免疫蛋白酶体在自身免疫性疾病中的研究进展

免疫蛋白酶体是在γ-干扰素（IFN-γ）诱导下合成的LMP2、LMP 10、LMP 7替换标准蛋白酶体中的β1、β2、β5亚单位形成，免疫蛋白酶体在 MHC-I 类分子抗原提呈途径、细胞信号转导中发挥重要作用，影响炎性因子的表达，在自身免疫性疾病中发挥着重要作用。     

Atrogin-1和MuRF-1在肌肉萎缩中的作用机制及影响因素

骨骼肌萎缩发生于多种慢性疾病,其严重程度与患者的康复、生活能力和生活质量相关。泛素蛋白酶体途径中有多个调节点,受多种因素调控,其中两种泛素蛋白连接酶E3s——Atrogin-1和MuRF-1对肌肉萎缩具有重要意义,并可能成为治疗的新靶点。本综述总结了近年来国内外关于肌肉萎缩研究的部分相关机制。1泛素-蛋白酶体途径的构成及作用机制泛素-蛋白酶体途径是肌肉萎缩的最主要途径,该途径由泛素、泛素活化酶E1、泛素结合酶E2s、泛素-蛋白连接酶E3s、26S蛋白酶体和泛素解离酶DUBs等组成,其对靶蛋白的降解是     

酒精对肝脏蛋白酶体成熟的影响

目的 建立大鼠酒精性肝病模型,分析蛋白酶体成熟蛋白(proteasome maturation protein,POMP)的表达量,探讨酒精对肝脏蛋白酶体成熟的影响. 方法 利用灌胃的方法建立大鼠酒精性肝病模型,分批于6、8、10、12周处死大鼠.采用荧光定量PCR方法测定POMP mRNA表达量. 结果 荧光定量PCR显示蛋白酶体成熟蛋白POMP基因表达水平随摄酒增多呈逐渐升高趋势(P＜0.05).结论 酒精摄入可影响蛋白酶体成熟,酒精导致的蛋白酶体成熟机制异常可能在蛋白酶体功能下降机制中起重要作用.     

蛋白降解靶向嵌合体在消化道肿瘤中的应用进展

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种有效的靶向蛋白降解(TPD)策略。作为一种异源双功能分子,PROTAC由目标蛋白(POI)共轭物、连接器和E3连接酶配体组成,能够通过劫持细胞的泛素—蛋白酶体系统(UPS)来诱导蛋白质的泛素化蛋白酶体降解,从而从细胞中移除特定的致癌蛋白。目前,已有越来越多的靶向消化道肿瘤的PROTAC成功研发,其中许多POI已被证实为有效的临床药物靶点。本文将详细阐述PROTAC的工作机制、研究进展以及其在消化道肿瘤研究中的应用,并将探讨PROTAC在癌症治疗中的优势、潜在挑战以及其在未来抗肿瘤治疗中的前景。     

耐亚胺培南铜绿假单胞菌耐药机制研究

目的了解我院分离的耐亚胺培南铜绿假单胞菌(PA)耐药机制及同源性分型情况。方法收集临床分离耐亚胺培南PA,用K-B法检测28株耐亚胺培南PA对12种抗菌药的敏感性,用肠杆菌科细菌基因间重复序列(ERIC)进行同源性分析,并用PCR法检测外膜孔蛋白OprD2和金属β内酰胺酶(IMP、VIM)基因。结果28株耐亚胺培南PA对其他12种抗菌药的耐药率在14.8%~42.3%。经ERIC-PCR分析后共有11个基因型。其中A型为11株:A1型9株,A2型2株;B型为5株:B1型2株,B2型2株,B3型1株;C型3株;D型2株;E~K型各1株。PCR检测到OprD2基因仅4株,其缺失率为85.7%,28株PA中检测到1株VIM基因,经测序证实为VIM-2型。结论本院耐亚胺培南PA的主要耐药机制为外膜孔蛋白缺失。在外科和高干病房中出现多种基因型的耐亚胺培南PA传播。     

As2O3对NB4细胞蛋白酶体β1亚基的影响

本研究探讨As2O3对于NB4细胞蛋白酶体β1亚基的影响,以阐明As2O3在治疗急性早幼粒细胞白血病中的作用。以0．5μmol／LAs2O3干预NB4细胞,分别提取干预24小时及48小时后的总蛋白;以Westernblot检测蛋白酶体β1亚基及PML—RARα融合蛋白表达变化,并进行灰度分析。结果表明：经As2O3干预的NB4细胞中蛋白酶体β1亚基表达在As2O3干预24小时后明显升高,48小时后回落至基线水平。PML—RARα融合蛋白表达在干预24小时后明显降低,48小时后维持在明显低水平。结论：As2O3对于NB4细胞中蛋白酶体β1亚基有诱导上调作用,且与As2O3诱导NB4细胞PML—RARα融合蛋白降解及NB4细胞分化凋亡有一定的关系。     

