退、重建过程，比较分析各组实验结果。CPP实验中大鼠对甲基苯丙胺有明显的偏爱效应，但大鼠腹腔注射l—THP未显示明显的偏爱效应．l—THP对实验大鼠不能诱导条件位置偏爱效应。l—THP能不同程度地促进甲基苯丙胺诱导的大鼠条件位置偏爱效应的消退．而且这一作用有可能呈现一定的剂量依赖性，而且可以在一定程度上抑制低剂量甲基苯丙胺引起的大鼠CPP效应的重建。结论：l—THP在大鼠甲基苯丙胺精神依赖CPP实验中能够影响模型的表达、消退、重建过程。而l—THP在CPP实验中却没有显示出依赖性潜力。     

钙通道阻滞剂维拉帕米对甲基苯丙胺所致大鼠小脑神经细胞凋亡的抑制作用

目的:研究维拉帕米对甲基苯丙胺(MA)导致神经细胞损伤的影响,探讨维拉帕米的保护机制.方法:采用MTT法,乳酸脱氢酶(LDH)法,观察MA的神经毒性作用.运用DNA电泳法、流式细胞仪法,观察MA致神经细胞凋亡的作用,并研究了维拉帕米的保护作用.结果:(1)MA(0.25～3.00mmol/L)作用48 h和60h,能增加大鼠小脑神经细胞系R2细胞LDH的漏出率,分别为48.2%～89.3%和62.5%～97.3%,与对照组相比,差异有显著性(P＜0.01),活细胞明显减少;应用流式细胞仪检测,在G1峰前出现亚二倍体峰,MA所致R2细胞凋亡呈一定的时间依赖性和剂量依赖性.DNA电泳图谱则表现出典型的梯状条带.(2)维拉帕米(0.5～5.0 μmol/L)减少MA导致的R2细胞LDH的漏出率,改善细胞形态,对MA诱导R2细胞凋亡有明显的抑制作用.结论:维拉帕米对MA诱导的神经细胞凋亡具有保护作用,MA神经毒性作用可能与L型电压依赖性钙通道有关.     

丙戌酸钠对小鼠甲基苯丙胺和可卡因行为敏化的影响

目的:探讨丙戌酸钠(VPA)对甲基苯丙胺(METH)和可卡因致小鼠行为敏化的影响.方法:在甲基苯丙胺和可卡因行为敏化模型中测定小鼠自主活动,研究甲基苯丙胺和可卡因行为敏化的形成、单次或多次丙戌酸钠对急性甲基苯丙胺和可卡因致小鼠高活动性的影响、丙戌酸钠对甲基苯丙胺和可卡因行为敏化的影响.结果:①甲基苯丙胺或可卡因处理可增强小鼠的自主活动,且随着给药次数增加而增强;②丙戊酸钠对急性甲基苯丙胺和可卡因引起的高活动性没有影响;③甲基苯丙胺和可卡因处理后的每小时自发活动量分别为(15 642.7±286.4)和(14 358.9±273.6),而丙戊酸钠预处理后可抑制甲基苯丙胺的行为敏化的形成,对可卡因无影响.结论:甲基苯丙胺和可卡因在行为敏化的形成过程中具有不同的神经机制.这两种精神兴奋剂之间所存在的微小差异可能具有一定的临床意义.     

胆红素诱导大鼠小脑颗粒神经元凋亡的研究

目的从细胞与分子水平探讨胆红素神经毒性的机制。方法采用原代培养的大鼠小脑颗粒和大脑皮质神经元,观察胆红素对其毒性的影响。并用ＤＮＡ染色及琼脂糖凝胶电泳法确定胆红素诱导神经元死亡时的形态学及生物化学改变的特征。结果胆红素在０～１７μｍｏｌ／Ｌ的浓度下,选择性地、剂量与时间依赖性地诱导小脑颗粒神经元死亡,呈现凋亡的特征为：核染色质浓缩与ＤＮＡ双链断裂成小片段;在凝胶电泳图上呈“梯形”样改变;用ＲＮＡ和蛋白质合成抑制剂预处理神经元,可阻断其死亡。说明胆红素诱导小脑神经元死亡的过程需要蛋白质的合成。而此浓度的胆红素对大脑皮质神经元的毒性明显低于小脑神经元。结论胆红素可以选择性地诱导小脑颗粒神经元凋亡。     

甲基苯丙胺对PC12细胞中二硫键异构酶S亚硝基化的影响

目的：研究甲基苯丙胺（METH）对PC12细胞中二硫键异构酶（PDI）S亚硝基化的影响以及对神经元的毒性作用。方法不同浓度的METH处理PC12细胞,CCK-8法检测细胞存活率,L-NNA与不同浓度的METH共同处理PC12细胞,生物素转化法检测各细胞内PDI及S亚硝基化PDI（PDI-SNO）表达情况,CCK-8法检测细胞存活率情况,HE染色法观察细胞形态学变化。结果 METH使得PC12细胞存活率降低,PDI-SNO表达率增高,当同时用一氧化氮合酶抑制剂N-硝基-L-精氨酸（L-NNA）与METH共同处理细胞时,L-NNA可有效地提高细胞的存活率,抑制PDI-SNO的表达率。结论 METH可对PC12细胞产生明显毒性作用,且使PC12细胞中的PDI发生显著的S亚硝基化。     

Neurotoxicity mechanism of aconitine in HT22 cells studied by microfluidic chip-mass spectrometry

Aconitine, a common and main toxic component of Aconitum, is toxic to the central nervous system. However, the mechanism of aconitine neurotoxicity is not yet clear. In this work, we had the hypothesis that excitatory amino acids can trigger excitotoxicity as a pointcut to explore the mechanism of neurotoxicity induced by aconitine. HT22 cells were simulated by aconitine and the changes of target cell metabolites were real-time online investigated based on a microfluidic chip-mass spectrometry system. Meanwhile, to confirm the metabolic mechanism of aconitine toxicity on HT22 cells, the levels of lactate dehydrogenase, intracellular Ca²⁺, reactive oxygen species, glutathione and superoxide dismutase, and ratio of Bax/Bcl-2 protein were detected by molecular biotechnology. Integration of the detected results revealed that neurotoxicity induced by aconitine was associated with the process of excitotoxicity caused by glutamic acid and aspartic acid, which was followed by the accumulation of lactic acid and reduction of glucose. The surge of extracellular glutamic acid could further lead to a series of cascade reactions including intracellular Ca²⁺ overload and oxidative stress, and eventually result in cell apoptosis. In general, we illustrated a new mechanism of aconitine neurotoxicity and presented a novel analysis strategy that real-time online monitoring of cell metabolites can provide a new approach to mechanism analysis.     

组胺对β淀粉样蛋白诱导PC12细胞阿尔茨海默病体外模型的保护作用

目的:观察组胺对β淀粉样蛋白1-42(Aβ42)诱导大鼠肾上腺嗜铬瘤(PC12)细胞损伤的改善作用及其相关的受体亚型。方法:运用PC12细胞,采用Aβ42构建阿尔茨海默病体外模型,以形态学和四甲基偶氮唑盐比色法为指标,观察细胞损伤和药物的改善作用。结果:Aβ42浓度依赖性诱导细胞损伤。组胺在10-7、10-6mol/L浓度时能显著改善Aβ42(5μmol/L)作用24h引起的细胞损伤,10-6mol/L保护作用最大。组胺10-6mol/L的保护作用能被组胺H2受体拮抗剂zolantidine,H3受体拮抗剂clobenpropit所逆转,但不能被H1受体拮抗剂苯海拉明所拮抗。结论:组胺能减弱Aβ42诱发的细胞损伤,可能与组胺H2,H3受体有关。     

钩藤碱对甲基苯丙胺依赖斑马鱼行为学的影响及机制

目的观察钩藤碱对甲基苯丙胺诱导斑马鱼条件性位置偏爱的影响,并探讨其相关机制。方法实验分空白对照组、甲基 苯丙胺模型组、模型+钩藤碱低剂量组（50 mg/kg）、模型+钩藤碱高剂量组（100 mg/kg）和模型+氯胺酮组（150 mg/kg）。条件性 位置偏爱训练方法建立甲基苯丙胺诱导的斑马鱼CPP模型。Noldus Ethovision XT system测试斑马鱼在非位置偏爱箱（伴药 箱）的停留时间以及在CPP箱的运动路线图。利用western blotting 的方法检测斑马鱼脑中NR2B、TH和GLUR2 三种蛋白表 达。结果与空白组相比,模型组斑马鱼训练前后在伴药箱停留的时间变化以及运动距离有显著性差异（P<0.05）,NR2B、TH和 GLUR2三种蛋白表达的OD值也有显著性差异（P<0.05）。与模型组相比,高剂量钩藤碱组斑马鱼在伴药箱停留的时间变化以 及运动距离均具显著性差异（P<0.05）,NR2B、TH和GLUR2三种蛋白表达的OD值也有显著性差异（P<0.05）。结论钩藤碱对 斑马鱼的甲基苯丙胺依赖有一定的抑制作用,其机制与干预脑内TH、NR2B、GLUR2蛋白表达有关。