泛素蛋白酶体通路以及蛋白酶抑制剂对NF—κB信号通路作用的研究进展

1蛋白酶体及泛素-蛋白酶体通路（UPP） 蛋白酶体是指有蛋白降解作用的酶复合体,存在于所有真核细胞中,占细胞蛋白总量的近1％。大多数的蛋白酶体自由分布于胞核和细胞质中,而部分是与不同细胞成分固定结合,在个别被成为PML小体的亚核中浓缩存在。在细胞质中蛋白酶体亚群是与内质网（ER）表面、细胞骨架、中心体相伴随。     

泛素蛋白酶体通路以及蛋白酶抑制剂对NF-κB信号通路作用的研究进展

1 蛋白酶体及泛素-蛋白酶体通路(UPP) 蛋白酶体是指有蛋白降解作用的酶复合体,存在于所有真核细胞中,占细胞蛋白总量的近1%.大多数的蛋白酶体自由分布于胞核和细胞质中,而部分是与不同细胞成分固定结合,在个别被成为PML小体的亚核中浓缩存在.在细胞质中蛋白酶体亚群是与内质网(ER)表面、细胞骨架、中心体相伴随.     

蛋白酶体活性抑制对大鼠海马tau蛋白的泛素化影响

目的:探讨蛋白酶体活性抑制对大鼠海马tau蛋白的泛素化影响.方法:利用双侧海马注射蛋白酶体的特异性抑制剂--乳胞素分别进行蛋白酶体活性检测、免疫印迹、免疫共沉淀,以检测大鼠海马内tau蛋白的泛素化改变情况.结果:(1)乳胞素引起蛋白酶体活性在24和48 h较对照组明显下降;(2)免疫共沉淀结果显示,蛋白酶体活性抑制使t...     

蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤机制及其在白血病治疗中的应用

蛋白酶体抑制剂是一种新型的肿瘤靶向治疗药物,其通过阻断泛素-蛋白酶体通路,影响细胞内多个短周期蛋白的降解,诱导细胞凋亡,在体内、外均已显示出良好的抗肿瘤效应。研究表明蛋白酶体抑制刺主要通过抑制NF_(-k)B的激活、稳定P_(53)等蛋白的表达等机制促进细胞的凋亡。     

Stratifin蛋白在肿瘤中的研究进展

14-3-3蛋白是一种相对分子质量为(28～30)×10³的酸性糖蛋白,在所有真核细胞中普遍表达且进化上相对保守。14-3-3蛋白家族由7种亚型(β、γ、ε、η、ζ、σ、τ/θ)组成,在调控细胞增殖、分化、衰老、凋亡、迁移、侵袭、细胞内信号转导、细胞周期进程、炎症等过程中发挥作用。Stratifin蛋白(14-3-3σ)是14-3-3蛋白家族中较为独特的一种亚型,它是一种同型二聚体蛋白,内含两亲性结合槽,可以与磷酸化的蛋白质氨基酸位点结合,从而调控蛋白质功能。该文就14-3-3σ状态的变化,对肿瘤的周期调控,在肿瘤发生、发展中细胞行为和代谢改变的调控,与结合蛋白的相互作用和未来临床治疗的研究方向进行综述。     

血清5项指标在肝病诊断中的应用价值

目的探讨血清甲胎蛋白(AFP)、岩藻糖苷酶(AFU)、视黄醇结合球蛋白(RBP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)及前清蛋白(PA)在肝病诊断中的应用价值。方法检测135例肝炎患者,93例肝硬化患者,176例肝癌患者与150例健康体检者的血清AFP、RBP、PA、AFU及GGT水平,并进行比较。结果肝炎、肝硬化及肝癌患者血清AFP、AFU、RBP、GGT及PA与健康体检者比较,差异均有统计学意义(P0.05)。结论血清AFP、AFU、RBP、GGT及PA在肝病诊断中具有较高的应用价值。     

类风湿关节炎患者前白蛋白水平与临床表现的关系探讨

目的探讨类风湿关节炎(RA)患者前白蛋白(PA)水平与临床症状体征的关系。方法我院收治的240例RA患者,按RA活动情况分为发作期组(n=130)与缓解期组(n=110),同期我院健康体检的107例健康人群(对照组),对比其PA水平;统计患者PA水平,分析PA与RA患者临床症状及体征的相关性。结果三组PA水平比较:发作期组缓解期组对照组;不同关节疼痛分级、关节肿胀程度分级、关节功能受限情况分级患者PA水平比较:轻度中度重度;不同双手平均握力分级患者PA水平比较:1～2级3～4级5级;不同DAS28(ESR)评价患者PA水平比较:病情缓解疾病活动疾病高度活动;不同治疗反应患者PA水平比较:良好一般无反应; RF阳性患者PA水平低于RF阴性患者(P 0. 05)。不同关节功能分级、X射线分期患者PA水平比较差异无统计学意义(P 0. 05)。多元线性回归分析,PA与关节疼痛VAS评分呈负相关,与双手平均握力值、DAS28-ESR、△DAS28-ESR及DAS28-CRP、△DAS28-CRP6呈正相关(P 0. 05)。结论 RA患者PA水平与临床症状体征密切关联,可成为预测疾病活动性的重要指标。     

FBXW7在结直肠癌中的研究进展

泛素蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是真核细胞内降解蛋白的重要体系,它的异常表达与多种肿瘤的发生、发展及预后密切相关。F-box家族蛋白是泛素蛋白酶体系统的重要组成部分,FBXW7是F-box家族蛋白中研究较多的成员之一。近年来的研究发现,FBXW7基因的异常表达与恶性肿瘤密切相关。结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是世界第三位最常见的恶性肿瘤之一,且近年来发病率有逐年增高的趋势。本文就FBXW7在CRC中的研究进展进行综述。     

硼替佐米联合地塞米松治疗复发华氏球蛋白血症1例

注射用硼替佐米（Bortezomib,万珂）,是目前批准上市的唯一治疗恶性肿瘤的蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体是存在于所有真核细胞中的多功能催化蛋白酶,能够降解肿瘤抑制蛋白和促凋亡蛋白。这使得针对蛋白酶体的靶向治疗成为治疗的一种新策略。万珂对于26S蛋白酶体的抑制有着高度特异性,是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。我们应用万珂联合地塞米松治疗复发华氏球蛋白血症（Waldenstrom Macroglobulinemia,WM）1例,并取得了一定疗效,现报告如下。     

维持性血液透析患者C-反应蛋白与前白蛋白的关系

目的:探讨血液透析患者C-反应蛋白与前白蛋白的关系。方法:检测192例维持性血液透析患者血清前白蛋白(PA)、血清白蛋白(Alb)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、血红蛋白等。结果:hs-CRP升高者的血清PA水平显著低于hs-CRP正常者(P<0.05)。血清PA水平与C-反应蛋白呈负相关。结论:血液透析患者普遍存在慢性炎症状态,炎症反应在营养不良中起着重要作用。     

慢性阻塞性肺疾病患者肺组织中ATF3与ATF4对γ-GCS表达的影响

目的探究慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺组织中转录活化因子3(ATF3)与转录活化因子4(ATF4)对γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)表达的影响。方法本研究采用回顾性分析方法,选择2014~2016年收治的160例肺部疾病患者作为研究对象,将经胸部X线或CT检查确诊为COPD者列为观察组(80例),将非COPD者列为对照组(80例)。观察两组光镜下肺病理形态学改变、肺功能指标和吸烟史。经原位杂交分析两组肺组织中的ATF3、ATF4、γ-GCS-HS水平,采用免疫组化法检测肺组织中的ATF3、ATF4、γ-GCS-HS蛋白表达,并采用直线相关法,分析肺组织ATF3、ATF4蛋白与γ-GCS-HS表达的相关性及肺组织ATF3、ATF4、γ-GCS-HS蛋白与肺功能之间的关系。结果经HE法,光镜下可见观察组肺组织标本有病理形态学改变,而对照组无形态学变化;观察组肺功能指标低于对照组(P0.05),观察组吸烟史多于对照组(P0.05)。经原位杂交法检验,观察组中的ATF3、ATF4、γ-GCSHS的mRNA表达水平高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。经免疫组化检测,观察组中的ATF3、ATF4、γ-GCS-HS蛋白的表达水平高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。经直线相关法分析,ATF3、ATF4蛋白表达与γ-GCS-HSmRNA及其蛋白呈正相关关系(P0.01);ATF3、ATF4、γ-GCS-HS蛋白与肺功能各指标呈正相关关系(P0.01)。结论 COPD患者的ATF3、ATF4表达明显上调可影响调控γ-GCS表达,从而使γ-GCS表达上调,以发挥抗氧化作用。     

密度感知系统对铜绿假单胞菌感染的免疫作用

目的研究密度感知信号（QS）系统在铜绿假单胞（PA）菌致大鼠肺部感染中的免疫调节作用，探讨其作用机制。方法（1）300只健康清洁级SD大鼠随机分为3组，应用锐孔喷射装置，制成两株铜绿假单孢菌（野生型铜绿假单孢菌PAO1及密度感知基因缺失的变异株PAO1-JP2）藻酸盐包裹体凝胶小珠，接种至大鼠肺部，建立两组慢性肺部感染模型，以无菌生理盐水，藻酸盐包裹体接种组作为对照组。（2）在接种后3、7、14、28d，取每组大鼠肺组织匀浆和血清检测，比较各组大鼠肺组织中免疫学指标IFN-γ、IL-4及血清中IgG、IgM、IgG1、IgG2a的不同，评价两株菌的致病差异性。结果（1）PAO1感染组大鼠死亡率（29．7％）明显高于PAO1-JP2感染组（11．0％）。（2）与PAO—JP2组相比，在感染早期（第3天），PAO1组肺组织中IFN-γ明显升高；在感染的中期（第7天），PAO1组IFN-γ、IL-4均显著升高，感染的后期（第14～28天），PAO1组IFN-γ、IgG2a持续降低，IL-4、IgG、IgG1则持续升高。结论QS系统通过干预机体免疫系统和调控致病因子，在PA菌致病及免疫调节中起重要作用。     

蛋白酶体抑制剂MG-132作用下失神经骨骼肌myf-5的表达

背景:MG-132是蛋白酶体抑制剂的一种,有报道显示其对失神经骨骼肌萎缩有延缓作用.目的:进一步验证蛋白酶体抑制剂MG-132对大鼠骨骼肌成肌调节因子myf-5基因表达的影响.方法:SD大鼠随机被分成3组,空白对照组不切断坐骨神经,仅做假手术,去神经组和去神经MG-132干预组切断坐骨神经1 cm以上,制作失神经骨骼肌动物模型,去神经MG-132干预组肌肉内注射MG-132.分别于去神经第2,7,28 d处死大鼠.用反转录聚合酶链式反应技术检测myf-5 mRNA表达情况,Western-blot检测myf-5蛋白表达的变化.结果及结论:在去神经支配后第2,7,28天,与空白对照组比较,去神经组、去神经MG-132干预组myf-5mRNA和蛋白质均表达上调(P<0.01);去神经MG-132干预组myf-5mRNA和蛋白表达较去神经组均明显上调(P<0.01).结果提示蛋白酶体抑制剂MG-132可以通过抑制泛素-蛋白酶体途径来上调myf-5的表达,从而起到延缓骨骼肌萎缩的作用.     

大肠癌中Smad4、uPA、PAI-1的表达及意义

目的:探讨Smad4、u PA和PAI- 1在大肠癌中的蛋白表达对大肠癌发生、发展的作用及相互关系。方法:应用免疫组化SP法检测大肠癌5 3例、大肠腺瘤19例、正常大肠粘膜标本11例中Smad4、u PA和PAI- 1蛋白表达情况。结果:Smad4蛋白在大肠癌组的阳性表达显著低于正常大肠粘膜组和腺瘤组,并与大肠癌的组织学分级、淋巴结转移、远处转移、Duke′s分期密切相关(P<0 .0 5 )。u PA和PAI- 1蛋白在大肠癌组的阳性表达显著高于正常大肠粘膜组和腺瘤组,并与大肠癌的组织学分级、浸润深度、淋巴结转移、远处转移、Duke′s分期密切相关(P<0 .0 5 )。Smad4与u PA、PAI- 1在大肠癌中的蛋白表达均呈负相关,u PA与PAI- 1在大肠癌中的蛋白表达呈正相关(P<0 .0 5 )。结论:Smad4、u PA和PAI- 1可能参与了大肠癌发生。Smad4的低表达,u PA和PAI- 1的高表达可能预示着大肠癌组织学分化较差、存在侵袭、转移和较差的预后。u PA和PAI- 1可能是Smad4的下游目的基因。联合检测大肠癌中Smad4、u PA和PAI- 1蛋白的表达情况,相比单一检测一种蛋白而言,对于评估大肠癌的发生、发展及预后更具有意义。